第十七章生物类药物安全性评价
生物药物安全性评价
生物药物安全性评价生物药物是基于生物技术的药物，主要包括蛋白质药物、基因治疗药物和细胞治疗药物等。
这些药物具有高度的特异性和活性，可以治疗多种疾病，包括癌症、自身免疫性疾病和感染性疾病等。
然而，与传统的化学药物相比，生物药物的安全性评价更为复杂，需要考虑许多因素。
本文将对生物药物安全性评价的相关内容进行分析和总结。
1. 生物药物安全性评价的主要内容生物药物安全性评价涉及许多方面，主要包括以下几个方面：1.1 毒性研究毒性研究是生物药物安全性评价的重要组成部分。
它主要评估药物在体内的毒性及其对组织和器官的影响。
包括急性毒性、慢性毒性、致突变性、致癌性等。
在毒性研究中，需要进行的实验包括体内实验和体外实验。
体内实验包括常规的动物实验，例如小鼠、大鼠、猴子等。
而体外实验一般采用细胞实验或人血清。
1.2 免疫原性评价免疫原性评价是生物药物安全性评价的另一个重要方面。
药物在体内可能会引起免疫反应，包括过敏反应、免疫抗原性和免疫抑制作用等。
在免疫原性评价中，首先需要对药物进行免疫学检测。
免疫学检测包括抗体检测和细胞免疫检测。
通过检测抗体水平或细胞免疫反应，可以评估药物的免疫原性。
1.3 稳定性评价稳定性评价是生物药物安全性评价的另一方面。
由于生物药物具有活性，因此需要考虑药物的稳定性。
包括温度、离子强度、pH值等等因素的影响。
药物在运输和储存过程中，需要考虑温度和湿度等因素的影响。
稳定性评价包括物理稳定性和化学稳定性。
物理稳定性评价主要考虑药物的杂质含量、颗粒度和输液过滤性。
化学稳定性评价主要考虑药物分解和降解等。
1.4 药代动力学和药效学评价药代动力学和药效学也是生物药物安全性评价的重要方面。
药代动力学评价主要关注药物在体内的药代动力学行为。
药效学评价主要考虑药物的治疗效果和其与体内靶点的相互作用。
药代动力学评价主要包括药物的吸收、分布、代谢和排泄等方面。
这些方面对药物治疗效果、毒性和免疫原性都有着重要影响。
生物药物安全性评价
5. 国际共识
创新性疫苗进行临床前安全性评价已成为 疫苗开发的国际化要求。世界卫生组织 （WHO）在2003年底正式对外公布了疫苗非 临床评价指导原则，而美国FDA和欧盟EMEA 也公布了相关的指导原则。
临床给药剂量，同时也需考虑容量、浓度、 制剂和给药部位的影响。如果活性成分清 除较快或溶解度低，可适当增加实验动物 的给药次数或给药容量。
4、免疫原性 一般化学药品在动物体内很少具有免
疫原性。生物技术药物由于分子量较高， 往往在动物体内具有免疫原性。在重复给 药毒性试验期间应注意检测抗体滴度、出 现抗体的动物数、中和抗体等。
2. 基于使用人群的特殊性，对 疫苗的安全性有着更高的要求
由于大部分疫苗的使用人群是健康人群， 尤其是健康儿童，因此从药物评价的角度 出发，对于疫苗安全性方面的要求应高于 一般治疗性药物。目前国内研发的治疗性 疫苗（包括治疗恶性肿瘤和爱滋病的治疗 性疫苗）已开始重视临床前安全性评价研 究。
用于健康人群的治疗性疫苗的临床前安评 工作，没有理由不引起应有的重视。倘若 在临床前研究阶段缺少安全性评价的研究， 极有可能会给健康受试者，特别是儿童带 来或者增加风险。这无论从科学的角度还 是伦理的角度均是不允许的。
基本概念
生物药物是指运用生物学、医学、生物化 学等的研究成果，综合利用物理学、化学、 生物化学、生物技术和药学等学科的原理 和方法，利用生物体、生物组织、细胞、 体液等制造的一类用于预防、治疗和诊断 的制品。
生化药物
Biochemical drugs
生物提取物
生命基本物质及其衍
国家市场监督管理总局令第27号——药品注册管理办法
