硝苯地平的合成
硝苯地平控释制剂合成工艺综述
硝苯地平控释制剂合成工艺及新用途综述钱志祥14221010758摘要:硝苯地平为钙离子通道拮抗剂,是治疗冠心病、高血压、心绞痛等疾病的有效药物。
本文综述了硝苯地平各种合成工艺的研究进展,总结了硝苯地平的新用途,并对硝苯地平控释剂前景市场进行了讨论。
关键词:硝苯地平控释剂;合成工艺;新用途;市场前景1 药物背景拜耳公司于1969年合成了BAYA1040(硝苯地平的前身),1975年硝苯地平被用于治疗心绞痛,1980年硝苯地平用于治疗高血压,1992年拜耳公司将革命性的渗透泵控释技术与经典抗高血压药物硝苯地平相结合,研制成功硝苯地平控释片。
目前国内仅一家厂家生产。
1992年拜耳公司将革命性的渗透泵控释技术与经典抗高血压药物硝苯地平相结合,研制成功硝苯地平控释片,硝苯地平控释片由于采用了独特的激光打孔渗透泵控制释放系统,使药片在体内达到零级释放,维持稳定的血药浓度,不仅避免了短效制剂的一过性药物浓度上升现象,又可避免药物激活交感神经的作用。
先进的控释技术从根本上改变了硝苯地平原本的药代动力学特性,显著减少了不良反应、治疗效益明确提高。
目前国内批准进口的品种仅有拜耳公司,商品名:拜新同,此外韩美药品株式会社也与2006年8月提出进口申请。
我国国产品种目前有:上海现代制药股份有限公司,商品名:欣然;青岛黄海制药有限责任公司,商品名:伲福达;上海华氏制药有限公司天平制药厂。
其中上海现代制药股份有限公司生产的欣然为激光致孔双室模型渗透泵片,为原国家四类新药,新药保护期六年,将于2008年9月到期。
现已申报控释片仿制品种的有4个厂家,分别是:北京红林制药有限公司、常州四药制药有限公司、青岛百洋制药有限公司和合肥立方制药有限公司。
硝苯地平为钙离子拮抗剂,目前广泛用于治疗高血压和心绞痛。
由于该药半衰期短,病人需要频繁服药。
硝苯地平控释片采用渗透泵、激光打孔技术,可使药物在长时间内保持稳定释药,病人口服一次即可获得24小时的有效血药浓度,且可增加药物的谷峰比率,有利于控制病人症状,减少硝苯地平的面部潮红、心悸、头痛等副作用。
硝苯地平的合成
硝苯地平的合成
硝苯地平是一种治疗高血压的药物，它能够扩张小动脉和静脉，从而降低血压。
硝苯地平的合成方法比较复杂，需要经过多个步骤才能得到最终产物。
首先，将苯甲醛和丙酮进行缩合反应，得到β-苯乙烯酮。
然后，将β-苯乙烯酮和亚硝酸鈉进行反应，生成β-苯乙酸亚硝酸盐。
将硝苯乙醇与氯乙酸在甲醇中回流反应，生成硝苯甲酰氯。
将硝苯甲酰氯和甲基丙烯醛在氢氧化钠存在下进行酰胺化反应，得到硝苯基丙烯酰胺。
将硝苯基丙烯酰胺与甲磺酸钠在醋酸乙酯存在下进行核磁添加反应，生成硝苯地平。
硝苯地平的合成方法虽然复杂，但该药物的治疗效果却非常显著，可以有效地降低血压，缓解高血压对人体的危害。
因此，硝苯地平受到了广泛的关注和应用。
硝苯地平合成
硝苯地平的合成【目的与要求】1、了解熟悉二氢吡啶类化合物的合成,以及Hanstzch 反应在二氢吡啶类心血管药物生产中的应用。
2.了解合成反应的中间控制的方法。
【基本原理】 硝苯地平由乙酰乙酸乙酯、邻硝基苯甲醛、氨水缩合得到。
CH 3COCH 2COOCH 3+NH 3+CHO COOCH 3NO 2NO 23OOCCH 3H 3C 硝苯地平在结构上属二氢吡啶衍生物,大多可以通过汉斯反应,由2分子酮酸酯与1分子醛、1分子氨缩合成环得到。
