ARB的药理学特性-9.0
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ARB剂
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）一、血管紧张素Ⅱ（ATⅡ）受体拮抗剂(A T1受体亚型拮抗剂)的基础特性ATⅡ刺激在体内引起许多生理性反应以维持血压及肾脏功能。
在高血压病、动脉疾病、心脏肥大、心力衰竭及糖尿病、肾病等的发病机制上都起着重要的作用。
血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）部分阻断ATⅡ的形成，对上述心脏血管疾病产生了显著的治疗效应，但小部分的病人因干咳不能耐受，从而促使研制出完全阻断ATⅡ效应的ATⅡ受体拮抗剂，为心脏血管病的防治展现了一幅新的宽广前景。
特别是替米沙坦的出现，真正维持了24小时，服用一个月达到稳定的血浓度，即使突然停药也不会出现反跳。
目前已应用于临床或正进行临床试验的AT1受体亚型拮抗剂已有10多种，研究与应用最早与最多的是氯沙坦，其次是缬沙坦。
各种AT1受体亚型拮抗剂的临床前药理作用大体相似。
阻滞AT1的特异性相同，但拮抗AT1的强度、选择性作用A T1与A T2的比值、化学活性物质不尽相同。
根据检测条件，选择性阻滞AT1受体亚型较AT2受体亚型的强度比值各个沙坦类药物都在10000倍以上，缬沙坦最强，在人子宫肌层对AT1较对A T2受体亚型亲和力强3000倍［6］。
化学活性有的是母体，有的是代谢物。
氯沙坦的特点为母体及其代谢物E～3174都有活性且E～3174 aT1受体亚型亲和力强于母体10倍，作用强度也大15～20倍，清除半衰期（t1/2β）亦较母体明显延长［7］。
二、ATⅡ受体拮抗剂（AT1受体亚型拮抗剂）的临床应用沙坦类药物在国外已较广泛用于临床高血压病及其他心肾疾病的防治，国内应用最多的是氯沙坦、缬沙坦。
1. 高血压病：以氯沙坦治疗高血压病已有很多研究［7-10］。
但多项安慰剂对照的研究中，氯沙坦50～100 mg/d，4～12周对轻中度高血压有明显降压作用。
至1996年治疗人数3700余人。
以谷值舒张压（DBP）＜90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或DBP≥90 mm Hg而试验结束时下降≥10 mm Hg为有效，则治疗8周末血压下降9.2～9.9/5.2～6.4 mm Hg者有效率为41%～54%，12周末血压下降9.1～19.0/9.1～14.0 mm Hg者有效率为50%～76%［7］。
降压疗效最好的ARB
27
傲坦®对AT1受体有反向激动作用
多数ARB仅能选择性阻断AⅡ激动AT1受体的作用，其 作用不完全。傲坦由于同时具有羧基和羟基，与AT1 受体结合时，使AT1受体的空间构型以顺时针转位， 即反向激动作用，不仅阻断AⅡ激动AT1受体，而且还 能使AT1受体从部分激动状态(R’)转为失活状态(R)。
在第八周时ABPM舒张压变化
白天
夜晚
最后2小时
最后4小时
24-hour
（8:00-19:59） （20:00-7:59） （6:00-7:59） （4:00-7:59）
0
D DBP (mm Hg)
-2
-4
-*3*.*2
-*3*.*1
-4**.2
-6
-6**.2 -*5*.*6
-5.2 -5.9
-5.8
19
Smith DHG et al. Am J CV Drugs. 2005;5(1):41-50
傲坦®的达标率更高
第八周时24小时血压达标率‡
60 50 40 病人数 (%) 30 20 10
<140/90 mm Hg
52.9
P=0.038
40.3
*
P=0.004
35.4
*
P=0.330
47
†
<130/80 mm Hg
*和奥美沙坦酯比有显著差异, †和奥美沙坦酯比无显著差异, ‡平均基线血压的二级分析: 156-157/104 mm Hg Smith DHG et al. Am J CV Drugs. 2005;5(1):41-50
厄贝沙坦 150mg/天
(n=134)
20
奥美沙坦酯比氨氯地平达标率更高
傲坦®对AT1受体有反向激动作用
多数ARB仅能选择性阻断AⅡ激动AT1受体的作用，其 作用不完全。傲坦由于同时具有羧基和羟基，与AT1 受体结合时，使AT1受体的空间构型以顺时针转位， 即反向激动作用，不仅阻断AⅡ激动AT1受体，而且还 能使AT1受体从部分激动状态(R’)转为失活状态(R)。
在第八周时ABPM舒张压变化
白天
夜晚
最后2小时
最后4小时
24-hour
（8:00-19:59） （20:00-7:59） （6:00-7:59） （4:00-7:59）
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D DBP (mm Hg)
-2
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-*3*.*2
