硝苯地平制备以及合成
硝苯地平的合成
“新药研究与开发”--药物化学实验硝苯地平的合成Synthesis of nifedipine【目的与要求】1．了解熟悉二氢吡啶类化合物的合成，以及Hanstzch反应在二氢吡啶类心血管药物生产中的应用。
2．了解合成反应的中间控制的方法。
【基本原理】硝苯地平由乙酰乙酸乙酯、邻硝基苯甲醛、氨水缩合得到。
硝苯地平在结构上属二氢吡啶衍生物，大多可以通过汉斯反应，由2分子酮酸酯和1分子醛、1分子氨缩合成环得到。
机理如下：当R1和R4，R和R3分别相同时，即同一个酮酸酯，上述中间体A和B不必分离，可一锅法合成得到目的物。
但当R1和R4，或R和R3有一对不同，或两对都不相同时，中间体A和B要分别制备，最后缩合。
本过程中的副反应较多，如乙酰乙酸甲酯的分解，中间体（含烯链）的缩合等。
【试剂与规格】邻硝基苯甲醛CP或AR ≧98% 乙酰乙酸甲酯C.P. 或AR 97%氨水C.P.或AR 28～30% 甲醇C.P. 或AR【物理常数及化学性质】邻硝基苯甲醛: 分子量151.12，浅黄色针状结晶，熔点44～46℃，沸点153℃/3.06 kPa, 微溶于水，溶于醇、醚和苯。
乙酰乙酸甲酯: 分子量116.11，无色透明液体，沸点169～171℃，n20D 1.418,d2041.0785, 无色透明液体，具芳香味，微溶于水，易溶于有机溶剂。
常压蒸馏时会有部分分解为脱氧乙酸。
硝苯地平: C17H18N2O6, 化学名称, 2,6-二甲基-3,5-二甲氧羰基-4-（2-硝基苯基）-1,4-二氢吡啶。
分子量346.34, 黄色针状结晶或结晶性粉末，熔点171～175℃,无嗅，无味。
几乎不溶于水，易溶于丙酮、氯仿，略溶于乙醇。
【操作步骤】100mL梨型瓶装回流冷凝器，电磁搅拌, 向反应瓶中依次加入邻硝基苯甲醛7.7g (0.05 mol)、乙酰乙酸甲酯13.9g(0.12mol)、甲醇13 mL和氨水(25～28%)5.5 mL (0.08 mol)。
硝苯地平合成
硝苯地平的合成【目的与要求】1、了解熟悉二氢吡啶类化合物的合成,以及Hanstzch 反应在二氢吡啶类心血管药物生产中的应用。
2.了解合成反应的中间控制的方法。
【基本原理】 硝苯地平由乙酰乙酸乙酯、邻硝基苯甲醛、氨水缩合得到。
CH 3COCH 2COOCH 3+NH 3+CHO COOCH 3NO 2NO 23OOCCH 3H 3C 硝苯地平在结构上属二氢吡啶衍生物,大多可以通过汉斯反应,由2分子酮酸酯与1分子醛、1分子氨缩合成环得到。
机理如下:RCOCH 2COOR 1+NH3RCCH 2COOR 1RCCHCOOR 1 NH NH 2R2CHO +R 3COCH 2COOR 432CH C 34CCCCH CC C CR2O 3COOR 4R 1OOC R 2N H R2COOR 4R R 3R 1OOC H R 2H COOR 4R 3N R 1OOC R 当R1与R4,R 与R3分别相同时,即同一个酮酸酯,上述中间体A 与B 不必分离,可一锅法合成得到目的物。
但当R1与R4,或R 与R3有一对不同,或两对都不相同时,中间体A 与B 要分别制备,最后缩合。
本过程中的副反应较多,如乙酰乙酸甲酯的分解,中间体(含烯链)的缩合等。
【试剂与规格】邻硝基苯甲醛 CP 或AR ≧98% 乙酰乙酸甲酯 C 、P 、 或AR 97% 氨水 C 、P 、或AR 28～30% 甲醇 C 、P 、 或AR【物理常数及化学性质】邻硝基苯甲醛: 分子量151、12,浅黄色针状结晶,熔点 44～46℃,沸点153℃/3、06 kPa, 微溶于水,溶于醇、醚与苯。
乙酰乙酸甲酯: 分子量116、11,无色透明液体,沸点169～171℃,n20D1、418, d2041、0785, 无色透明液体,具芳香味,微溶于水,易溶于有机溶剂。
常压蒸馏时会有部分分解为脱氧乙酸。
硝苯地平: C17H18N2O6, 化学名称, 2,6-二甲基-3,5-二甲氧羰基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶。
