香料香豆素的合成

合成香豆素工作任务1．香豆素简介香豆素，熔点：71℃，在自然界中存在于天然的黑香豆、肉桂、薰衣草等植物中，具有强烈的新鲜干草香气，类似黑豆、巧克力香气，全球年产合成香豆素约2000吨左右，主要应用在香皂、化妆品和烟用香精中，在橡胶、医药、电镀等制品中，可用作去臭剂、增香剂和光亮剂，用途极为广泛。

2．香豆素产品开发项目任务书11.2 合成香豆素工作任务分析11.2.1合成香豆素分子结构的分析①香豆素的分子式：C 9H 6O 2 ②香豆素的分子结构式：OO不难看出，目标化合物基本结构为苯并环结构（氧杂萘环），其中并环由不饱和内酯构成。

11.2.2香豆素的合成法路线分析逆向合成分析：拆开内酯环，得到α,β-不饱和酸衍生物，继续拆开双键，可得芳醛和乙酸酐。

相应的合成路线是以水杨醛、乙酸酐为原料，通过珀金（Perkin ）反应制得香豆素。

O C HH C H C O O HOHCHO+CH 3C OO CH 3COPerkin H 2OOO11.2.3 文献中香豆素合成的常见方法目前香豆素的生产方法较多，典型的主要有： 合成路线一：水杨醛法（珀金反应），与设计路线同。

CH 3COONaO CHOHOO CH 3CO+CH 3C OO该路线工艺简单，收率尚可，为传统香豆素合成方法。

合成路线二：邻甲苯酚法，合成路线如下：＋ (CH 3CO)2O O OO HC H C O O H O CHO H此法合成步骤多，而且要用到剧毒的光气，有很大弊端。

还有其他一些合成路线的报道，如美国有人用苯酚和丙烯酸甲酯直接合成香豆素等。

综合起来，目前珀金反应合成香豆素具有较大优势，近年来对香豆素合成研究的重点仍集中珀金反应的催化剂上。

下面我们将从水杨醛法合成路线出发，将合成过程中需要考虑的各种因素进行剖析，找出一条相对合适的合成方案，并按此方案进行合成来实际检验方案的可行性。

假如采用其他的合成路线，请同学们沿此思路自己剖析，应该不难找出合适的合成方案。

11.2.4香豆素合成过程单元反应及其控制分析Perkin 缩合反应、内酯化反应是合成过程实施的关键反应，要做好香豆素的合成，就必须对Perkin 缩合反应、内酯化反应过程的情况作详细了解。

1． Perkin 反应过程分析 （1）Perkin 反应Perkin 反应是不含α-氢的芳香醛（或不含α-氢的脂肪醛)与脂肪酸酐在碱性催化剂作用下缩合，生成β-芳基丙烯酸类化合物的反应。

反应通式如下：++ArCHO (RCH 2CO)2ArCH=C-COOH RRCH 2COOH反应实质是酸酐的亚甲基与醛进行羟醛型缩合。

碱性催化剂一般是与所用脂肪酸酐相应的脂肪酸盐，有时使用三乙胺可获得更好的收率。

羧酸盐属弱碱性催化剂，反应温度要求较高(150～200℃)。

水杨醛与乙酸酐缩合即是Perkin 反应的一种。

（2）香豆素Perkin 反应的机理现有的资料表明，在香豆素合成过程中，Perkin 缩合反应、内酯化反应是在“一锅”中完成的，反应机理为亲核加成反应，具体如下：CH 3C OOKCH 3C OO+K+离解CH 3COO+CH 3C OOCH 3CO CH 3COOH+CH 2C OOCH 3COOHCHO+CH 2C OO CH 3COC H O C HH C OC OOCH 3OH亲核加成（1）+C H O C HH C OCO OCH 3OH H OC H CH C OCO OCH 3OH；（2）C H C H COCO O CH 3H 2O+C HC H COOH+CH 3C OOHOHOH水解（3）H 2OCH CH CO OHOH OO（3）碱性催化剂羧酸盐离解产生羧酸负离子，如CH 3COOK 离解产生的CH 3COO －，羧酸负离子CH 3COO －与酸酐作用，夺去酸酐中α-碳原子上的一个氢原子，形成一个羧酸酐碳负离子，羧酸酐碳负离子作为亲核试剂与醛发生亲核加成生成中间体（1），经中间体（2）进行水解后，生成β-芳基-α,β-不饱和酸（3），（3）再经内酯化制得香豆素。

