累及中枢、周围神经、神经肌肉接头神经副肿瘤综合征分类、抗原抗体、鉴别诊断及神经抗体临床应用
2017年自身免疫性脑炎中国专家共识解读(精华版)
2011年
• Dalmau报道了3年内100例病人，说明该病 不是一种罕见疾病。
Dalmau J, et al. Paraneoplastic anti-Nmethyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma. Ann Neurol 2007;61:25–36. Dalmau J, Lancaster E, Martinez-Hernandez E, Rosenfeld MR, Balice-Gordon R. Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis. Lancet Neurol 2011;10:63–74.
边缘系统症状：近事记忆减退、癫痫发作、精神行为异常，3 个症状中的1个或者多个。
脑炎综合征：弥漫性或者多灶性脑损害的临床表现。
基底节和(或)间脑/下丘脑受累的临床表现。
精神障碍，且精神心理专科认为不符合非器质疾病。
3.2 AE诊断条件
3.2.2 辅助检查： 具有以下1个或者多个的辅助检查发现，或者合并相关肿瘤。
《自身免疫性脑炎中国专家共识 2017》 解读
临床医生面对的问题： 一项基于California 1500例脑炎患者的调查显示： 16%的患者找到了确切的发病机制（主要是感染性脑炎 ） 13%的患者存在可能的发病机制 8%存在非感染性病因 2/3的患者病因不明
边缘性脑炎
(Limbic Encephalitis，LE)
推荐意见
抗神经元表面蛋白抗体相关AE包括抗NMDAR脑炎、边 缘性脑炎与其他AE综合症三类
副肿瘤综合征
副肿瘤性边缘叶脑炎
单纯型：认知功能障碍、精神症状、癫痫、肌阵挛 复合型：小脑和脑干受损、自主神经功能障碍 周围神经病 、 跌倒发作和发作性睡病 脑电图示局灶性或广泛慢波，主要出现于颞叶 头MRI示一侧或双侧颞叶长T2信号 腰穿脑脊液压力高，蛋白高、细胞数稍高 易误诊为病毒性脑炎，结核性脑膜炎 抗炎及肾上腺皮质激素等治疗，部分缓解后再加重 常见于小细胞肺癌及乳腺癌 血清、脑脊液及尿液中存在高滴度Hu 抗体 直接免疫荧光法显示Hu 抗体大量沉积在大脑, 特别是颞叶和扣带回尚 未脱失的神经元、小脑浦肯野细胞、脊髓神经元和肿瘤细胞
亚急性小脑变性
急性或亚急性起病 刻板、严重、对称、迅速致残 小脑性共济失调、构音障碍、眼震
CSF淋巴及蛋白轻度增高、OB（＋） 、IgG增高
CT及MRI：脑萎缩 病理：浦肯野氏纤维大量减少 见于卵巢癌、乳腺癌、肺癌、何杰金氏病 发病年龄26～81岁 ¾ 神经症状先于肿瘤 2/3死于神经合并症，1/3死于肿瘤进展
亚急性小脑变性与抗Yo抗体 胞浆至树突都有抗Yo抗体 与核糖体、高尔基体、内质网结合 识别分子量34KD、62KD的抗原 可能在鞘内合成 可透过BBB
PNS小脑变性复合型
APCD＋脑脊髓神经炎 侵害部位：小脑＋边缘叶、脑干、脊髓及神经根 小细胞肺癌、神经内分泌肿瘤、神经母细胞瘤 血清、脑脊液和尿液检出抗Yu抗体
PNS诊断
