微生物药物的发酵工艺
药物发酵流程
药物发酵流程
药物发酵是一种常见的制药技术，它指的是将特定的微生物培养
在适宜的条件下，利用它们产生的代谢产物合成药物。
发酵过程中，
微生物的代谢活动不仅可以合成药物，还能分解和转化有害物质，这
种技术因其高效、低成本和环保而被广泛应用。
药物发酵一般分为四个阶段：接种、增菌、发酵和收获。
首先，
将已经过筛选的微生物（如细菌、真菌等）接入培养基中，加入适量
的营养物质，使微生物能够快速增殖。
然后，通过控制发酵条件如温度、pH值、氧气、搅拌等参数，使微生物发挥高度的生物催化作用，
产生所需的代谢产物。
在最优条件下，微生物的生长周期通常为几个
小时到几天，需要持续不断地加入营养物质来维持微生物的生长和代
谢活动，直到合适的药物浓度被合成出来。
最后，将发酵液经过分离、纯化等步骤，得到高纯度的药物产品。
药物发酵技术已经在现有药品生产过程中得到广泛应用，特别是
在新药的研发和制造中。
不仅能大大提高药品生产效率，降低成本，
还可以帮助开发新型药物，并且对环境友好，大大降低药品制造对环
境的污染程度。
虽然目前药物发酵技术已经十分成熟，但仍需要不断
完善，以达到更高的产出效率和纯度，应用于更多的药品制造中。
生物技术中的发酵工艺
生物技术中的发酵工艺生物技术是指利用生物体、细胞、组织、器官、分子或基因等生物代谢产生的物质和现象，开发新技术、新产品、新工艺的学科。
其中，发酵工艺是生物技术应用的一项重要工具。
发酵工艺是指利用微生物（包括细菌、真菌、酵母等）代谢能力进行物质转化并产生一系列的生物制品的技术。
在生物工程中发酵技术已经走过了一百余年的历史，是现代生物技术发展过程中的重要组成部分。
发酵工艺主要应用于生产生物制剂、食品、饮料、化学品、能源等领域。
一、发酵工艺基本原理发酵工艺的基本原理是利用微生物的一些特殊性质，例如细胞代谢产物的调节作用、多种酶的协同作用等特性进行转化。
细胞代谢产物的调节作用是指微生物在进行代谢时，其代谢产物对细胞代谢速率和产物选择有一定的影响；多种酶的协同作用是指微生物通过不同酶的作用，在代谢过程中形成多种产物，从而达到所需的转化过程。
二、发酵工艺的应用1、食品工业发酵工艺在食品工业中有着广泛的应用，如酸奶、豆腐、葡萄酒、啤酒等均采用了发酵的方法。
其中，酸奶和豆腐是利用乳酸菌和豆腐菌进行发酵制作，能够增加食品营养价值和口感。
而葡萄酒和啤酒的制作，则是利用酵母菌进行发酵，将葡萄或麦芽中的糖转化为乙醇和二氧化碳，形成有特色的酒类饮品。
2、生物制药生物制药是发酵工艺的重要应用之一。
这里所谓的生物制药，指的是从生物体中提取有用的药物，并通过发酵工艺将其进行扩增，从而使其在数量和质量上得到大幅提升。
以青霉素为例，它是由青霉菌产生的一种抗菌素，而青霉素的生产就是利用青霉菌进行发酵的方式。
3、饮料工业在饮料工业中，发酵工艺同样发挥着重要的作用。
一些以果汁、茶叶或红枣为原料所制作的饮料，通过添加一定的酵母菌，将其进行发酵后，不仅口味更加醇厚，而且也具有较高的健康价值。
4、环保领域发酵工艺在环保领域中也有着广泛的应用，尤其是在废弃物处理和生物燃料生产方面。
废弃物处理方面，可以利用微生物将有机垃圾、生活污水等进行生物降解，降低污染物的排放量；生物燃料生产方面，可以利用微生物进行原料转化，生产生物乙醇、生物柴油等生物燃料，以降低对环境的影响。
微生物发酵制药-总体工艺过程流程
微生物发酵制药-----总体工艺过程流程工业微生物技术是可持续发展的一个重要支撑，是解决资源危机、生态环境危机和改造传统产业的根本技术依托。
工业微生物的发展使现代生物技术渗透到包括医药、农业、能源、化工、环保等几乎所有的工业领域，并扮演着重要角色。