硝苯地平的合成
硝苯地平的合成1.一种硝苯地平的制备方法，其特征在于，在含氮杂环羧酸催化剂的作用下，邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯与3-氨基巴豆酸甲酯在c1-c3的低级脂族醇类溶剂中发生加成反应，得到硝苯地平；所述含氮杂环羧酸为喹啉杂环氮原子的邻位或间位被c1-c3低级脂肪酸取代的取代喹啉羧酸衍生物，其通式为：其中，r3选自-cooh、-ch2cooh或-ch2ch2cooh。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述含氮杂环羧酸选自：2-喹啉甲酸、3-喹啉甲酸、2-喹啉乙酸、3-喹啉乙酸、2-喹啉丙酸和3-喹啉丙酸中的任意一种。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述含氮杂环羧酸为2-喹啉甲酸或3-喹啉甲酸。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯与所述含氮杂环羧酸的摩尔比为1:0.02-1:0.12。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯与所述含氮杂环羧酸的摩尔比为1:0.03-1:0.10。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯与所述3-氨基巴豆酸甲酯的摩尔比为1:0.9-1:1.3。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯与所述3-氨基巴豆酸甲酯的摩尔比为1:1.05-1:1.15。
8.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述c1-c3的低级脂族醇类溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的任何一种或两中溶剂的混合物；可选地，所述c1-c3的低级脂族醇类溶剂与所述邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯的质量比为2:1-8:1；可选地，所述c1-c3的低级脂族醇类溶剂与所述邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯的质量比为3:1-5:1。
9.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，加成反应温度为25℃至回流温度，加成反应时间为8-14h；可选地，所述加成反应温度为45℃至回流温度，所述加成反应时间为9-13h；可选地，所述加成反应时间为10-12h。
硝苯地平原料
硝苯地平原料
硝苯地平是一种广泛应用于治疗心血管疾病的药物。
其主要作用是通过扩张血管来降低血压，并减少心脏负荷，从而达到保护心脏和预防心血管疾病的效果。
硝苯地平是一种有机化合物，化学名为2,6-二甲基-4-(2-硝苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二酯。
硝苯地平的制备方法有多种，其中最常用的方法是采用2-硝基苯乙酸与2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶为原料，经过酯化反应合成硝苯地平。
该反应的机理是脱水酯化，通过加热使得原料中的羧酸基和醇基发生反应，生成酯化产物硝苯地平。
硝苯地平是一种无色晶体，具有特殊的药理作用，可通过口服、注射等多种途径进行用药。
硝苯地平的药效在一小时内达到峰值，持续时间较短。
因此，临床上多采用长效制剂进行治疗。
硝苯地平可治疗高血压、心绞痛、冠心病等心血管疾病。
在使用硝苯地平治疗高血压时，需要根据患者具体情况，调整剂量和用药方式。
硝苯地平的副作用主要有头痛、面部潮红和低血压等，严重者还可能出现晕厥等症状。