①中年或中年以上，亚急性起病 ②特征性症状：亚急性小脑炎、类重症肌无力综合征、多发性肌炎 ③主要侵犯神经系统某一部位，同时伴有其他部位受侵的轻度症状 ④神经系统损害不符合原发性神经病变规律 ⑤反复发作、严重、持续、而又难以解释、疗效差 ⑥找到癌肿原发灶，但约83%的患者出现神经系统症状比肿瘤诊断早4 个月(1一23个月） ⑦排除癌肿转移、浸润、或抗癌药物与放疗所致者 ⑧癌肿治疗后神经病变相继消失 找到肿瘤标志物或肿瘤相关抗体 尽管有时高度怀疑恶性肿瘤，由于癌肿很隐匿，即使反复的全身系统 临床和实验室检查仍不能检出癌肿。应高度怀疑此征，同时进行肿瘤 的筛查，尤其是呼吸系统、消化系统、女性生殖系统等，对少见的前 列腺癌、膀胧癌等亦应重视。
神经免疫疾病相关抗体介绍
DIBA+CBA
异常免疫球蛋白综合征诊疗+免疫比浊法游离轻链
固定电泳+免疫比 浊法
，
保持了抗原 决定簇旳天 然构象 敏感 性、特异性 较高；
指南推荐
中枢神经脱髓鞘疾病-NMOSD
抗体检测临床意义
靶抗原
临床意义
血清和脑脊液中旳敏感性
AQP4（水通道蛋白4）
血清AQP4抗体是 NMOSDs旳标志性抗体， NMOSDs患者（阳性率大约 70-80%）；MS患者 （多为阴性，＜5%）
自身免疫性脑炎旳诊 断原则
A 临床体现：急性或者亚急性起病（<3 个月），具有下列 1 个或者多种神经与精神症状或者临床综合征。
1. 边沿系统症状：近事记忆减退、癫痫发作、精神行为异常，3 个症状中旳 1 个或者多种。
2. 脑炎综合征：弥漫性或者多灶性脑损害旳临床表现。
▪
基底节：体现为肌张力旳变化，运动异常，震颤
神经免疫疾病有关 抗体检测简介
1、本身免疫性脑炎 2、小脑炎 3、副肿瘤综合征 4、中枢神经脱髓鞘疾病 5、周围神经病 6、重症肌无力
病毒、结核、真菌、寄生虫、 SY病原微生物宏基因检测
免疫
遗传
感染
药物
1、片段分析 2、MLPA技术 3、一代测序 4、二代测序
药物浓度、 药物基因组学
神经系统本身免疫病及自身抗体
神经系统副肿瘤综合征
【辅助检查】 1. 脑脊液检查正常，部分患者蛋白含量常增高 2. 肌电图表现为失神经电位 3. 原发肿瘤证据和相关肿瘤抗体是主要诊断依据
重，达到高峰后趋于稳定 2. 首发症状多是步态不稳，出现肢体及躯干共济失调，可伴有构音障碍、眩晕、恶
心、呕吐、眼震等 3. 锥体束征和锥体外系改变、精神症状、认知功能障碍以及周围神经症状和体征
神经系统副肿瘤综合征
三、常见的神经系统副肿瘤综合症
【辅助检查】 1. MRI和CT早期正常，晚期可有小脑萎缩 2. CSF检查可有轻度淋巴细胞升高，蛋白和IgG也可升高，可出现寡克隆带 3. 血清和脑脊液中可查到Hu、Yo、PCA-Tr、mGluR1抗体等自身抗体
急性感觉运动神经病acute sensorimotor neuropathy 亚急性自主神经病subacute autonomic neuropathy 副肿瘤性周围神经血管炎paraneoplastic peripheral nerve vasculitis
神经肌肉接头和肌肉 Lambert-Eaton肌无力综合征Lambert-Eaton myasthenic syndrome* 神经肌强直neuromyotonia 皮肌炎dermatomyositis* 急性坏死性肌病acute necrotizing myopathy 恶液质肌病cachectic myopathy
尚不明确，目前比较推崇的是自身免疫反应学说： 某些癌肿与神经、肌肉组织存在共同抗原决定簇，癌肿细胞作为抗原，启动机体产 生高度特异性抗体，在补体的参与下，不仅杀伤癌肿细胞，也损伤和破坏机体的神经、 肌肉组织，同时进一步刺激B淋巴细胞产生更多的抗体，引起更强烈、更广泛的免疫应答 反应。 近年来，在PNS患者血清和脑脊液中发现了一些与神经组织有关的抗体，例如抗Yo 抗体、抗Hu抗体等。