国家市场监督管理总局令第27号——药品注册管理办法文章属性•【制定机关】国家市场监督管理总局•【公布日期】2020.01.22•【文号】国家市场监督管理总局令第27号•【施行日期】2020.07.01•【效力等级】部门规章•【时效性】现行有效•【主题分类】药政管理正文国家市场监督管理总局令第27号《药品注册管理办法》已于2020年1月15日经国家市场监督管理总局2020年第1次局务会议审议通过，现予公布，自2020年7月1日起施行。
局长肖亚庆2020年1月22日药品注册管理办法（2020年1月22日国家市场监督管理总局令第27号公布）第一章总则第一条为规范药品注册行为，保证药品的安全、有效和质量可控，根据《中华人民共和国药品管理法》（以下简称《药品管理法》）、《中华人民共和国中医药法》、《中华人民共和国疫苗管理法》（以下简称《疫苗管理法》）、《中华人民共和国行政许可法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》等法律、行政法规，制定本办法。
第二条在中华人民共和国境内以药品上市为目的，从事药品研制、注册及监督管理活动，适用本办法。
第三条药品注册是指药品注册申请人（以下简称申请人）依照法定程序和相关要求提出药物临床试验、药品上市许可、再注册等申请以及补充申请，药品监督管理部门基于法律法规和现有科学认知进行安全性、有效性和质量可控性等审查，决定是否同意其申请的活动。
申请人取得药品注册证书后，为药品上市许可持有人（以下简称持有人）。
第四条药品注册按照中药、化学药和生物制品等进行分类注册管理。
中药注册按照中药创新药、中药改良型新药、古代经典名方中药复方制剂、同名同方药等进行分类。
化学药注册按照化学药创新药、化学药改良型新药、仿制药等进行分类。
生物制品注册按照生物制品创新药、生物制品改良型新药、已上市生物制品（含生物类似药）等进行分类。
中药、化学药和生物制品等药品的细化分类和相应的申报资料要求，由国家药品监督管理局根据注册药品的产品特性、创新程度和审评管理需要组织制定，并向社会公布。
药理学知到章节答案智慧树2023年浙江中医药大学
药理学知到章节测试答案智慧树2023年最新浙江中医药大学第一章测试1.药动学是研究（）。
参考答案:药物在生物体内吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。
2.药理学研究内容包括（）。
参考答案:研究机体对药物的作用;研究药物对机体的作用;研究药物的作用机制;研究药物在体内的吸收.分布.代谢.排泄及其动态变化的规律3.机体有病原体入侵时，药理学研究内容扩大到机体、药物、病原体三者之间的相互作用。
（）参考答案:对4.药物的体内过程包括吸收、分布、代谢、排泄四个过程。
（）参考答案:对5.在药理学的学习中，代表药物至关重要。
（）参考答案:对第二章测试1.消除半衰期（t1/2）是指（）。
参考答案:血药浓度下降一半的时间2.主动转运的特点是 ( ) 。
参考答案:通过载体转运，需要耗能3.大多数药物是按下列哪种机制进入体内？ ( )参考答案:简单扩散4.对于同一个体，肝脏药物代谢酶的活性是固定不变的。
（）参考答案:错5.肾脏是排泄的主要器官。
（）参考答案:对第三章测试1.完全激动药是指与受体 ( )参考答案:有较强亲和力，有较强内在活性的药物2.药物的不良反应是指 ( )参考答案:凡不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的反应3.可用于药物安全性评价的参数是 ( )参考答案:治疗指数4.竞争性拮抗剂具有的特点是 ( )参考答案:可使激动药的量效曲线平行右移，最大效应不变5.药物的毒性反应包括 ( )参考答案:肾损害;骨髓抑制;致畸胎;呼吸抑制第四章测试1.胆碱能神经不包括 ( )参考答案:绝大部分交感神经节后纤维2.有关毛果芸香碱的叙述，错误的是 ( )参考答案:可引起眼调节麻痹3.易逆性抗胆碱酯酶药的作用不包括 ( )参考答案:兴奋心脏4.阿托品的临床应用不包括 ( )心肌梗死5.