机理如下:RCOCH 2COOR 1+NH3RCCH 2COOR 1RCCHCOOR 1 NH NH 2R2CHO +R 3COCH 2COOR 432CH C 34CCCCH CC C CR2O 3COOR 4R 1OOC R 2N H R2COOR 4R R 3R 1OOC H R 2H COOR 4R 3N R 1OOC R 当R1与R4,R 与R3分别相同时,即同一个酮酸酯,上述中间体A 与B 不必分离,可一锅法合成得到目的物。
但当R1与R4,或R 与R3有一对不同,或两对都不相同时,中间体A 与B 要分别制备,最后缩合。
本过程中的副反应较多,如乙酰乙酸甲酯的分解,中间体(含烯链)的缩合等。
【试剂与规格】邻硝基苯甲醛 CP 或AR ≧98% 乙酰乙酸甲酯 C 、P 、 或AR 97% 氨水 C 、P 、或AR 28～30% 甲醇 C 、P 、 或AR【物理常数及化学性质】邻硝基苯甲醛: 分子量151、12,浅黄色针状结晶,熔点 44～46℃,沸点153℃/3、06 kPa, 微溶于水,溶于醇、醚与苯。
乙酰乙酸甲酯: 分子量116、11,无色透明液体,沸点169～171℃,n20D1、418, d2041、0785, 无色透明液体,具芳香味,微溶于水,易溶于有机溶剂。
常压蒸馏时会有部分分解为脱氧乙酸。
硝苯地平: C17H18N2O6, 化学名称, 2,6-二甲基-3,5-二甲氧羰基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶。
硝苯地平的合成
硝苯地平的合成1.一种硝苯地平的制备方法，其特征在于，在含氮杂环羧酸催化剂的作用下，邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯与3-氨基巴豆酸甲酯在c1-c3的低级脂族醇类溶剂中发生加成反应，得到硝苯地平；所述含氮杂环羧酸为喹啉杂环氮原子的邻位或间位被c1-c3低级脂肪酸取代的取代喹啉羧酸衍生物，其通式为：其中，r3选自-cooh、-ch2cooh或-ch2ch2cooh。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述含氮杂环羧酸选自：2-喹啉甲酸、3-喹啉甲酸、2-喹啉乙酸、3-喹啉乙酸、2-喹啉丙酸和3-喹啉丙酸中的任意一种。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述含氮杂环羧酸为2-喹啉甲酸或3-喹啉甲酸。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯与所述含氮杂环羧酸的摩尔比为1:0.02-1:0.12。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯与所述含氮杂环羧酸的摩尔比为1:0.03-1:0.10。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯与所述3-氨基巴豆酸甲酯的摩尔比为1:0.9-1:1.3。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯与所述3-氨基巴豆酸甲酯的摩尔比为1:1.05-1:1.15。
8.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述c1-c3的低级脂族醇类溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的任何一种或两中溶剂的混合物；可选地，所述c1-c3的低级脂族醇类溶剂与所述邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯的质量比为2:1-8:1；可选地，所述c1-c3的低级脂族醇类溶剂与所述邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯的质量比为3:1-5:1。