副肿瘤综合征
亚急性小脑变性
乳腺\卵巢癌 Hodgkin病
抗-Yo抗体 抗-Tr抗体
小脑Purkinje 细胞脱失， 变性
1亚急性感觉神经元病(subacute sensoryneuropathies)亚急性起病，首发病 症通常是某一肢体远端或双足麻木或感觉 缺失，也可为刀割样疼痛。数日后累及双 侧肢体近端，躯干及面部、头皮、口腔及 生殖道粘膜。检查见各种反射消失，肌力 相对正常，提示感觉神经节炎或神经根炎。
亚急性感觉神经元病特征是所有感觉均严 重受损，患者常有严重肢体深浅感觉消失，可 因感觉性共济失调卧床不起，也可有手足徐动 样动作。自主神经功能障碍常见，如便秘、枯 燥综合征、直立性低血压。
抗-Hu抗体
神经细胞核
支气管肿瘤
抗CAR抗体
视网膜神经节细胞
神经母细胞瘤/ 乳腺癌/肺癌
抗Ri抗体
乳腺癌
抗Amphiphysin抗体
神经细胞核 突触囊泡
小细胞肺癌
钙通道 (VGCC)抗体
突触前膜神经末梢钙 通道蛋白
治疗
一是通过手术、放疗或化疗治疗根底肿瘤；另一 是用免疫抑制剂治疗可能存在的免疫介导的异常， 包括血浆置换、静脉用免疫球蛋白、激素和其它 免疫抑制剂。 Lambert—Eaton肌无力综合征患者，应用血浆置 换疗法或成功的治疗原发肿瘤后．其无力病症可 消失。儿童斜视性眼肌痉挛患者，对肾上腺皮质 激素表现出很好疗效。 在具有Tr-Ab及Ma2-Ab的睾丸癌更倾向于比其他 抗体的预后好。
亚急性坏死性脊髓病
副肿瘤综合征
小细胞肺癌
支气管肿瘤
抗-Hu抗体
抗CAR抗体
副肿瘤性斜视 性眼阵挛一肌 阵挛
僵人综合征
神经母细胞瘤/ 乳腺Biblioteka /肺癌乳腺癌抗Ri抗体
抗Amphiphysin抗体
Lambert— Eaton综合征
小细胞肺癌
钙通道 (VGCC)抗体
突触前膜神经末梢钙 通道蛋白
治疗
一是通过手术、放疗或化疗治疗基础肿瘤；另一 是用免疫抑制剂治疗可能存在的免疫介导的异常， 包括血浆置换、静脉用免疫球蛋白、激素和其它 免疫抑制剂。 Lambert—Eaton肌无力综合征患者，应用血浆置 换疗法或成功的治疗原发肿瘤后．其无力症状可 消失。儿童斜视性眼肌痉挛患者，对肾上腺皮质 激素表现出很好疗效。 在具有Tr-Ab及Ma2-Ab的睾丸癌更倾向于比其他 抗体的预后好。
副肿瘤性小脑变性(paraneoplastlc cerebd1ar degeneration，PCD）
最多见于乳癌、卵巢癌、 Hodgkin病及小细胞肺癌 病理改变Purkinje细胞脱失，变性 在与妇科癌肿如乳癌、卵巢癌相关的PCD患者的血清 或CSF中存在抗小脑浦肯野细胞抗体，称为抗-Yo抗体 急性或亚急性(一般少于6个月)的小脑功能障碍，多以 步态不稳为首发发症状,迅速出现的四肢及躯干的共济失 调，伴有严重的构音障碍， 眼球震颤则少见. 脑脊液可见淋巴细胞增多,蛋白含量增高,颅内压力正 常.早期头部CT、MRI检查正常。血清、脑脊液中抗-Yo抗 体可呈阳性。
癌肿细胞与患者的神经细胞间存在共同的 抗原决定簇，癌肿细胞作为启动因子诱发 机体产生高度特异性抗体，此种抗体在补 体的参与下，不仅攻击、抑制癌肿细胞， 同时也攻击、损害了神经细胞。神经细胞 损害后又释放出的抗原可进一步引起鞘内 抗体合成，又可导致更为广泛的免疫应答 反应，使更多的部位受损。
神经免疫疾病相关抗体介绍
急性病毒性脑炎
<5