因此，使用硝苯地平需遵医嘱，不能自行增减药量。
总之，硝苯地平是一种重要的治疗心血管疾病的药物，其用途广泛，但在使用过程中需要注意剂量和副作用等问题。
硝苯地平缓释片的生产工艺
硝苯地平缓释片的生产工艺
硝苯地平缓释片的生产工艺如下：
一、原料准备
硝苯地平、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇、甲基羟丙基纤维素、硬脂酸镁、氢氧化钠等原料按照一定比例准备并过筛。
二、制备药液
将硝苯地平、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、甘露醇等原料加入水相混合溶解，再将甲基羟丙基纤维素分散于水相中，并加入硬脂酸镁搅拌均匀。
三、造粒
将药液通过挤压造粒机造粒，颗粒大小为0.8-1.2mm。
四、包衣
将造粒后的颗粒均匀喷涂聚乙烯吡咯烷酮，使颗粒包裹一层薄膜。
五、干燥
包衣完成后，将颗粒进行烘干，使含水量降到3%以下。
六、包装
将干燥后的颗粒进行包装密封，存放于低温、干燥的地方。
以上就是硝苯地平缓释片的生产工艺。
硝苯地平原料
硝苯地平原料
硝苯地平是一种常用的降压药物，它的原料是苯甲酸、硝酸和丙二酸二乙酯。
制备硝苯地平的方法主要是通过将苯甲酸和硝酸在硝化反应中得到硝基苯甲酸，再将其和丙二酸二乙酯进行酯化反应得到硝苯地平。
硝苯地平原料的质量对制备过程和药物品质有着重要的影响。
苯甲酸的纯度和含水量会影响到硝化反应的效率和产物的质量；硝酸的浓度和温度会影响到反应速率和产物的纯度；丙二酸二乙酯的纯度和酯化反应的条件也会对产物质量产生影响。
因此，在制备硝苯地平时要选择高质量的原料，并严格控制反应条件和过程，以确保产物的质量和稳定性。
同时，对原料和产物进行严格的质量控制和检测，可以保证药物品质的一致性和稳定性，提高其临床应用价值。
- 1 -。
硝苯地平制备以及合成
硝苯地平一、简介硝苯地平是第一代钙拮抗剂，为抗高血压、防治心绞痛药物，是20世纪80年代中期世界畅销的药物之一。
该药的特点是：起效快，峰/谷比值高，导致了神经体液活化，经多年临床使用，该药的疗效得到了肯定。
硝苯地平在价格上也占据了强有力的优势。
但药效时间短，血压波动大，尚有负性肌力和负性传导作用。
增加冠心病患者的死亡率。
二、基本资料通用名：硝苯地平化学名称：2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1，4-二氢-3，5-吡啶二1甲酸二甲酯英文名：NIFEDIPINE分子式：C17H18N2O6结构式：分子量：346.34主要成分：心痛定nifedipine性状：片剂，喷雾剂。
药品类别：抗心绞痛药作用类别：降血压药质量指标：注册标准。
三、合成路线3.1基本原理硝苯地平由乙酰乙酸乙酯、邻硝基苯甲醛、氨水缩合得到。
CH3COCH2COOCH3+NH3+CHONO2N NO2CH3 COOCH3H3CCH3OOC硝苯地平在结构上属二氢吡啶衍生物，大多可以通过汉斯反应，由2分子酮酸酯和1分子醛、1分子氨缩合成环得到。
机理如下：RCOCH 2COOR 12+NH 3RCCH 2COOR1NHRC CHCOOR 1NH 2R 2CHO +R 3COCH 2COOR 4H 2O NH 3R 2CHC COR 3COOR 4R 1OOCCH CNH 2R+C C OCOOR 4R 3R 2HCR 1OOCCNH RC COCOOR 4R 3R 2H C C H R 1OOCCNH 2RC COCOOR 4R 3R 2C C NCOOR 4R 1OOCRR3HR 2HN COOR 4R 1OOCRR3HR 2HH HABH当R 1和R 4，R 和R 3分别相同时，即同一个酮酸酯，上述中间体A 和B 不必分离，可一锅法合成得到目的物。
但当R 1和R 4，或R 和R 3有一对不同，或两对都不相同时，中间体A 和B 要分别制备，最后缩合。
年产20吨硝苯地平原料药生产工艺设计
年产20吨硝苯地平原料药生产工艺设计
硝苯地平是一种抗高血压药物，下面是一个年产20吨硝苯地