-*3*.*1
-4**.2
-6
-6**.2 -*5*.*6
-5.2 -5.9
-5.8
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Smith DHG et al. Am J CV Drugs. 2005;5(1):41-50
傲坦®的达标率更高
第八周时24小时血压达标率‡
60 50 40 病人数 (%) 30 20 10
<140/90 mm Hg
52.9
P=0.038
40.3
*
P=0.004
35.4
*
P=0.330
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†
<130/80 mm Hg
*和奥美沙坦酯比有显著差异, †和奥美沙坦酯比无显著差异, ‡平均基线血压的二级分析: 156-157/104 mm Hg Smith DHG et al. Am J CV Drugs. 2005;5(1):41-50
厄贝沙坦 150mg/天
(n=134)
20
奥美沙坦酯比氨氯地平达标率更高
ARB类药物
ARB类药物替米沙坦【英文名称】：Telmisartan Tablets【成份】本品主要成分为替米沙坦，其化学名称：4’-[(1,4’-二甲基-2’-丙基[2,6’-二-1H-苯并咪唑]-1’-基)-甲基]-[1，1’-二联苯基]-2-羧酸。
【性状】本品为白色或类白色片。
【适应症】用于原发性高血压的治疗。
坎地沙坦【商品名】维尔亚【别名】坎地沙坦环己氧羰氧乙酯, 坎地沙坦【适应症】高血压。
【用法用量】成人初始剂量4mg，1次/d，维持剂量一般8mg，1次/d，最大剂量16mg，1次/d。
不推荐在儿童中使用。
【不良反应】上呼吸道感染、背痛、头痛。
坎地沙坦西酯【商品名】必洛斯【药物名称】坎地沙坦西酯【适应证】①高血压，可单独应用或与其他降压药如利尿药合用。
②心力衰竭。
伊贝沙坦【商品名】安搏维【别名】厄贝沙坦片,苏适,伊贝沙坦【外文名】Tablets。
Irbesartan, Aprovel, Karvea【适应症】高血压病。
【用法用量】口服。
推荐起始剂量为0.15g，每日一次。
根据病情可增至0.3g，每日一次。
可单独使用，也可与其它抗高血压药物合用，对重度高血压及药物增量后血压下降仍不满意时，可加用小剂量的利尿剂（如噻嗪类）或其它降压药物替米沙坦【药物别名】美卡素Micardis【药物名称】替米沙坦telmisartan【适应证】原发性高血压的治疗。
缬沙坦胶囊商品名代文通用名：缬沙坦胶囊英文名：Valsartan Capsules【适应症】各类轻中度高血压，尤其适用于对ACE抑制剂不耐受的患者。
氯沙坦钾药品名称氯沙坦钾片通用名：氯沙坦钾片商品名：科素亚英文名：LosartanPotassiumTablets 汉语拼音：LushatanjiaPian海捷亚（氯沙坦/氢氯噻嗪）[适应证] 适用于适宜联合用药的高血压患者，以及重度高血压患者的初期治疗。
ARB
外临床益处
ARB不仅可以有效降压,同时还具有降压外益处。
延缓颈动脉内膜中层厚度:颈动脉硬化进展与卒中直接相关。LIEF研究亚组分析证实,氯沙坦能使颈动脉内膜 中层厚度的进展延缓7.9%。
改善胰岛素抵抗:ARB在改善糖代谢紊乱方面有特殊优势。Top C等发现,缬沙坦可显著改善患者胰岛素敏感性。 VALUE研究显示,缬沙坦显著降低新发糖尿病发生率达23%(P < 0.0001)。
一级循证证据
高血压、LVH、房颤、糖尿病等为卒中的可控危险因素。JNC-7、ESC/ESH和我国高血压防治指南均明确指 出,ARB为一线降压药物。以下3项研究为ARB一级预防卒中提供了循证证据。
LIFE研究显示,与对照组(阿替洛尔)相比,氯沙坦可显著降低原发性高血压合并LVH患者主要终点事件(心血管 死亡、卒中、心梗)危险13%(P=0.012),其中卒中危险降低25%。
MOSES研究——依普沙坦和尼Байду номын сангаас地平对卒中二级预防影响的前瞻性对照研究显示,对于2年内发生过脑血管事 件的高危高血压患者,在降压作用相似的情况下,依普沙坦降低主要终点(全因死亡、所有卒中事件和所有心血管 事件)方面较尼群地平作用更显著,其中卒中事件发生率降低24%。
总之,ARB对AT2受体的刺激可能带来扩张血管、抗细胞增殖、调节细胞凋亡等有益作用,并且患者对ARB有较 好的耐受性和依从性,长期应用有利于减少卒中发生和再发。
总之,循证证据证实,ARB作为高血压一线用药,在有效降低并控制血压、逆转LVH、防治糖尿病以及预防房颤 方面作用肯定,在预防卒中的发生及再发方面有重要意义。
图1 JIKEI HEART研究中缬沙坦显著降低新发卒中相对危险
预防作用
2007年Fournier荟萃分析显示,升高AngⅡ的药物具有降压外降低卒中风险的作用,而降低AngⅡ的药物可削 弱降压对卒中的保护作用。2007年William等发表的综述也指出,升高AngⅡ的药物对卒中保护作用优于降低 AngⅡ的药物.