急性细菌性脑炎
<5
亚急性硬化性全脑炎
100
感染性
进行性风疹全脑炎
100
神经梅毒（密螺旋体）
95
神经艾滋病
80
神经疏螺旋体症（莱姆病）
80
肿瘤
肿瘤（胶质瘤）
<5
➢ 寡克隆区带是脑脊液蛋白电泳分析的重点：
• 脑脊液寡克隆区带和IgG鞘内合成出现MRI 影像变化之前，是早期诊断MS 和其他CNS脱髓鞘病的重要依据。
边缘性脑炎：癫痫发作、精神行为异常、近事记忆力下降； （特征性癫痫发作症状：面-臂肌张力障碍发作）
边缘性脑炎：癫痫发作、精神行为异常、近事记忆力下降； （ 莫万综合征：部分患者表现为神经性肌强直、精神症状、自主神经功能异常）
边缘性脑炎：癫痫发作、精神行为异常、近事记忆力下降； （严重且难治的癫痫发作是该病主要的特点，
（CNS中 Ig 的来源：鞘内合成、BBB渗入）
2、脑脊液 IgG 指数（定量分析鞘内合成）
脑脊液 IgG 指数 = 实例：脑脊液 IgG 指数 = 20.0 / 14.5 = 1.38
检测值 ＞ 0.7 --- IgG指数升高 --- 鞘内合成增多 IgG 24h合成率 --- 意义等同于 脑脊液IgG指数
提示存在单克隆增殖的副蛋白。
临床意义
见于健康人及其他非炎症性 神经系统疾病（NIND）患者
。主要见于MS患者。
主要见于继发性IDD、脑膜 癌和脑膜炎 等，此外，少部 分MS患者OB结果亦可 表现 为此型。
可见于GBS、系统性自身免 疫病等。
主要见于骨髓瘤继发神经系 统并发症患者 。
神经系统副肿瘤综合征
【鉴别诊断】
1、须除外肿瘤直接侵犯、转移和排除放、 化疗治疗中所导致的神经症状
2、应注意鉴别神经系统变性疾病：PNS可以 同时侵及神经系统几个部位，症状有叠加 的可能
【治疗】
▪ 血浆置换 ▪ 维生素类药物 ▪ 皮质类固醇 ▪ 免疫抑制剂 ▪ 治疗原发肿瘤－有的随着原发灶治疗而
得到改善
【预后】
▪ 临床症状的进展与恶性肿瘤的发展不一定 平行；
✓副肿瘤性脑干脑炎或脑干炎：病变损害延 髓下橄榄核、前庭神经核等结构而致下位 脑干功能紊乱等；
✓副肿瘤性脊髓炎：累及脊髓。
副肿瘤性边缘叶性脑炎
50％～60％的原发肿瘤为肺癌，主 要是小细胞肺癌；20％为睾丸癌；其它 还可见于乳腺癌、胸腺瘤、淋巴瘤及未 分化畸胎瘤等。
➢呈亚急性、慢性或隐匿起病；
➢病变主要侵犯边缘系统，包括胼胝体、扣 带回、穹隆、海马、杏仁核、额叶眶面、 颞叶内侧面和岛叶，灰质重于白质；
副肿瘤性脑脊髓炎 （PEM） paraneoplastic encephalomyelitis
概述
是侵及到中枢神经系统不同部位的总称， 可以侵及一个部位，也可以侵及多个部位。 如小脑病变、边缘叶性脑炎、脊髓前角或 脑干受损及自主神经功能障碍。
副肿瘤性脑脊髓炎 （PEM）分类
✓副肿瘤性边缘叶性脑炎：颞叶内侧受累为 主；
【病理改变】
1、原发癌肿病理改变 2、根据受累组织的严重程度不同而有不同的
组织病理学改变：主要有广泛的神经细胞 脱失、血管周围间隙的炎性细胞浸润、周 围神经节段性脱髓鞘、肌组织炎细胞浸润 等。
PNS在肿瘤患者中的发病率
▪ 系统性肿瘤患者中，有7%左右发生PNS ▪ 其中小细胞肺癌16% ▪ 胸腺瘤15% ▪ 卵巢癌11% ▪ 而宫颈癌（1.3%）、直肠癌（1.2%）发生
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累及中枢、周围神经、神经肌肉接头神经副肿瘤综合征分类、抗原抗体、鉴别诊断
及神经抗体临床应用