环化产物（香豆素）为反式产物，顺式香豆酸不能进行环合。

（2）香豆素Perkin 反应的主要影响因素： ①水杨醛的反应性质水杨醛为无色澄清油状液体，有焦灼味及杏仁气味。

熔点(℃)：-7，沸点(℃)：197，相对密度(水=1)：1.17，饱和蒸气压(kPa)：0.13(33℃)；微溶于水，溶于乙醇、乙醚。

本品可燃，有毒，具刺激性。

该缩合反应是亲核加成反应，由亲核试剂CH 3 COO －进攻芳醛醛基上带部分正电荷的碳原子。

当芳醛的芳环上含有吸电子基团如-X 、-NO 2时，可使醛基碳原子上正电性增强，则珀金反应易进行，收率高；反之，若芳醛的芳环上含供电子基团，则珀金反应难于进行、收率低。

显然，水杨醛分子结构中羟基属于供电子基团，能使苯环上电子云密度升高，故而水杨醛反应活性将减弱，珀金反应需要更强的反应条件。

②乙酸酐的反应性质乙酸酐为无色透明液体，有刺激性气味（类似乙酸），其蒸气为催泪毒气。

熔点：-73.1℃，沸点：138.6℃，密度：相对密度(水=1)1.08；溶解性：溶于苯、乙醇、乙醚；稍溶于水。

参加珀金反应的酸酐一般为具有两个或三个活泼α-H 的低级单酸酐，这里α-H 指与羰基相连碳原子上的H 原子。

酸酐的碳原子数越多，位阻增大，α-H 的反应活性降低。

乙酸酐比其它高级酸酐反应活性高，是珀金反应中常用的酸酐。

③催化剂珀金反应所用的催化剂为相应酸酐的羧酸钾盐或钠盐，无水羧酸钾盐的效果比钠盐好，反应速率快、收率高。

叔胺也可催化此反应。

从反应机理上看，催化剂与乙酸酐反应才能形成参与亲核加成反应的负碳离子，为了保证有足够浓度的负碳离子形成，催化剂应该比乙酸酐过量。

另外，由于高级酸酐制备比较难，来源也较少，可采用其羧酸盐与乙酐代替，使其先生成相应的混合酸酐，再参与缩合。

④反应温度和反应时间由于水杨醛的反应活性较低，乙酸酐是活性较弱的亚甲基化合物，故制备香豆素的珀金反应需要较高的反应温度和较长的反应时间。

但反应温度过高，将会发生脱羧和消除反应，生成烯烃。

因此制备香豆素的珀金反应温度比一般的Perkin 反应温度要高。

资料表明，制备香豆素的珀金反应温度一般为150～200℃，反应时间4～7h 。

⑤物料配比一般情况下，为使水杨醛充分反应，乙酸酐应稍过量。

乙酸酐的用量在整个反应过程中影响显著，可能是由于乙酸酐在反应条件下易挥发又兼作溶剂，因此用量不能太少。

这可能是因为在反应初期，若乙酸酐量过少，过量的水杨醛会发生二聚副反应，生成二聚水杨醛。

但过多副产物增加，会导致生成水杨醛三乙酸酯的副反应加剧，从而使香豆素的收率下降。

资料表明，随着酐醛配比的增大，香豆素的收率会不断上升，当达到一定值后收率反而下降。

合适的物料配比以n(水杨醛) ∶n(乙酸酐)=1∶1.35～3.0为宜。

⑥传质的影响由于有乙酸钠固体参加反应，良好的搅拌有利于反应的进行。

⑦水分的影响水分的存在会使酸酐水解为羧酸，而羧酸中a-H 的活性更低，对缩合反应不利，因此珀金反应需要在无水条件下进行。

⑧副反应水杨醛能发生氧化、二聚及生成水杨醛单乙酸酯等副反应。

OH CHO[O]OH COOHOHCHO2CH OHO CHOH OOHCHOH2O++CH 3C OO CH 3COCHOCH 3COOHOCCH 3O另外，若珀金反应温度过高，反应中间体可能发生脱羧和消除副反应，产生烯烃。