ARB的差异性
中国高血压流行病学变化趋势
按2010年我国人口的数量与结构， 目前我国约有2亿高血压患者，1/5的成人患有高血压
患 病 率 （ % ）
2010年版中国高血压指南
中国高血压流行病学变化趋势
近20年来，我国高血压患者的 检出，治疗和控制都取得了显著的进步
我国2次高血压患者 知晓率、治疗率和控制率调查
26
必洛斯®的谷/峰比值在ARB 药物中最理想
10. Andersson OK. J Hum Hypertens,1997;ⅡSuppl 2： S63-4 11. Heuer HJ.J Hum Hypertens,1997;ⅡSuppl 2：S55-6 12. McClellan，et.al.Drugs. 1998；56:1039-4 13. Gradman AH.Hypertension. 1995;25:1345-50
Peptides Angiotensin 1-7 in the Spontaneously.pdf
抗高血压治疗： 剂量增加--副作用增加
• 耐受性：354个实验的荟萃分析 • 不同剂量药物与安慰剂相比的不良反应（%）
一半剂量 Thiazide BB CCB ACEI 2.0 5.5 1.6 3.9
13
ARB的化学结构
CI N N N S N CO2H N N N NH N COOH O
CO2H
N
N
N NH
COOH
EXP 3174
依普沙坦
缬沙坦
CH3 N
CO2H
必洛斯
N N
N
OCH2CH3
N N NH N N CH3
N N
CH3
N
O N
N
N NH
按2010年我国人口的数量与结构， 目前我国约有2亿高血压患者，1/5的成人患有高血压
患 病 率 （ % ）
2010年版中国高血压指南
中国高血压流行病学变化趋势
近20年来，我国高血压患者的 检出，治疗和控制都取得了显著的进步
我国2次高血压患者 知晓率、治疗率和控制率调查
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必洛斯®的谷/峰比值在ARB 药物中最理想
10. Andersson OK. J Hum Hypertens,1997;ⅡSuppl 2： S63-4 11. Heuer HJ.J Hum Hypertens,1997;ⅡSuppl 2：S55-6 12. McClellan，et.al.Drugs. 1998；56:1039-4 13. Gradman AH.Hypertension. 1995;25:1345-50
Peptides Angiotensin 1-7 in the Spontaneously.pdf
抗高血压治疗： 剂量增加--副作用增加
• 耐受性：354个实验的荟萃分析 • 不同剂量药物与安慰剂相比的不良反应（%）
一半剂量 Thiazide BB CCB ACEI 2.0 5.5 1.6 3.9
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ARB的化学结构
CI N N N S N CO2H N N N NH N COOH O
CO2H
N
N
N NH
COOH
EXP 3174
依普沙坦
缬沙坦
CH3 N
CO2H
必洛斯
N N
N
OCH2CH3
N N NH N N CH3
N N
CH3
N
O N
N
N NH
血管紧张素II受体阻滞剂ARB
尼卡地平（Nicardipine佩尔地平）
01
04
02
03
氨氯地平(络活喜amlodipine besylate)
长效，作用与硝苯地平相似，但血管的选择性更强，用于治疗高血压，心绞痛尤其是对硝酸盐和β-b无效者
非洛地平（波依定 Felodipine） 作用与硝苯地平相似，对血管选择性更好，对冠脉及外周血管均有扩张作用