副肿瘤综合征是一类与肿瘤相关、发病机制为免疫介导的神经系统疾病。
副肿瘤综合征分类
副肿瘤综合征可累及神经系统的任何部位，累及中枢神经系统可能出现脊髓炎、小脑变性、边缘叶脑炎等，累及周围神经系统产生多发性神经病，累及神经肌肉接头产生 Lambert-Eaton 肌无力综合征等。
某些肿瘤抗原引起肿瘤本身的抗原抗体反应，产生大量抗体，这些抗体可以与神经系统内某些类似抗原发生交叉性免疫反应从而导致神经功能障碍，因此这些相关的抗体被称作副肿瘤神经抗体。
目前主要根据其靶抗原的位置和抗体免疫反应机制的不同将其两组：
I组。
神经细胞内抗原抗体：是靶抗原在细胞内抗体、T 细胞免疫应答介导的抗体，包括 Hu 抗体（抗神经核抗体 1 型，ANNA1）；Yo 抗体（浦肯野细胞抗体 1 型，CA1）；Ri 抗体（抗神经细胞核抗体 2 型，ANNA2）；CV2 抗体 (脑衰反应调节蛋白 5，CRMP5）；antiamphiphysin 抗体；Ma2 抗体；SOX1 抗体（性别决定因子同源盒）抗体等。
Ⅱ组。
神经元表面抗体：是靶抗原在神经元表面、B 细胞免疫应答介导的抗体，包括 VGCC 抗体（电压门控钙通道）抗体和 NMDA 受体抗体。
神经细胞内抗原抗体
1）Hu 抗体/ANNA-1
①抗原分布：Hu 抗体主要存在于神经元，也可见于肿瘤细胞，可与其他神经抗体，如抗 Ma 抗体、CRMP5 抗体并存。
②合并肿瘤：患者多为 60 岁左右男性，预后极差，高度提示可能存在副肿瘤综合征（85%），小细胞肺癌的可能性极高，也可见于其他神经内分泌肿瘤及神经母细胞瘤。
③临床特点：患者可能出现脑脊髓炎、边缘性脑炎、感觉神经元病等多种神经系统综合征。
延髓功能障碍及中枢性低通气是 Hu 抗体相对特异表现。
患者可合并胃肠道假性梗阻，主要由肠肌间丛功能障碍，表现为反复发作的腹痛、腹胀、便秘和/或呕吐，但没有机械性梗阻的证据。
2）Ri 抗体/ANNA-2
①抗原分布：Ri 抗体分布类似于 Hu 抗体，但仅限于中枢神经系统。
②合并肿瘤：患者多为女性，60 岁左右，吸烟患者比例较高。
Ri 抗体高度提示可能存在副肿瘤综合征（＞ 70%），主要与乳腺癌及肺癌相关。
③临床特点：患者可能出现共济失调及斜视性眼阵挛-肌阵挛综合征。
OMS 表现为双眼在水平、旋转及垂直方向快速的共轭摆动，为不自主的高频运动，不伴有扫视时间停顿。
同时患者出现累及躯干、四肢和头部的非节律性动作性肌阵挛。
患者也可出现以构音障碍及共济失调为主要表现的脑干/小脑综合征及以意识障碍为主要表现的脑病。
3）Yo 抗体/PCA1
①抗原分布：Yo抗体靶蛋白高度集中于小脑浦肯野细胞的细胞质，少与其他抗体并存。
②合并肿瘤：患者几乎全部为女性，高度提示可能存在副肿瘤综合征（＞90%），主要与乳腺癌及卵巢癌相关。
③临床特点：患者主要表现为3个月内迅速进展为严重的双侧小脑综合征，步态共济失调可能是其主要或者唯一的起始表现，随着疾病进展，患者可能出现躯干及肢体受累。
4）CV2 抗体/CRMP-5
①抗原分布：CV2 抗体识别的特异性抗原为胞质磷蛋白，位于少突胶质细胞、外周感觉神经元、施旺细胞等，可与多种抗体并存。
②合并肿瘤：高度提示可能存在副肿瘤综合征（＞ 80%），主要与小细胞肺癌及胸腺瘤相关。
合并胸腺瘤患者发病年龄更低，可伴有重症肌无力等其他神经系统表现。
③临床特点：患者可表现为多种神经系统症状，如脑脊髓炎、感觉神经元病等。
患者预后较 ANNA-1 抗体阳性患者相对较好。
5）amphiphysin 抗体