欧美日等国已不同程度地制定了今后几十年内用生物过程取代化学过程的战略计划，可以看出工业微生物技术在未来社会发展过程中重要地位。
微生物制药技术是工业微生物技术的最主要组成部分。
微生物药物的利用是从人们熟知的抗生素开始的，抗生素一般定义为：是一种在低浓度下有选择地抑制或影响其他生物机能的微生物产物及其衍生物。
(有人曾建议将动植物来源的具有同样生理活性的这类物质如鱼素、蒜素、黄连素等也归于抗生素的范畴，但多数学者认为传统概念的抗生素仍应只限于微生物的次级代谢产物。
)近年来，由于基础生命科学的发展和各种新的生物技术的应用，报道的微生物产生的除了抗感染、抗肿瘤以外的其他生物活性物质日益增多，如特异性的酶抑制剂、免疫调节剂、受体拮抗剂和抗氧化剂等，其活性已超出了抑制某些微生物生命活动的范围。
但这些物质均为微生物次级代谢产物，其在生物合成机制、筛选研究程序及生产工艺等方面和抗生素都有共同的特点，但把它们通称为抗生素显然是不恰当的，于是不少学者就把微生物产生的这些具有生理活性（或称药理活性）的次级代谢产物统称为微生物药物。
微生物药物的生产技术就是微生物制药技术。
可以认为包括五个方面的内容：第一方面菌种的获得根据资料直接向有科研单位、高等院校、工厂或菌种保藏部门索取或购买；从大自然中分离筛选新的微生物菌种。
1.分离思路：新菌种的分离是要从混杂的各类微生物中依照生产的要求、菌种的特性，采用各种筛选方法，快速、准确地把所需要的菌种挑选出来。
实验室或生产用菌种若不慎污染了杂菌，也必须重新进行分离纯化。
具体分离操作从以下几个方面展开。
2.定方案：首先要查阅资料，了解所需菌种的生长培养特性。
简述微生物发酵制药的基本过程
简述微生物发酵制药的基本过程
微生物发酵制药的基本过程可以概括为以下几个步骤:
1. 微生物培养:选择具有生长潜力的微生物,并将其培养在适当的培养基中。
2. 发酵反应:将培养的微生物在高温高压下(通常是100°C至150°C)进行发酵,以产生相应的代谢产物。
3. 分离和纯化:通过发酵产物的化学分析和分离技术,将发酵产物进行分离和纯化,获得所需的代谢产物。
4. 制剂化:将纯化的代谢产物制成药物制剂,包括口服溶液、胶囊、颗粒、注射剂等。
5. 质量控制:对制备的药物制剂进行质量控制,包括重量、密度、颜色、pH值、溶解度、稳定性等。
6. 生产和运输:根据药品标准和法规的要求,对生产和运输过程进行监控和控制,确保制备的药物符合要求。
7. 销售和使用:将制备的药物销售给的患者,并指导患者正确使
用药物。
微生物发酵制药是一种具有发展前景的制药途径,具有高效、低毒、可控性强等优点,可以解决传统药物制备过程中存在的问题。
微生物发酵制药工艺
3发酵制药的基本过程
菌种选育
孢子制备
实验室、种子库
种子制备
发酵工段
发酵车间
发酵控制
提炼工段
成品工段
预处理
分离提取
浓缩纯化
成品工段
提炼车间
包装车间
包装
原料药
2.2 微生物的生长特征
微生物发酵基本过程特征（批式）菌体生长与产物生成的特征，
三个阶段
❖
❖
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发酵前期(fermentation prophase)
甲羟戊酸、糖类、不常见的氨基酸（如D－氨基酸、
β－氨基酸等）、环多醇和氨基环多醇等。
次级代谢产物的生物合成的基本过程
❖
次级代谢产物的合成基本过程包括构建单位
的聚合—再修饰—装配。在此过程中，次级
代谢产物的累积受合成途径中某些酶活性的
限制，这些关键酶活性大小与产量正相关。
（1）前体聚合