9.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，加成反应温度为25℃至回流温度，加成反应时间为8-14h；可选地，所述加成反应温度为45℃至回流温度，所述加成反应时间为9-13h；可选地，所述加成反应时间为10-12h。
硝苯地平合成原料
硝苯地平合成原料嘿，同学们！今天咱们来聊聊硝苯地平的合成原料。
这硝苯地平是个啥呢？咱先别管它具体是啥，就当它是个很厉害的东西吧。
那要做出这个厉害的东西，得用啥原料呢？首先呢，有一个叫邻硝基苯甲醛的东西。
这名字听起来挺难记的吧？别担心，咱们就叫它“怪怪的黄色东西”吧。
为啥说它怪怪的呢？因为它看起来可能和咱们平时看到的东西不太一样。
它有点像一种特别的水，但是颜色是黄黄的。
这个“怪怪的黄色东西”就是硝苯地平的一个重要原料哦。
还有一个叫乙酰乙酸甲酯的家伙。
咱们就叫它“有点香香的水”吧。
为啥说它有点香香的呢？可能它闻起来有一点点像咱们平时吃的水果的味道呢。
这个“有点香香的水”也是做硝苯地平不能少的原料。
那有了这些原料，怎么就变成硝苯地平了呢？这就像咱们做手工一样。
把不同的东西放在一起，经过一些特别的步骤，就变成了一个新的东西。
做硝苯地平也是这样，把“怪怪的黄色东西”和“有点香香的水”还有其他一些我们现在还不知道的东西放在一起，经过一些很复杂的过程，就变成了硝苯地平。
这些原料是从哪里来的呢？“怪怪的黄色东西”和“有点香香的水”可不是随便就能找到的哦。
它们是由一些工厂生产出来的。
这些工厂里有很多很大的机器，还有很多叔叔阿姨在那里工作。
他们会用一些特别的方法把这些原料做出来。
做硝苯地平可不是一件容易的事情呢。
就像我们做一个很难的手工，得很小心，很认真。
那些叔叔阿姨在工厂里也得非常小心，不能弄错了。
要是弄错了，就做不出硝苯地平了。
同学们，你们想想，这些原料是不是很神奇呢？它们本来是一些看起来很普通的东西，但是经过一些过程，就变成了能帮助人们的硝苯地平。
就像我们平时玩的积木一样，一块一块的积木看起来很普通，但是我们可以把它们搭成各种各样的东西。
那硝苯地平是用来干嘛的呢？这个嘛，现在我们不用太明白，就知道它是一种能帮助人们治病的东西就好啦。
等我们长大了，学了更多的知识，就会更清楚它的作用了。
现在我们知道了硝苯地平的合成原料有“怪怪的黄色东西”和“有点香香的水”，还有其他一些我们不知道的东西。
药物化学实验
药物心痛定硝苯地平的合成与光谱鉴定【实验目的】1．学习用Hantzsch 反应合成二氢吡啶类心血管药物的原理和方法；2．学习用薄层色谱法跟踪反应的操作方法。
【实验原理】硝苯地平（Nifedipine ），又名心痛定，化学名为l,4-二氢-2,6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-3,5-吡啶二甲酸二甲酯，是20世纪80年代末出现的第一个二氢吡啶类抗心绞痛药物，还兼有很好的高血压治疗功能，是目前仍在广泛使用的抗心绞痛和降血压药物。
硝苯地平是由邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和氨水通过Hantzsch 反应缩合得到。
