第14章 β-二羰基化合物和有机合成

O O CH3C CH2C OC2H5 + OC2H5 酸性，pKa~11
O O CH3C CH COC2H5
O O CH3CCHCOC2H 5
O O CH3C CH COC2H5
H + / H 2O O O CH3CCH 2COC 2H 5
O O CH3C CH=C OC2H5
+ C2H5OH
2 .交叉克莱森酯缩合 交叉克莱森酯缩合反应是指两种不同的酯间的缩合反应，像交叉的羟醛缩合一样， 它们常常是非选择性的，得到混合物。然而，当反应物之一不含α-H则选择性的混 合克莱森酯缩合反应是可能的。
O CH 3COC 2H 5 NaOC 2H5 O Na CH2 C OC2H5 OH3C C OC2H5 CH2C OC2H5 O O H2C C OC2H5 + C 2H5OH
O O CH3C OC2H5 + H2CC OC2H5
OH3C C OC2H5 CH2C OC2H5 O
O O CH3C CH2C OC2H5 + OC2H5
O CC2H5 + O CH3CH 2COC 2H5 1. C 2H 5ONa, C 2H 5OH 2. H + / H2O O O CCHCOC 2H 5 CH3 2- 甲基-3-氧代-3-苯基丙酸乙酯
3. 分子内克莱森酯缩合—狄克曼反应 分子内二羰基化合物的克莱森酯缩合反应生成五元或六元的环状3-酮酸酯，称为 狄克曼缩合反应，也称狄克曼闭环反应： O O O O 1. NaOC2H5 COC2H5 CH3CH 2OCCH 2CH2CH2CH 2COC 2H5 + 2. H 3O
(1) O O 2 KNH 2 CH2CCH 2CCH 3 NH 3(l)
O (2) H3C
O (3) H3C
1. CH 3CH2CH2Br 2. NH 4Cl
O COC 2H5 2 KNH2 NH3(l)
O COC 2H 5 2 KNH 2 NH3(l)
1. CH 3I 2. NH 4Cl
1. CH 3CH 2Br 2. NH 4Cl
C2H5OH
O CH 3C CH CH2 CH(CO2C 2H5) 2
O CH3CCH2CH2CH(CO2C2H5)2 +
O CH(CO2C2H5)2 CH3C CH CH2
OC2H5
4．鲁宾逊成环反应 上述迈克尔加成产物可进一步发生分子内羟醛缩合或克莱森缩合反应，常 用于合成环状化合物。称为鲁宾逊（Robinson）环合反应。例如：
与乙酰乙酸乙酯类似，丙二酸二乙酯的活性亚甲基与乙醇钠作用，生成相应的 钠衍生物。例如：
CH2(COOC2H5)2 RCH(COOC2H5)2 R C R' COOH COOH
C2H5ONa ①C2H5ONa ②R'X R
[CH(COOC2H5)2]-Na+ R R' C(COOC2H5)2
RX ①NaOH, H2O ②H+
在一般条件下，β-二羰基化合物的烃基化反应均发生在活性亚甲基上。但在 强碱如NaNH2、有机锂等作用下，β-二羰基化合物可被转化为双负离子，与1mol 卤代烃反应时，碱性更强的端基碳负离子而不是碱性较弱的中间碳负离子优先发生 γ-烃基化。 O O
CH3COCH2COCH3 2 NaNH2 / NH3(l)
+ O O
EtONa O O
①
N H
，苯，回流 O
② H+，-H2O
练习14.3 1． 写出乙酰乙酸乙酯的酮式和烯醇式互变异构体的结构式。 2． 为什么乙酰乙酸乙酯的烯醇结构比较稳定？ 3． 如何用化学方法检验这种烯醇？ 练习14.4 以5-氧代己酸酯为原料合成2,2-二甲基-1,3-环己二酮。 练习14.5 完成下列反应，写出主要产物。
己二酸二乙酯 2-氧代环戊烷甲酸乙酯
反应机理如下：
O O H 5 C2 OC(CH2 )3 CH 2COC 2 H5 O C OC2 H5 CHCOC 2 H5 O OC2 H5 O O H 5C 2 OC(CH 2 )3 CHCOC2 H5
O
OC 2H 5 CHCOC 2H 5 O
O - OC 2H 5
△ -CO2
CHCOOH R'
丙二酸二乙酯的钠衍生物也可与二卤代烷或卤代酸酯等作用，然后经水解，酸 化，脱酸等反应生成二元羧酸。例如：
2CH2(COOC2H5)2 + CH2 CH(COOC2H5)2 CH2 CH(COOC2H5)2 Br Br CH2CH2 2C2H5ONa CH2 CH2COOH CH2 CH2COOH C2H5ONa
14.1.4 典型β-二羰基化合物在有机合成中的应用 1.乙酰乙酸乙酯在合成中的应用 乙酰乙酸乙酯由乙酸乙酯经克莱森酯缩合反应得到。乙酰乙酸乙酯活性亚甲基 上的氢原子具有较强的酸性（pKa=11），烷基化反应后用稀碱溶液水解，酸化后 加热脱羧得到3-取代或3,3-二取代甲基酮，这种分解称为酮式分解。例如：