❖
微生物合成生源后，通过缩合反应形成聚酮体、寡肽、聚乙
菌体生长期（cell
发酵中期(fermentation metaphase)
产物合成（生产）期(product synthesis phase)
growth phase）
发酵后期(fermentation anaphase)
菌体自溶期(cell autolysis phase)
发酵前期特征
❖
❖
❖
❖
往往在静止期，加入诱导物，基因转录和产物表达，
所以产物生成速率和比速率分别为：
代谢产物的生物合成
❖
代谢（metabolism）是生物体内进行的生理生化反应的统称。
微生物发酵聚谷氨酸的工艺流程
微生物发酵聚谷氨酸的工艺流程下载温馨提示：该文档是我店铺精心编制而成，希望大家下载以后，能够帮助大家解决实际的问题。
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微生物发酵工艺及其控制简述
微生物发酵工艺及其控制简述罗宗学（云南大学生命科学学院云南昆明 650091）摘要：根据操作方式不同，发酵工艺分为间歇发酵，连续发酵和流加发酵三种类型，其中流加发酵在生产和科研上应用最为广泛。
在发酵工艺中反映发酵过程变化的参数分为物理参数、化学参数和生物学参数三大类，这些参数的变化直接影响到发酵工业的生产率和产物品质。
本文从对发酵工艺过程影响较大的发酵温度、pH值、溶解氧、泡沫、菌体浓度和基质、发酵时间等6个方面阐述如何进行发酵工艺的控制，为实现发酵产业的经济效益最大化提供必要的理论依据。
关键字：发酵工艺变化参数影响和控制发酵是指通过微生物（或动植物细胞）的生长培养和化学变化，大量产生和积累专门的代谢产物的过程。
早在2000多年前，我国就有了酿酒、制醋的发酵技术，那时候发酵完全属于天然发酵。
20 世纪40年代中期，美国抗菌素工业兴起，大规模生产青霉素，建立了深层通气发酵技术。
1957年，日本微生物生产谷氨酸盐(味精)发酵成功，大大推动了发酵工程的发展。
70年代开始，随着基因工程、细胞工程等生物过程技术的开发，以石油为原料生产单细胞蛋白，使发酵工程从单一依靠碳水化合物(淀粉)向非碳水化合物过渡，从单纯依靠农产品发展到利用矿产资源，如天然气、烷烃等原料的开发。
80年代，随着学科之间的不断交叉和渗透，微生物学家开始用数学、动力学、化工工程原理、计算机技术对发酵过程进行综合研究，人们能按需要设计和培育各种工程菌，在大大提高发酵工程的产品质量的同时，节约能源，降低成本，使发酵技术实现新的革命。
发酵过程中，为了能对生产过程进行必要的控制，需要对有关工艺参数进行定期取样测定或进行连续测量。
影响发酵过程发的因素很多，包括物理的（如温度、搅拌转速、空气压力、空气流量、表观粘度、浊度、料液流量等），化学的（如质浓度、pH、产物浓度、溶解氧浓度、氧化还原电位、废气中氧及二氧化碳浓度、核酸量等）和生物的（如菌丝形态、菌浓度、菌体比生长速率、基质消耗速率、关键酶活力等）三大类。
生物制药领域中的发酵工艺
生物制药领域中的发酵工艺生物制药是指利用生物体表达和生产能产生治疗作用的药物。
发酵工艺是生物制药过程中的核心技术之一，通过生物转化将酵母菌、细菌、真菌等微生物与培养基反应，从而得到目的性的化学物质，进行后续的制药工艺处理，最终制成药品。
发酵工艺具有高效、环保、可控性好等优点，在生物医药产业中具有重要地位。
一、发酵工艺的概述发酵工艺是指利用微生物，如酵母菌、细菌、真菌等进行有机物质的生物合成，从而得到目的性的化学物质和生物制品的技术过程。
这种生物转化过程可以在液态或固态介质中进行。
