晚期结肠癌治疗

Δ = 7.5个月
0.25
0.0 12 48 36 24 自治疗开始的时间（月） 60 72
危险 患者 数
171 171
128 127
71 68
39 26
20 9
6 1
* KRAS和NRAS 外显子2、3和4野生型
爱必妥适应证：西妥昔单抗与伊立替康联合用药治疗表皮生 长因子受体（EGFR）过度表达的、经含伊立替康治疗失败后 的转移性结直肠癌 用法：初始剂量400mg/m2 输注时间120min以上 每周剂量250mg/m2 输注时间60min以上 每周使用 每次用药前必须使用抗组胺药物（苯海拉明50mg iv）和糖 皮质激素（地塞米松 8 mg iv ） 爱必妥输注前、输注中直至输注后至少1小时，必须严密监 测患者的生命体征以及面色、是否有出汗或头痛等，以便发 现是否出现早期的超敏反应征象 联合应用的化疗药物应该在爱必妥输注结束一小时后开始输 注
输注相关不良反应
在接受爱必妥治疗的患者中，约5%出现输注相 关不良反应，其中约一半为重度超敏反应
过敏反应分级 1级 一过性红晕或皮疹，药物反应热＜38℃ 2级 皮疹，红晕，呼吸困难，风团，药物反应热≥38℃
支气管痉挛，伴或不伴风团，过敏性水肿或血管神经 3级 性水肿，低血压，应静脉应用抗过敏药物 4级 速发型过敏反应，多脏器受累，可发生过敏性休克 5级 死亡
Baselga. Eur J Cancer 2001;37 Suppl 4:S16-S22.
爱必妥（西妥昔单抗）是抗EGFR的嵌合型IgG1 单克隆抗体
• KRAS基因在结肠癌中发挥的 作用：当KRAS基因突变时， 无论EGFR是否被配体激活， KRAS蛋白（p21Ras）都处于 活化状态，使得下游的信号 传导通路持续激活，导致肿 瘤的持续增殖、转移以及血 管的生成，进而使得EGFR抑 制剂就会失去原有的抑制作 用。
0.0
西妥昔单抗 + 化疗 总有效率 (主要终点未达到) 62%
贝伐珠单抗 + 化疗 58%
P值 0.183
无进展生存期
10.0个月
10.3个月
0.547
Heinemann V, et al. ASCO 2013 (Abstract No. LBA3506)
FIRE-3 RAS野生型总生存期
1.0
FIRE-3研究结果
总生存期
1.0
28.7个月
25.0 个月
西妥昔单抗 + 化疗 (FOLFIRI) (n=297) 贝伐珠单抗 + 化疗 (FOLFIRI) (n=295)
0.75
Δ = 3.7个月
生存率
0.50
0.25
HR=0.77 p=0.017
12 36 24 自治疗开始的时间（月） 48 60 72
如果患者出现轻至中度（1-2级）的输液反 应（如发热、寒战、皮疹或恶心），应立即 减慢滴速。 对于这部分患者，在今后的输 注过程中应始终采用较慢的滴速 如果患者出现重度（3-4级）超敏反应，应 立即并永久性的停用爱必妥，对患者进行急 救
1级
2级
3级
ຫໍສະໝຸດ Baidu
4级
皮疹/ 脱屑
严重广泛斑丘疹 斑疹/丘疹/红 斑疹/丘疹/红斑 广泛皮肤剥脱 斑 有瘙痒 等相关症状 或椭圆形皮疹 溃疡或大疱性皮 有/无相关症 局限性脱屑或其它皮损 脱屑 炎 状 ＜50%皮肤区域 皮损＞50%皮肤区域 有相关症状/疼痛 容貌受损，畸形 溃疡/脱屑 影响日常生活
事件 n/N (%)
― FOLFIRI + 西妥昔单抗 91/171 (53.2%) 110/171 (64.3%)
中位值 (月)
33.1 25.6
95% CI
24.5 – 39.4 22.7 – 28.6
0.75
― FOLFIRI + 贝伐珠单抗
生存率
0.50
HR 0.70 (95% CI: 0.53 – 0.92) p (log-rank)= 0.011
皮疹/ 痤疮样皮疹
无需处理
需要处理
瘙痒
轻微/局限
严重/广泛 有症状 但不影响日常生活
皮肤干燥
无症状
影响日常生活
当发生3级皮肤反应时，需停药，待皮肤反应恢 复为2级时才能继续治疗 若3级皮肤反应是第一次发生时，再次治疗时无 需调整爱必妥的剂量 若3级皮肤反应是第二次发生时，再次治疗时爱 必妥剂量应降为200mg/m2 若3级皮肤反应是第三次发生时，再次治疗时爱 必妥剂量应降为150mg/m2 若3级皮肤反应是第四次发生时，或在停药后待 皮肤反应仍未恢复为2级时，则需永久性停药
阿柏西普：抗血管生成药物。该药最常见副作用是虚弱、腹泻、高血压、静脉 血栓和感染。阿柏西普联合FOLFIRI或伊立替康适合二线治疗，且病人一线治疗 时未使用含伊立替康的方案。 瑞格非尼：多激酶抑制剂。用于对化疗耐药的转移性结直肠癌的三线及以上的 治疗。对于突变型 RAS 病人，瑞格非尼用于三线治疗，野生型 RAS 病人接受 瑞格非尼作为三线或四线治疗。最常见 3 级以上副作用是手足皮肤反应、疲劳、 高血压、腹泻、皮疹，尚有少部分致死性的肝毒性。
Van Cutsem E, Tejpar S. Targ Oncol 2008;3:223–25. Van Cutsem E, Köhne CH, Hitre E, et al.N Engl J Med 2009;360:1408–17. Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson A, et alJ Clin Oncol 2009;27:663–71.
FIRE-3研究设计
FOLFIRI
西妥昔单抗: 400 mg/m2 250 mg/m2
+西妥昔单抗
i.v. 120分钟 i.v. 60分钟 起始剂量 每周一次
mCRC 一线治疗 KRAS野生型
随机1:1
FOLFIRI +贝伐珠单抗
贝伐珠单抗: 一次 5 mg/kg i.v. 30-90分钟 每 2周
FOLFIRI每2周1次：5-FU：400 mg/m2 (静脉推注)； 亚叶酸：400 mg/m2 伊立替康：180 mg/m2 5-FU：2400 mg/m2 (iv 46小时)
• 主要终点：总有效率（RECIST 1.0） • 2008年10月修正方案，仅包括KRAS野生型患者 • 德国和奥地利150个中心参与