治疗过敏性休克的首选药物是 ( )参考答案:肾上腺素第五章测试1.地西泮可用于（）参考答案:抗癫痫和抗惊厥;麻醉前给药;抗焦虑;催眠2.氯丙嗪可用于（）参考答案:药物中毒引起的呕吐;精神分裂症;顽固性呃逆3.阿片受体拮抗药为 ( )纳洛酮4.治疗帕金森病的抗胆碱药是 ( )参考答案:苯海索5.关于吗啡的叙述，以下哪一项是正确的 ( )参考答案:禁止用于分娩止痛第六章测试1.阿司匹林的用途不包括以下哪一项？（）参考答案:用于低温麻醉2.小剂量阿司匹林预防血栓形成的机理是（）。
ICH 生物技术药物的临床前安全性评价 S6 R1
人用药品注册技术要求国际协调会ICH三方协调指导原则生物技术药物的临床前安全性评价S6（R1）1997年7月16日总指导原则现行第四阶段版本2011年6月底整合2011年6月12日的附录本指导原则由相应的ICH专家小组制定，按照ICH进程，已递交管理部门讨论。
在ICH进程第四阶段，最终草案被推荐给欧盟、日本和美国的管理机构采纳。
生物技术药物的临床前安全性评价ICH三方协调指导原则目录第I部分： (1)1.前言 (1)1.1背景 (1)1.2目的 (1)1.3范围 (1)2.受试物的质量标准 (2)3.临床前安全性试验 (2)3.1 一般原则 (2)3.2生物活性/药效学 (3)3.3动物种属/模型选择 (3)3.4动物的数量/性别 (4)3.5给药途径/剂量选择 (4)3.6免疫原性 (4)4.特殊考虑 (5)4.1安全药理学 (5)4.2暴露评价 (5)4.2.1药代动力学和毒代动力学 (5)4.2.2测定 (6)4.2.3代谢 (6)4.3单次给药毒性研究 (6)4.4重复给药毒性研究 (6)4.5免疫毒性研究 (7)4.6生殖能力和发育毒性研究 (7)4.7遗传毒性研究 (7)4.8致癌性研究 (7)4.9局部耐受性研究 (8)注释 (8)第II部分： (9)1.前言 (9)1.1附录目的 (9)1.2背景 (9)1.3指导原则的范围 (9)2.种属的选择 (10)2.1一般原则 (10)2.2一或两个种属 (10)2.3同源蛋白的使用 (11)3.研究设计 (11)3.1剂量选择和PK/PD原则的应用 (11)3.2研究期限 (11)3.3恢复 (11)3.4探索性临床研究 (12)4.免疫原性 (12)5.生殖和发育毒性 (12)5.1一般评论 (12)5.2生育能力 (13)5.3胚胎–胎儿发育（EFD）和出生前/后的发育（PPND） (13)5.4研究的时间安排 (14)6. 致癌性 (14)注释 (15)参考文献 (18)第I部分：生物技术药物的临床前安全性评价ICH三方协调指导原则在1997年7月16日的ICH指导委员会会议上进入ICH进程第四阶段，本指导原则被推荐给三方ICH管理机构采纳。
生物技术药物临床实验安全性评价
究结果。
举例
那他珠单抗（治疗多发性硬化症）：出现一种罕见的
中枢神经系统严重不良反应，进行性多病灶脑白质病， 患者死亡，上市3个月即从市场撤出，停止使用。
英夫利昔单抗（治疗类风湿关节炎）：上市后发现有
严重的肝脏毒性，引起严重感染，危及生命或死亡， FDA要求企业对其说明书进行修改和在说明书加黑框 警告。
查 统计方法和分析 相关性分析和评价
临床实验中特别关注的安全性问题
药物相关的心脏QTc间期延长 药物相关的肝毒性 药物相关的肾毒性 药物相关的骨髓毒性 药物-药物相互作用 药物代谢的多态性问题
生物制品潜在的重要问题包括： 对免疫原性的评价 中和抗体形成的发生率和后果 与结合抗体有关的发生潜在不良反应的可能性 对于基因治疗的生物制品，注意转染问题。对于细胞
世界卫生组织国际药物监测合作中心 UMC 国际医学科学组织委员会 CIOMS 人用药品注册技术要求国际协调会 ICH 药品信息学会 DIA
2.上市前安全性数据库规模与风现和识别