①抗原分布：amphiphysin 抗体识别分布于整个中枢神经系统及周围神经系统的蛋白，因此与多种神经系统疾病相关，也可同时合并多种抗体。
②合并肿瘤：高度提示可能存在副肿瘤综合征（80%），主要与小细胞肺癌及乳腺癌相关。
约 1/3 孤立性抗 amphiphysin 抗体阳性女性患者临床表现为脊髓病，且合并乳腺癌。
男性中常见为小细胞肺癌。
③临床特点：患者可以出现多种神经症状，最常见为周围神经病，也可出现脑病、脊髓病及小脑变性。
6）Ma2/Ma 抗体
①抗原分布：Ma 抗体可以识别 Ma1、Ma2 及 Ma3 蛋白，也可与多种肿瘤抗原发生交叉反应。
②合并肿瘤：高度提示可能存在副肿瘤综合征（＞ 75%），主要与非小细胞肺癌及睾丸肿瘤相关。
孤立 Ma2 抗体阳性青年男性患者多表现为边缘叶脑炎，高度怀疑为睾丸肿瘤。
老年患者可能表现为非小细胞肺癌（腺癌）。
③临床特点：患者可以出现多种神经症状，如边缘叶脑炎、间脑脑炎及脑干脑炎。
间脑及脑干受累可出现日间睡眠增多、发作性睡病、食量增加、高热及内分泌功能异常等。
7）SOX1 抗体
①抗原分布：主要位于成人小脑贝格曼细胞核内，可与VGCC 抗体合并。
②合并肿瘤：高度提示可能存在副肿瘤综合征（＞90%），主要与小细胞肺癌相关。
③临床特点：表现为 Lambert-Eaton 综合征，伴或者不伴有快速进展性小脑综合征。
神经细胞表面抗体
1）VGCC 抗体
①抗原分布：P/Q 型电压门控钙离子通道（VGCC）抗体与细胞外抗原结合，直接拮抗 P/Q 型钙离子通道。
突触前膜的 P/Q 型VGCC 与乙酰胆碱释放减少导致的骨骼肌无力相关。
②合并肿瘤：若患者出现 LEMS 综合征，可能合并肿瘤（50%），同时合并 SOX1 抗体阳性患者，强烈提示合并肿瘤；若出现快速进展性小脑综合征，高度怀疑患者可能出现肿瘤（90%）。
潜在肿瘤为小细胞型肺癌。
针对长期吸烟和/或合并自身免疫性疾病的 50 岁以上患者，即便没发现隐匿肿瘤，也需要定期监测。
③发病特点：Lambert-Eaton 肌无力综合征（LEMS）的特征为进行性加重的近端肌无力，常由下肢开始，逐渐累及上肢、远端肌肉，最后为眼部和球部肌肉。
患者可出现自主神经功能障碍、腱反射减弱或消失。
2）NMDA 抗体。
NMDA 抗体主要分布于海马的分子层和小脑的颗粒层。
患者多为儿童及青年女性，可合并卵巢畸胎瘤。
临床表现主要为边缘叶脑炎，治疗为免疫治疗，具体可见有关自身免疫性脑炎相关总结。
副肿瘤综合征的鉴别诊断
由于副肿瘤综合征的临床表现与其他多种疾病类似，高风险副肿瘤综合征的鉴别诊断。
表3. 高风险副肿瘤综合征主要鉴别诊断
ADEM = 急性播散性脑脊髓炎；AE = 自身免疫性脑炎；CSF = 脑脊液；EEG = 脑电图；EMG = 肌电图；FDG-PET = 氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描；GAD65 = 谷氨酸脱羧酶 65；LE = 边缘性脑炎；HIV = 人类免疫缺陷病毒；LEMS = Lambert-Eaton 肌无力综合征；mGluR1 = 代谢型谷氨酸受体 1；MOG = 髓鞘少突胶质细胞糖蛋白；MRI = 磁共振成像；OMS = 斜视性眼阵挛-肌阵挛综合征；REM = 快速眼球运动；SNN = 感觉神经元病；SLE = 系统性红斑狼疮；SPS = 僵人综合征；SSA = 干燥综合征相关抗原 A；SSB = 干燥综合征相关抗原 B。