CHO2 CH COCHCOOCH N H COOCH 3H 3COOCCH 3H 3C O 2N 3NO 2【仪器与药品】仪器：三口烧瓶（50 mL ）、电热套、磁力搅拌器、锥形瓶、球形冷凝管、薄层色谱板、层析缸、紫外分析仪、超声波清洗器药品：邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯、无水乙醇、氨水（20%）[1]、石油醚（60～90℃）、乙酸乙酯【实验步骤】在50 mL 三口烧瓶中加入2.45 g （16 mmol ）邻硝基苯甲醛、3.8 g （32.8 mmol ）乙酰乙酸甲酯、10 mL 乙醇和1.5 mL 氨水，加入搅拌磁子，插入温度计，装上回流冷凝管[2]，以及恒压滴液漏斗，漏斗中装1.0 mL 氨水。
搅拌下加热至回流（保持温度稳定，微沸）。
1 h 后，再加入余下的氨水。
用薄层色谱法（TLC ）跟踪反应，4 h 后原料邻硝基苯甲醛基本消失，新点（反应主产物）显著，R f ＝0.44（石油醚-乙酸乙酯，体积比为1∶1）。
停止反应，将反应瓶内的混合物转移到烧杯中，冰水冷却，析出黄色固体，如产物呈棕色黏状物，将烧杯置于超声波清洗器中振荡15 ~ 20 min 。
抽滤，用水洗涤固体得粗产品。
粗产物用乙醇重结晶，得淡黄色晶体或粉末，干燥，称重，计算产率。
对硝苯地平进行红外光谱和核磁共振氢谱实验，解析谱图。
纯硝苯地平为淡黄色针状晶体，熔点172~174 ℃，其红外和核磁共振图谱见图1。
硝苯地平合成反应机理
硝苯地平合成反应机理
硝苯地平这药，我年轻时候也吃过，那时候血压高，医生给开的。
这药名字听着挺洋气，其实合成起来，跟咱村里的老王头做豆腐差不多，都是一步步来，急不得。
硝苯地平的合成，得从苯乙腈说起。
这玩意儿，听着像是从苯上割下来一块肉，再加点腈，就成了。
其实不是那么回事，得用苯和乙腈，在催化剂的作用下，慢慢反应，像老王头熬豆浆，得小火慢炖，火大了，豆浆就糊了。
接下来，苯乙腈得跟甲醇钠反应，生成苯乙酸甲酯。
这步反应，得控制好温度和时间，温度低了，反应慢，温度高了，产物就变味了，跟老王头做豆腐，点卤水一样，点多了，豆腐就老了，点少了，豆腐就嫩了，不好吃。
然后，苯乙酸甲酯得跟硝酸反应，生成硝基苯乙酸甲酯。
这步反应，得用浓硝酸，还得加硫酸，像老王头做臭豆腐，得用臭卤水，还得加点盐，不然臭味出不来。
最后，硝基苯乙酸甲酯得跟氨水反应，生成硝苯地平。
这步反应，得控制好pH 值，pH值低了，产物不纯，pH值高了，产物就变质了，跟老王头做豆腐乳，得控制好发酵时间，时间短了，豆腐乳不香，时间长了，豆腐乳就酸了。
这硝苯地平合成起来，跟老王头做豆腐，还真有几分相似。
都是一步步来，急
不得，得控制好每一步，才能做出好东西。
老王头做豆腐，村里人都爱吃，硝苯地平这药，吃了也能降血压，都是好东西。
硝苯地平的合成
硝苯地平的合成
硝苯地平是一种常用的降压药物，它能够通过扩张血管，降低血压，从而预防心血管疾病的发生。
那么，硝苯地平是如何合成的呢？
硝苯地平的合成方法主要有两种，一种是通过苯乙酸酐为原料，经过多步反应合成；另一种是通过苯乙酸为原料，经过多步反应合成。
下面我们来详细介绍一下这两种方法。
第一种方法是通过苯乙酸酐为原料，经过多步反应合成。
具体步骤如下：
1. 将苯乙酸酐和硝酸反应，得到硝基苯乙酸酐。
2. 将硝基苯乙酸酐和亚硝酸反应，得到硝基苯乙酸。
3. 将硝基苯乙酸和氢氧化钠反应，得到硝基苯乙酸钠。
4. 将硝基苯乙酸钠和氯乙酸乙酯反应，得到硝苯地平。
第二种方法是通过苯乙酸为原料，经过多步反应合成。
具体步骤如下：
1. 将苯乙酸和硝酸反应，得到硝基苯乙酸。
2. 将硝基苯乙酸和亚硝酸反应，得到硝基苯乙酸亚硝酸酯。
3. 将硝基苯乙酸亚硝酸酯和氢氧化钠反应，得到硝基苯乙酸钠。
4. 将硝基苯乙酸钠和氯乙酸乙酯反应，得到硝苯地平。
通过以上两种方法，我们可以得到硝苯地平这种降压药物。