平原料药的生产工艺设计：
1. 原料准备：
- 苯胺：选用高纯度苯胺作为原料，通过蒸馏或其他纯化方
法提高苯胺的纯度。
- 硝化剂：选用硝酸和硫酸作为硝化剂，通过反应来合成硝
苯地平。
2. 反应步骤：
（1）硝化反应：在反应釜中加入适量的苯胺和硝化剂，并
控制反应温度和pH值，在反应过程中慢慢滴加硝化剂。
反应
完成后，得到硝苯地平的硝酸盐。
（2）中和：将硝酸盐与碱反应中和，得到硝苯地平的中间体。
（3）还原：通过还原反应将硝苯地平的中间体还原成硝苯
地平。
（4）结晶、过滤、干燥：将还原后的硝苯地平溶液进行结
晶过滤，得到硝苯地平的固体产物。
随后对固体产物进行干燥，得到干燥的硝苯地平。
3. 精制工艺：
- 结晶：将干燥的硝苯地平溶解于合适的溶剂中，通过结晶
法进行精制。
- 过滤、干燥：对精制后的硝苯地平进行过滤和干燥，得到
精制的硝苯地平。
4. 质量控制：
- 对原料、反应条件、产物进行严格的质量控制，确保产品符合药典要求。
以上是一个大致的年产20吨硝苯地平原料药生产工艺设计，具体的工艺参数和条件还需要根据实际情况进行调整和优化。
在生产过程中，还需严格遵守安全操作规程，控制反应温度、压力和pH值等参数，确保生产过程的安全性和稳定性。
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硝苯地平
一、简介
硝苯地平是第一代钙拮抗剂，为抗高血压、防治心绞痛药物，是20世纪80年代中
期世界畅销的药物之一。
该药的特点是：起效快，峰/谷比值高，导致了神经体液活化，
经多年临床使用，该药的疗效得到了肯定。
硝苯地平在价格上也占据了强有力的优势。
但药效时间短，血压波动大，尚有负性肌力和负性传导作用。
增加冠心病患者的死亡率。
二、基本资料
通用名：硝苯地平
化学名称：2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1，4-二氢-3，5-吡啶二1甲酸二甲酯
英文名：NIFEDIPINE
分子式：C17H18N2O6
结构式：
分子量：346.34
主要成分：心痛定nifedipine
性状：片剂，喷雾剂。
药品类别：抗心绞痛药
作用类别：降血压药
质量指标：注册标准。
三、合成路线
3.1基本原理
硝苯地平由乙酰乙酸乙酯、邻硝基苯甲醛、氨水缩合得到。
CH3COCH2COOCH3+NH3+CHO
NO2N
NO2
CH3
COOCH3
H3C
CH3OOC
硝苯地平在结构上属二氢吡啶衍生物，大多可以通过汉斯反应，由2分子酮酸酯和1分子醛、1分子氨缩合成环得到。
机理如下：
RCOCH 2COOR 1
H 2O
+NH 3
RCCH 2COOR
1NH
RC CHCOOR 1NH 2
R 2CHO +R 3COCH 2COOR 4
H 2O 3
R 2CH
C COR 3COOR 4
R 1OOC
CH C NH 2
R
+
C C O
COOR 4R 3
R 2HC
R 1OOC
C
NH R
C C
O
COOR 4
R 3R 2
H C C H R 1
OOC
C
NH 2R
C C
O
COOR 4
R 3
R 2
C C N
COOR 4R 1OOC
R
R
3
H
R 2
H
N COOR 4R 1OOC
R
R
3
H
R 2
H
H H
A
B
H
当R 1和R 4，R 和R 3分别相同时，即同一个酮酸酯，上述中间体A 和B 不必分离，可一锅法合成得到目的物。
但当R 1和R 4，或R 和R 3有一对不同，或两对都不相同时，中间体A 和B 要分别制备，最后缩合。
本过程中的副反应较多，如乙酰乙酸甲酯的分解，中间体（含烯链）的缩合等。
3.2试剂与规格
邻硝基苯甲醛 CP 或AR ≧98% 乙酰乙酸甲酯 C.P. 或AR 97%
氨水 C.P.或AR 28～30% 甲醇 C.P. 或AR
3.3物理常数及化学性质
邻硝基苯甲醛: 分子量151.12，浅黄色针状结晶，熔点 44～46℃，沸点153℃/3.06 kPa, 微溶于水，溶于醇、醚和苯。