发酵工艺的主要过程包括培养基的制备、微生物的接种、发酵过程的控制、发酵产物的分离纯化等。
在生物制药中，具有自然和复杂的化学结构的产物，通常通过发酵过程来制造。
二、发酵工艺在生物制药中的应用生物制药是现代医药领域的重要研究方向。
利用发酵工艺可以生产出多种生物药物，如抗体、重组蛋白、基因治疗药物、酶类药物等。
其中，重组蛋白在生物制药中具有重要地位，其制备过程主要是通过基因重组技术将人类生长因子、激素等基因植入到宿主细胞中，在培养基中进行发酵过程将产生的蛋白进行提取和纯化。
三、发酵工艺的控制发酵工艺的控制是指对发酵过程的各个环节进行调节和监控，以实现高产、高质量的目标。
发酵过程涉及到多个因素，如温度、pH、氧气供应、营养物质的供应等。
这些因素对产物的产量和质量都有重要影响。
因此，发酵工艺的控制主要包括以下几个方面：1. 培养基配方的优化。
不同的微生物需要不同的培养基成分。
通过优化培养基的成分和比例来提高产物的产量和质量。
2. 微生物的筛选和改良。
通过筛选高产、高稳定性的微生物，并进行基因工程改造，来提高产物的产量和质量。
3. 发酵过程参数的优化。
针对不同的微生物和产物特点，优化发酵过程的温度、pH、氧气供应、营养物质的供应等参数，以实现高产、高质量的目标。
4. 发酵产物的提取和纯化。
通过合理的提取和纯化工艺，来提高产物的纯度和活性。
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培养基优化的基本原则
注意事项：
（1）菌种特性，同化能力 （2）合适的C、N比。 （3）合适的快速利用碳源、氮源。 （4）合适的生理性酸性与碱性 （5）pH、离子强度等
没有最好，只有更好
培 养 基 优 化 目 标
提高发酵单位 提高生产率
缩短生产时间
价廉的原料替代，降低成本
降低物耗、能耗、三废排放
（二）微生物药物发酵生产过程
发酵生产流程概况
生产菌种 培养
摇瓶种子 培养
一级种子 罐培养
二级种子 罐培养
发酵罐培养
微生物药物的发酵生产包括种子培养和发酵生产两个阶段。
种子培养阶段通过连续的扩增培养，获得足够量健壮均一的 种子 投入发酵生产。
发酵生产包括生长期和生产期，生长期仍以菌量的扩增为目的；当 营养消耗等条件适宜后，微生物即开始产生目标产物，进入生产期。
发酵工业中，一些常见前体物质
产品 青霉素G 青霉素V 金霉素 前体 苯乙酸 苯氧乙酸 氯化物 产品 核黄素 类胡萝卜素 L-异亮氨酸 前体 丙酸盐 β-紫罗酮 -氨基丁酸
灰黄霉素
红霉素 达托霉素
氯化物
正丙醇 癸酸
L-色氨酸
L-丝氨酸 西索霉素
邻氨基苯甲酸
甘氨酸 蛋氨酸
用法：前体普遍采用流加的方法， 流加有利于提高前体的转化率。
稀释涂布
涂布平板
单菌落点种
点种平板
接斜面扩增
斜面
斜面 生产能力鉴定
基本原则：低营养/干燥/缺氧/低温/密封
菌种制备保存方式： 1.短期制备保存 短期制备保存方式主要用于生产用菌种的扩增制备和短时保存。 保证培养物能够短时的保存在常温或者冷藏条件下，随时应用 于生产。 主要包括：菌落平板 试管/茄子瓶斜面 麸皮/米孢子培养物 2. 中长期制备保藏 中长期制备保存方式主要用于菌种中长期保存，保证菌种的遗 传特性和活力，保证生产菌种有可靠来源。 主要包括：冷冻甘油管保藏 冷冻干燥管保藏 液氮甘油管保藏 沙土/石蜡管保藏
工业用菌种的分离纯化
正常菌 退化菌
传代
传代
传代
微生物遗传变异是绝对的，稳定是相对的；退化性的变异 是多数的，进化性的变异是少数的。 不对工业用菌种加以分离纯化，剔除变异菌，那么通过传 代的累积效应，退化变异菌种将占据种群遗传优势。最终 导致生产水平的波动和下降。