在有机合成上，乙酰乙酸乙酯主要用来合成甲基酮和烷基取代的乙酸。 当乙酰乙酸乙酯钠衍生物与二卤代烷作用，然后进行酮式分解可得到环烷基酮， COCH3 例如：
CH3COCH2COOC2H5 ①C2H5ONa ②Br(CH2)4Br Br(CH2)4CH COOC2H5 O C CH3 C2H5ONa
COCH3 COOC2H5
（RX，R'X为伯和仲卤代烷，R和R'可以相同或不同）
①NaOH, H2O ②H+,③△
CH2(COOC2H5)2 + ClCH2COOC2H5 CH(COOC2H5)2 CH2COOC2H5 ①NaOH, H2O ②H+,③△
CH2COOH CH2COOH
丙二酸二乙酯与二卤代烃反应可制备环状酸：
O COC 2H 5
4. 酮与酯的缩合 由于酮的α-H比酯的α-H酸性强，当酮与非烯醇化的酯（没有α-H的酯）反 应时，酯作为酰化试剂使酮转变为β-二羰基化合物。例如：
O + 环庚酮 O 1. NaH H5C2OCOC 2H 5 2. H3O+ 碳酸二乙酯 O O COC2H5
2- 氧代环庚烷甲酸乙酯
O H O OH C C H3C OCH2CH3 H3C C CH C H 烯醇式
O C OC2H5
酮式和烯醇式虽然共存在一个平衡体系中，但在绝大多数情况下，酮式比烯醇 式稳定，酮式为主要形式。但是随着α-氢的活泼性增大，失去氢后形成的碳负离 子的稳定性增大，烯醇式也可能成为平衡体系中的主要形式。
- CO2
O R CH3CCH R (两个R可以相同，也可以不同)
乙酰乙酸乙酯的烷基化产物若与浓碱共热，则α-和β-碳原子之间的键发生断 裂，酸化后加热生成羧酸，这种分解称为酸式分解。例如：
O O H3C C CH C OC2H5 CH2CH3 ①40%OH-,②H+,③△ 酸式分解 O CH3CH2CH2C OH
酮也能发生分子内酰化形成环状五元或六元二酮。例如：
CH 3 O O 1. NaOC 2H 5 O O CH 3CH 2CCH 2CH 2COC 2H 5 2. H3O+ 4- 氧代己酸乙酯 2-甲基-1,3-环戊二酮
14.1.2 β-二羰基化合物活泼氢的酸性 羰基的α-氢原子具有活泼性（12.4.3节），在碱作用下羰基化合物存在酮式 与烯醇式的平衡。β-二羰基化合物的两个羰基之间的α-氢原子的酸性，由于其 相应阴离子的共振稳定化而大大增强。 在碱的作用下，活性亚甲基上的质子具有酸性，易脱去形成二羰基碳负离子 或烯醇负离子，存在着酮式和烯醇式的互变异构： O H O O O O O C C C B + C C C C C C 烯醇式一般很不稳定，但β-二羰基化合物的烯醇式结构却具有一定的稳定性。 下面以乙酰乙酸乙酯为例说明酮式和烯醇式的互变异构。 O O O H3C C CH2 C OC2H5 H3C C CH C OC2H5 OH 酮式 烯醇式 简单的烯醇（如乙烯醇）是不稳定的，乙酰乙酸乙酯的烯醇式较稳定，一方 面是因为通过分子内氢键形成一个稳定的六元环，另一方面是烯醇式羟基氧上的 未共电子对可与碳碳双键和碳氧双键共轭，电子离域使分子能量降低。
酮式分解
CH3
CH3COCH2COOC2H5 酮式分解
①C2H5ONa ②BrCH2COOC2H5
CH3COCHCOOC2H5 CH2COOC2H5

CH3COCH2CH2COOH 2. 丙二酸二乙酯在合成中的应用 丙二酸二乙酯受热分解脱羧成乙酸，具有微酸性（pKa=13）。因此不能用丙 二酸直接酯化制备，而是从氯乙酸经下面反应制备： CH2COONa NaCN CH2COONa C2H5OH CH2(COOC2H5)2 H2SO4 Cl CN
14.1 β-二羰基化合物
14.1.1 β-二羰基化合物的合成 1 .克莱森酯缩合 酯的烯醇负离子和酯羰基发生加成-消除反应，得到β-酮酸酯的反应称为克莱森 酯缩合反应，是酯发生类似羟醛缩合的反应。例如： O O O O NaOC2H5, C 2H 5OH CH 3COC 2H 5 + CH 3COC 2H 5 CH 3CCH2COC2H5 - C2H5OH 乙酰乙酸乙酯 ( 3- 氧代丁酸乙酯 ) 则克莱森酯缩合反应的反应机理可表示如下 ：
O CH2(CO2C2H5)2 + CH 2=CHCCH3 催化量 C 2H 5ONa C2H5OH
EtONa
O (H5C2O2C) 2CH CH2CH 2CCH3
H2C CH CN + CH2(COOC2H5)2
CH2CH2CN CH(COOC2H5)2
反应机理如下：
O CH 3C CH=CH 2 + CH(CO 2C 2H 5)2
O O CH3CCHRCOC2H5 O O CH3CCR2COC2H5