乙酰乙酸甲酯: 分子量116.11，无色透明液体，沸点169～171℃，n 20
D 1.418, d 20
41.0785, 无色透明液体，具芳香味，微溶于水，易溶于有机溶剂。
常压蒸馏时会有部分分解为脱氧乙酸。
硝苯地平: C 17H 18N 2O 6, 化学名称, 2,6-二甲基-3,5-二甲氧羰基-4-（2-硝基苯基）-1,4-二氢吡啶。
分子量346.34, 黄色针状结晶或结晶性粉末，熔点171～175℃,无嗅，无味。
几乎不溶于水，易溶于丙酮、氯仿，略溶于乙醇。
3.4操作步骤
100mL 梨型瓶装回流冷凝器，电磁搅拌, 向反应瓶中依次加入邻硝基苯甲醛7.7g
(0.05 mol)、乙酰乙酸甲酯13.9g(0.12mol)、甲醇13 mL和氨水(25～28%)5.5 mL (0.08 mol)。
搅拌下缓缓加热，0.5h后至回流，反应2～3h后，取少许反应物，以TLC色谱检查反应情况，整个回流过程大约需要3～4h。
静置，冷却至5
℃，析出黄色结晶，布氏漏斗抽滤，少量冰甲醇洗，得粗产品；粗品按7-8倍体积的甲醇重结晶，必要时可趁热过滤，静置，冷却，过滤，少许冰甲醇洗涤，75℃下干燥，得到浅黄色结晶10～11.5g，熔点172～174℃。
产率60～65%。
3.5合成装置
3.6注意
（1）反应开始时，缓慢加热，避免大量氨气逸出。
（2）注意实验记录规范：起始原料的来源和投料比，使用的仪器、实验过程现象以及操作人员等信息应详细记录。
四、制备工艺设计
4.1工艺流程图：
4.2制备工艺：
本次设计采用湿法制粒。
将原料硝苯地平过180目粉碎和十二烷基硫酸钠,羟丙基甲基纤维素先进行等量，递升法混合充分混合，然后加粘合剂适量制软材，过20目筛，制湿粒，湿粒于60℃烘干，18目筛整粒加硬脂酸镁做润滑剂，压片。
根据硝苯地平缓释片的用法和用量，决定本次设计采用单剂量包装容器，选用泡罩式包装。
是用优质铝箔为背景材料，背面上可印上药品名称、用法、用量等。
遮光，密封，在干燥处保存。
4.3设备选型说明：
在设备选型方面必须满足《药品生产管理规范》的要求，考虑先进、可靠、节能、便于操作、清洁和维修等因素，以选用国内先进设备为主。
[4]固体制剂的生产过程中有许多发尘量大的工序，因而在这些工序中选用的设备都具有很好的防尘能力，多为密闭式或半密闭式。
4.4粉碎设备
搅拌超微粉碎机，在分散器高速旋转产生的离心力作用下，研磨介质和液体浆料颗粒冲向容器内壁，产生强烈的剪切、磨擦、冲击和挤压等作用力（主要是剪切力）使浆
料颗粒得以粉碎。
该机组
是具有技术性能稳定、噪音低、耗电省、生产效率高、造型美观和占地面积小等优点，符合GMP要求。
4.5混合设备
V型混合机，机用于可颗粒状物料的混合；由二个不对称筒体组成，物料可作纵横方向流动，混合均匀度达99%以上；本机利用真空吸料，密闭状态下作业，内部无传动机构，洁净、卫生无死角，符合GMP要求。
[5]
4.6 筛分
高精度筛分机械，特别适用于细粒、微分的分级处理。
旋振筛（复旋式振动筛）可用于干式、湿式筛分，可叠加多层筛面，筛框及筛面可用多种材料及结构形式，全封闭结构，无粉尘溢散。
4.7制粒设备
摇摆式颗粒机，将湿度合适的粉状混合物送入料仓，通过刀轮的往复摆动，种用旋转滚筒的摇摆作用，通过铁丝筛子将潮湿的粉末原料研成颗粒将物料从筛网中挤出，制成颗粒状。
块状物料在滚筒内撞击破碎，并强制通过筛网而成颗粒。
4.8干燥设备
热风循环烘箱，本恒温烤箱最高温度300℃，有电动鼓风机，促使室内热空气机械对流，使室内温度更为均匀。
恒温烤箱结构精密，控温灵敏准确，操作简单。
4.9压片设备
双出料高速压片机，本机通过机械转盘上的上、下冲杆沿轨道作升降运动，完成加料，充填，压片，出片的连接动作。
采用PCL控制，为双压式结构。
预压轮和主压轮直径相同，能达到更大预压压力值，最大主压，预压均可达到100KN，较大的预压力保证了药片在线最终成型前的良好排气，大大减少了药品的破损机率，同时提高了压片速度。
并配有震动式旋转除粉筛。
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