菌种分离纯化流程（例）
斜面
保存菌种
培养基优化
（1）目前还不能完全从生化反应的基本原理来推断和计算出适合
某一菌种的培养基配方。
（2）只能用生物化学、细胞生物学、微生物学等的基本理论，参 照他人所使用的比较适合某一类菌种、某一类产品发酵的经验配 方。
（3）采用摇瓶、玻璃罐等小型发酵设备，按照一定的实验设计和
实验方法选择出较为适合的培养基。
影响发酵的相关因素—培养基
4. 生长因子 许多微生物生长需要它们所不能合成的生长因子，如特殊氨 基酸、维生素、生物素、嘌呤等。一般在天然复合物（如酵母 粉、玉米浆）中有存在，但有时也必须单独添加以保证需要。 5. 消泡剂 发酵过程中，由于营养物分解代谢和菌体老化，加上发酵罐 内通气和搅拌效果，易导致泡末产生，造成溶氧不足和逃液等 问题。可通过消泡剂的添加控制泡末。一般消泡剂为高分子聚 合物，如泡敌，聚乙二醇等。油类也具有类似效果，如豆油、 葵花子油等。 6. 前体物质 次生代谢产物的合成往往需要特定化学结构物质作为反应起 始物。这些物质虽然也能够通过微生物代谢合成得到，但如果 予以人为添加则可以有效减少限制，促进产物合成。如青霉素 发酵中添加苯乙酸，红霉素发酵中添加正丙醇，达托霉素发酵 中添加癸酸，雷帕霉素、环孢菌素等添加特定氨基酸效价可以 提高好几倍。
NH4+消耗利用 碳源消耗产生有机酸 有机氮分解， 形成大量NH4+ 菌体老化，进入鸟氨 酸循环形成大量NH4+
菌体二次生长
影响发酵的相关因素—培养条件
pH的调节首要在基础培养基的设计，如生理酸碱性物质的搭配、 缓冲体系的设计等。另外可以加入外源性的酸碱物质调控，如盐酸、 氨水等。在流补体系中，往往通过葡萄糖和氨水的流加平衡pH，同 时也兼具营养补充功能。 3. 氧的供应 工业微生物大都为好氧微生物，氧的供应和利用影响初级生长和 次级代谢。工业发酵中，将无菌空气通入培养基，通过搅拌桨分散气 体以实现有效利用，同时维持一定罐顶压以增大氧的溶解度。 反映氧的供给和利用情况的数值包括：DO溶解氧、OUR摄氧率、 Kla氧传递速率等，可通过溶氧电极、发酵尾气分析仪等获得。 类似的，生长和产抗往往有不同的氧需求。通过调节通气量、搅 拌速率、罐压可以有效控制和保证氧的供给。而发酵黏度、泡沫等因 素往往导致氧利用的恶化，需要警惕和控制。
培养基优化的基本方法
单因子 实验
正交 实验 成本 发酵单位 响应面 分析
方法
均匀 设计
聚类 分析
结果 神经 网络
其他 方法
影响发酵的相关因素—培养条件
1. 温度 温度影响微生物酶系的活力，这些酶分别决定微生物的初级代谢生长 和次级代谢产抗。不同微生物菌种的生长温度不一样，而生长和产抗阶 段的最适温度也有差异。发酵温度的设计要综合考虑能源消耗、发酵周 期、稳定培养和产率水平因素，必要时可考虑变温培养。 2. pH pH对微生物的影响，主要也是作用于酶。另外对营养利用和细胞结 构也有重要影响。无控制的条件下，pH 呈现如下变化规律。
发酵生产流程
培养基投料溶解 移入发酵罐定容 调节灭菌前pH值
高压蒸汽灭菌
降温至培养温度 种子液移入 调节空气流量、搅 拌速度、罐顶压至 规定值，开始发酵
发酵生长曲线
平台期
衰亡期 对数期
迟滞期 发酵周期
生长期
生产期
次生代谢发酵原理： 当微生物生长到一定阶段，由于营养减少和有害代谢物积累，使 比生长速率下降趋零。为了维持生存，微生物体触发有关次生代 谢基因，产生次生代谢物。以取得环境竞争优势，保存自身。
有些促进剂本身是酶的诱导物；
有些促进剂是表面活性剂，可改善细胞的透性，改善 细胞与氧的接触从而促进酶的分泌与生产； 也有人认为表面活性剂对酶的表面失活有保护作用；