反应式如下：CH 3COOAr CH CH 3CH 2C O2Ar CH CH 2+2.内酯化反应的影响因素内酯化是成环反应的一种方式。

当化合物分子中带有2个以上可以反应的官能团时，只要两个官能团间隔足够的碳链长度，随着碳链的自由折叠，两个官能团之间相互靠近而发生反应，使得整个分子体系的能量大幅降低，分子结构因而更加稳定。

通常这种分子具有自发缩合成五元环或者六元环的趋势。

内酯化本质上与分子间的酯化相同，都属于O-酰化反应。

参见前面情境中的有关内容。

这里主要注意几方面问题：①环的稳定性。

从香豆素分子结构看，成环后分子体系的共轭程度提高，有利于环的稳定，故内酯化平衡反应能够向成环的方向移动，促进环合。

如果体系温度过高会使环破坏，对环的稳定性是不利的，故反应体系温度不能过高。

②由于反应开始，体系中羧酸或酸酐浓度较高，可能会和苯环上邻位的羟基发生酯化反应，但只要香豆酸（3）能顺利形成，通过酯交换反应，也可以生成稳定的环合产物。

③成环过程对Perkin 缩合的影响。

内酯化反应有水生成，可使乙酸酐分解，对Perkin 缩合不利。

当然，在Perkin 缩合的条件下，由于乙酸酐过量，过量的乙酸酐会“消耗掉”生成的水，从而降低了对Perkin 缩合的影响。

（4）反应的监控①反应体系的构建要点ⅰ Perkin 缩合需要在较高的温度下进行，且要求控温平稳，故反应体系宜选用油浴加温装置；ⅱ 为防止高温下乙酸酐的挥发，反应体系需要配有回流装置；由于反应温度超过150℃，故可采用空气管回流装置。

反应中由于有低沸点的乙酸生成，如果不能及时排出体系，将会影响体系温度的升高，因此应配备乙酸引出装置。

为了更好地对气相物质进行分离，可以增加刺形分馏柱。

ⅲ 为了隔绝空气中的水分，回流装置应配有干燥管。

ⅳ 为了能使催化剂更好地分散，体系需要强搅拌。

②反应的控制策略由于催化剂碱性较弱且为固体，故反应时宜过量使用；加料时宜先将催化剂与乙酸酐混合后，升温溶解后再将水杨醛加入，这样反应体系中乙酸酐过量，可以吸收掉生成的水。

反应初期温度不宜过高，这样可以减少副反应的发生；当反应进行到一定程度以后，再适当提高反应温度，以缩短珀金反应时间。

由于反应中有乙酸生成，在初期反应结束后要将乙酸蒸出，这样反应后期的温度才能升高。

由于乙酸酐的消耗，可以在乙酸蒸出后进行补料（补加一半左右的料）。

由于内酯化是平衡反应，反应时间宜长一些，有利于环的形成。

另外，所用原料试剂要进行纯化处理。

③反应终点的控制加料完毕反应一定时间后，可以测定反应物料的酸度，当酸度不再变化时，基本可以确定反应终点。

最好能同时用TLC 法对反应进行跟踪比对(展开剂为环己烷:乙醚=3:1，V/V)。

11.3 香豆素合成方法选用11.3.1香豆素合成原理根据上面分析结果，采用Perkin 反应合成香豆素，其原理如下：OHCHO+CH 3C OO CH 3COCH C C OOHH H 2OOO11.3.2香豆素合成工艺条件在本情境中，工艺条件为： 1.物料配比起始水杨醛∶乙酸酐∶乙酸钠（摩尔比）＝6∶12∶15，反应中蒸出乙酸后可以再加入一半量的乙酸酐；2.反应温度反应初期控制温度在120℃以下，后期反应温度为180-195℃； 3.压力：常压； 4.搅拌：良好。