ADR的可能性就越大。 注册法规的样本量：
以预防用生物制品为例，要求临床试验的受试者数应
药品不良反应的发生率
十分常见：≥1/10
常见：≥1/100～＜1/10 偶见：≥1/1000～＜1/100 罕见：≥1/10000 ～＜1/1000 十分罕见：＜1/10000
国际医学科学组织委员会(CIOMS),1995
不良事件（Adverse Event）:
WHO：在治疗过程中可能发生的任何 意外的有害反应，但其与用药并无必然 的因果关系。 GCP：病人或临床试验受试者接受一 种药品后出现的不良医学事件，但并不一 定与治疗有因果关系。
生物药物安全性评价
生物药物安全性评价第一节生物类药物概述一、生物类药物的概念和种类☐生物类药物（或）是利用生物体、生物组织或器官等成分，综合运用生物学、生物化学等学科的原理与方法制得的天然生物活性物质以及人工合成或半合成的天然物质类似物。
☐生物药物主要包括生化药物（）生物技术药物（)、和生物制品（)等。
1、生化药物：一般是系指从动物、植物及微生物提取的，亦可用生物-化学半合成，或用现代生物技术制得的生命基本物质，如氨基酸、多肽、蛋白质、酶、辅酶、多糖、核苷酸、脂和生物胺等，以及其衍生物、降解物及大分子的结构修饰物等。
2、生物技术药物：是指生物来源的和使用生物工程技术制造的药物，包括多肽、蛋白质及其衍生物或由其组成的产品，如细胞因子、生长因子、单克隆抗体、重组蛋白疫苗及人组织提取的内源性蛋白等。
3、生物制品：是根据免疫学原理，用微生物（细菌、病毒、立克次氏体以及微生物的毒素等）、动物的血液、组织制成的，用以预防、治疗以及诊断人或动物传染病的一类药品。
包括：★治疗用生物制品：抗体、重组技术制品等。
★预防用生物制品：疫苗。
（一）治疗用生物制品1.未在国内外上市销售的生物制品。
2.单克隆抗体。
3.基因治疗、体细胞治疗及其制品。
4.变态反应原制品。
5.由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。
6.由已上市销售生物制品组成新的复方制品。
7.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。
8.含未经批准菌种制备的微生态制品。
9.与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）。
10.与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。
11.首次采用重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等）。
12.国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品。
药物毒理学-药物的安全性评价试验方法1
1、生殖细胞的遗传损伤危害
• 对后代产生致死性或非致死性的影响。 非致死性效应表现为后代出现显性或隐 形遗传性疾病。
2、体细胞遗传损伤的危害
• 只影响接触到该诱变剂的个体。体 细胞突变可能与肿瘤、衰老有关。
•
二、遗传损伤的类型
• 基因突变：基因中DNA 序列的改变 • 染色体畸变：染色体结构的改变
第十五章
药物遗传毒性作用
遗传毒理学：研究理化因素引起遗传物质（DNA）
改变，预测并防止潜在的有害效应。
一、遗传改变产生和潜在结果
突变：指有机体遗传物质发生变化引起遗传信息 的变化，并发生新的表型效应。
自发突变：在自然条件下发生的突变。
诱发突变：由人工利用物理因素或化学药剂诱发 的突变称为诱发突变。
（三）围产期试验：检测药物对胚胎发育 后期、母代分娩过程、哺乳和新生幼仔 是否有影响。
实验方法： 1、动物：小鼠或大鼠 2、剂量与给药途径：高中低剂量组 临床给药途径 3、给药时间：大鼠、小鼠于妊娠第15天开始给 药，至分娩后21天（小鼠）和28天（大鼠） 4、对照组：阴性对照、阳性对照 5、观察与报告：观察动物一般状态、记录胎仔 数、一般发育状况、外观畸形等