有些促进剂的作用是沉淀或螯合有害的重金属离子。
发酵培养基设计
在发酵培养基设计中，一般先用合成成分鉴别特殊需要， 再转为天然培养基，以扩大生产。 在发酵培养基成分选择是，除传统营养外，可选用各种 农副产品、工业副产品、废料等。 开发天然培养基时，应考虑： 新选微生物及其工艺的特殊营养需求； 为保持培养基成分稳定，改善储藏条件和加工条件； 原料的性质及配制、灭菌、发酵条件对产物提取的 影响； 培养基价格。
前体一般都有毒性，浓度过大对菌体的生长不利 如苯乙酸，一般基础料中仅仅添加0.07%，癸酸 必须培养15h后加入。
前体添加过多，容易引起挥发和氧化，分解等。
因此，前体在使用过程中，常采用流加方法。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ物促进剂
产物促进剂是指那些非细胞生长所必须的营养物，又非前 体，但加入后却能提高产量的添加剂。
促进剂提高产量的机制还不完全清楚，其原因是多方面 的（机理不详）。
影响发酵的相关因素—培养基
1. 碳源 碳源用于提供微生物能量来源、构建细胞和形成产物。碳源包括 单糖、双糖、多糖、天然复合物、油脂、低级醇烃等，如葡萄糖、 蔗糖、淀粉、面粉、豆油、甘油等。当培养基中碳源达到5%以上就 形成高渗透压溶液，影响发酵。同时在一定浓度下碳源会阻遏产物 合成酶，形成碳分解代谢物阻遏。 2. 氮源 氮源是微生物蛋白质和其他含氮有机物的来源，也参与形成含氮 产物。氮源包括无机氮源和有机氮源，如氨盐、硝酸盐、玉米浆粉、 蛋白胨等。无机氮中的铵离子及有机氮通过降解得到的铵离子也有 阻遏产物合成酶的性质。 3. 矿物盐 磷酸盐、镁盐、钙盐是微生物能量代谢和生长的参与因素。锌、 铁、钼、钴等是微生物所需要的微量元素。碳酸钙可以调节发酵液 pH，但盐浓度达到一定程度则成为生长抑制和产抗调节因素。
影响发酵的相关因素—培养条件
4. 灭菌条件 发酵罐和培养基灭菌是无菌培养的必要前提，同时也导致营养 损失和毒性物质积累。因此对于敏感菌种往往需要对部分养分单 独灭菌，以降低影响。但是这些影响因素往往会成为控制生长、 调节微生物产抗的必要因素。通过灭菌温度、时间的调整来控制 微生物发酵也是常用的手段。 5. 剪切力 发酵生产培养中，搅拌促进氧的分散利用，但桨叶尖端末速形 成的剪切力也会损伤菌体，造成菌体断裂破碎，进而导致二次生 长、黏度提高、菌种变异等情况，使发酵恶化。 对于剪切，可以筛选耐剪切力菌种，提高菌种抵抗能力。在设 备上也可以选择低剪切、高分散效率的搅拌桨，如轴流推进式桨 叶。
发酵终点的判断
1. 发酵的评价指标 发酵产率：单位体积的产物含量 g/L 发酵总亿：发酵液中产物总产量 十亿单位/kg 发酵系数：产物总产量/总发酵体积*总发酵时间 kg/m3*h 发酵成本：发酵(原料+动力+人员+其他)成本/总产量 元/kg 2. 终点判断标准 发酵终点的判断主要从技术和经济指标两方面来衡量。技术 上需要寻找发酵总亿与发酵系数的平衡点，当总亿增加，发酵系 数却趋低时即应考虑放罐。同时从分离角度考虑，一方面残余营 养物要尽量减少，另一方面菌体自溶不能大量出现。此外，一旦 难分离杂质组分有升高趋势，也将影响分离得率和总的成本。 从经济角度考虑，发酵终点应处于最低发酵成本位置，但同 时也应兼顾分离提取需要。
微生物药物发酵过程
福建省微生物研究所
周 剑 （副研究员 ） 2014.05.23
微生物药物工业生产的组成(原料药）
菌种选育 菌种 菌种分离纯化 菌种制备保存 摇瓶种子制备 发酵 罐上种子制备 发酵生产 发酵液预处理 分离 产物提取 产物精制纯化