需要注意的是，硝苯地平的合成过程中需要注意安全，避免产生危险物质。
同时，硝苯地平的合成需要严格控制反应条件，以保证产品的质量和纯度。
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新药研究与开发”-药物化学实验
硝苯地平的合成
Syn thesis of nifedipi ne
【目的与要求】
1. 了解熟悉二氢吡啶类化合物的合成， 以及Hanstzch 反应在二氢吡啶类心血管药物生产中的应用。
2•了解合成反应的中间控制的方法。
【基本原理】 硝苯地平由乙酰乙酸乙酯、邻硝基苯甲醛、氨水缩合得到。
当R 1
和R 4
, R 和R 3
分别相同时，即同一个酮酸酯，上述中间体 A 和B 不必分离，可一锅法合成得到目
的物。
但当R 1
和R 4
,或R 和R 3
有一对不同，或两对都不相同时，中间体
A 和
B 要分别制备，最后缩
合。
本过程中的副反应较多，如乙酰乙酸甲酯的分解，中间体（含烯链）的缩合等。
CfCOCfCOOCH + NH 3 +
CHO
"NO 2
硝苯地平在结构上属二氢吡啶衍生物，大多可以通过汉斯反应，由 2分子酮酸酯和1分子醛、1分
子氨缩合成环得到。
机理如下:
RCOCH 2COOR 1
+ NH 3 -H2° ■ RCCH 2COOR
1
NH
.RC —CHCOOR 1
I
NH 2
A
R 2CHO + R 3COCH 2COOR 4
HQ _
R 2
CH _C
COR
3
NH
3
_ 'COOR 4
R 2
R 1OOC
R 2HC COOR 4
R 1OOC
He
CH
_O R 3
COOR 4 C
II :
C
R 3
R 1OOC — 一COOR
4
R 3
CH
+
R
o H
H COOR
R 1
OOC
R
R2
4
H
R —J
R 1
OOC —
H
COOR 4
【试剂与规格】
邻硝基苯甲醛CP或AR仝98% 乙酰乙酸甲酯C.P.或AR 97%
氨水C.P或AR 28〜30% 甲醇C.P.或AR
【物理常数及化学性质】
邻硝基苯甲醛：分子量151.12，浅黄色针状结晶，熔点44〜46C，沸点153C /3.06 kPa, 微溶于
水，溶于醇、醚和苯。
乙酰乙酸甲酯：分子量116.11，无色透明液体，沸点169〜171C， n2D01.418, d2401.0785, 无色透明液体，具芳香味，微溶于水，易溶于有机溶剂。
常压蒸馏时会有部分分解为脱氧乙酸。
硝苯地平
： C17H18N2O6, 化学名称, 2,6-二甲基-3,5-二甲氧羰基-4-(2-硝基苯基) -1 ,4-二氢吡啶。
分子量346.34,黄色针状结晶或结晶性粉末，熔点171〜175C ,无嗅，无味。
几乎不溶于水，易溶于丙酮、
氯仿，略溶于乙醇。
【操作步骤】
100mL 梨型瓶装回流冷凝器，电磁搅拌, 向反应瓶中依次加入邻硝基苯甲醛7.7g (0.05 mol) 、乙酰乙酸甲酯13.9g(0.12mol)、甲醇13 mL和氨水(25〜28%)5.5 mL (0.08 mol)。
搅拌下缓缓加热，0.5h后至回流，反应2〜3h后，取少许反应物，以TLC色谱检查反应情况，整个回流过程大约需要3〜4h。
静置，冷却至5C,析出黄色结晶，布氏漏斗抽滤，少量冰甲醇洗，得粗产品；粗品按7-8倍体积的甲醇重结晶，必要时可趁热过滤，静置，冷却，过滤，少许冰甲醇洗涤，75C下干燥，得到浅黄色结晶10〜11.5g,
熔点172〜174C。
产率60〜65%。
1 ) 反应开始时，缓慢加热，避免大量氨气逸出。
2) 注意实验记录规范：起始原料的来源和投料比，使用的仪器、实验过程现象以及操作人员等信息应详细记录。
请使用实
验报告纸！。