外源化学物对生殖发育的影响
干扰生殖发育的任何环节，并造成损害作用。 可以通过对内分泌系统，特别是对性腺的作用， 发生间接的影响。 神经系统对内分泌功能也有调节作用，通过下 丘脑-垂体-睾丸轴(下丘脑-垂体-卵巢轴)两条 途径作用于生殖发育过程 。
生殖毒性的评价
外源化学物对生殖的过程的损害作用可以 表现为不发情，发情周期紊乱或各种形式的性
原理：利用一组鼠伤寒沙门氏菌突变型菌株，
即一系列组氨酸缺陷型菌株，在加入哺乳动物 肝微粒体酶活化的条件下，测定化学物质诱导 回复突变成野生型菌株的能力。当营养缺陷型 细菌回复突变为野生型时，细菌不能合成组氨 酸到能合成组氨酸，从而能在不加组氨酸的培 养基上生长。
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2、急性毒性试验 3、局部刺激试验 4、过敏试验 5、生殖毒性试验 （二）其他特殊考虑 1、免疫原性试验和保护力试验 2、佐剂 3、其他
第二节 基因类药物的安全性
生物技术药物非临床安全性评价的基本内容： 安全性药理 单次给药毒性 重复性给药毒性 遗传毒性 生殖毒性 致癌性 依赖性 特殊毒性
三、生物药物临床前安全性评价的总体原则
二、生物药物安全性评价内容
生物药物的安全性评价贯穿非临床试验、临床试验和上 市后评价。 生物类药物非临床安全性评价的灵魂“以科学为基础” 和“具体问题具体分析”。
临床前安全性评价的主要目的有： 发现有害效应； 排除其他可能的有害效应； 决定剂量和处理时期的关系； 如果可能发现它们的作用机制或发病机制。
四、预防用生物制品的临床前安全性评价
预防用生物制品： 疫苗，指含有抗原、能够诱导人 体产生特异性功能主动免疫的制剂，它可以保护机体免受 感染原、毒素以及感染原引起的抗原性物质的损伤。
（一）研究内容 1、长期毒性试验 （1）动物选择：至少一种动物 理想的动物是：对疫苗预防的感染原或毒素敏感；免疫 系统与人体相近，接种后产生与人体相同或相近的免疫应 答；对制品成分本身的固有毒性敏感；已有大量历史对照 数据，根据历史对照数据可以判断试验中出现的异常是试 验散在的自发病变还是与疫苗有关的毒性反应。
（二）种属特异性 生物药物的作用靶点主要是受体或抗原表位。 （三）多功能性 在同一生物体内，生物药物的受体可能广泛分布，从 而产生广泛的药理活性或毒性作用，这也是安全评价的重 点内容之一。 （四）免疫原性 对试验动物而言，许多生物药物都是异源分子，具有 免疫原性，其诱导的免疫反应可能会对安全性评价结果产 生影响。
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（2）接种剂量：原则上接种剂量应使疫苗在动物体内达到 最佳的免疫应答。 （3）接种次数：建议至少比临床拟定的接种次数多一次。 （4）接种频率：不需要每日给药，间隔一般应根据动物的 免疫应答而确定。 （5）观测指标：动物体外特征、行为活动、体温、局部刺 激性、腺体分泌、粪便性状、摄食量、体重、血液学和血 液生化指标、大体解剖和组织病理学检测等。 （6）观测时间：应在接种过程中和恢复期对毒理学指标进 行观测。
第一节
生物药物的安全性
一、生物药物的安全性
（一）结构确证不完全性 生物药物的生产方式不同于一般的化学药品，其活性 主要取决于其氨基酸序列和空间结构，一般分子量较大， 空间结构复杂，现有的分析方法和手段并不能完全地确认 其化学结构。
第十七章
生物类药物 安全性评价
生物制品：是指以微生物、寄生虫、动物毒素 或生物组织作原料，采用生物学工艺或分离纯化 技术制备，并以生物学技术和分析技术控制中间 产物和成品质量而制成的生物活性制剂。
预防用生物制品
生物制品 治疗用生物制品