硝苯地平（Nifedipine心痛定，长效的为伲福达）
尼莫地平（Nimoldipine尼莫通）
亲脂性强，易透过血脑屏障，逆转脑血管痉挛、增加脑血流、改善脑循环
用于治疗颅内疾病（脑血管病和蛛网膜下腔出血所致的急性缺血性中风
对心脏骤停后脑缺血可能具有一定的保护作用
超量应用可致外周血管扩张及相关的低血压。理论上药物引起的脑血管扩张可使颅内压增高，尤其是在颅脑顺应性降低的患者
有利尿和钙拮抗作用，不属噻嗪类，使小动脉舒张，降低血管壁张力和血管对升压物质的反应性，使SVR下降
不良反应：上腹不适、恶心、头痛、低钾等，伴糖尿病或高脂血症的高血压患者，需使用利尿剂本品是很好的选择，对磺胺过敏或有活动性肝病时禁用
吲哒帕胺（寿比山）
β-受体阻滞剂
用于心衰、劳力性心绞痛、心梗后、快速性心律失常 哮喘、COPD，周围血管疾病、AVB禁用；高脂血症，1型糖尿病慎用 ⅠA ： 无ISA的β1、β2-b （普萘洛尔） ⅠB ：有ISA的β1、β2-b （吲哚洛尔） ⅡA ：无ISA的β1 - b （阿替洛尔、艾司洛尔、美托洛尔） ⅡB ：有ISA的β1 - b （醋丁洛尔） Ⅲ ：β-b及α-b （拉贝洛尔） ISA---内在拟交感活性
07
直接血管扩张剂
08
降压药的种类
利尿药
血管紧张素II受体阻滞剂ARB课件
质量。
ARB在未来的临床应用中，将 更加注重个体化治疗和精准医 疗，以满足不同患者的需求。
感谢您的观看
THANKS
01
吸收
ARBs口服吸收良好，一般在2-3小 时内达到血药浓度峰值。
代谢
ARBs主要通过肝脏代谢，代谢产物 主要通过肾脏排泄。
03
02
分布
ARBs广泛分布于组织器官中，尤其 是血管、肾脏和心脏。
排泄
ARBs的半衰期一般在10-12小时左 右，因此需要每天服用一次。
04
ARB的药效学特性
抑制血管紧张素ii的生理作用
ARB可单独使用或与其他药物联合治疗，对于收 缩性心力衰竭和舒张性心力衰竭均有一定疗效。
ARB在心力衰竭的预防和治疗过程中能够降低心 血管事件和死亡风险，提高患者生存率。
糖尿病肾病治疗中的应用
ARB在糖尿病肾病治疗中具有独特作用，能够减少尿蛋白排泄，延缓肾功 能恶化。
ARB通过抑制肾素-血管紧张素系统活性，降低血压和肾小球内压，减轻 肾脏负担，保护肾脏功能。
ARB具有口服有效、长效、副作用少 等优点，是高血压、冠心病、心力衰 竭和糖尿病肾病等疾病的常用治疗药 物。
ARB在药物分类中的位置
ARB属于血管紧张素受体拮抗剂（ ARBs）类药物，是继血管紧张素转化 酶抑制剂（ACEIs）后的又一重要降 压药。
ARBs类药物还包括选择性血管紧张素 受体拮抗剂和非选择性血管紧张素受 体拮抗剂等。
ARB的研发现状
01
ARB已成为治疗高血压和心血管疾病的重要药物之一，具有广 泛的临床应用。
02
目前市场上已经存在多种ARB类药物，如氯沙坦、缬沙坦、厄
贝沙坦等。
ARB的研发经历了从早期的非选择性拮抗剂到选择性拮抗剂的
ARB在未来的临床应用中，将 更加注重个体化治疗和精准医 疗，以满足不同患者的需求。
感谢您的观看
THANKS
01
吸收
ARBs口服吸收良好，一般在2-3小 时内达到血药浓度峰值。
代谢
ARBs主要通过肝脏代谢，代谢产物 主要通过肾脏排泄。
03
02
分布
ARBs广泛分布于组织器官中，尤其 是血管、肾脏和心脏。
排泄
ARBs的半衰期一般在10-12小时左 右，因此需要每天服用一次。
04
ARB的药效学特性
抑制血管紧张素ii的生理作用
ARB可单独使用或与其他药物联合治疗，对于收 缩性心力衰竭和舒张性心力衰竭均有一定疗效。
ARB在心力衰竭的预防和治疗过程中能够降低心 血管事件和死亡风险，提高患者生存率。
糖尿病肾病治疗中的应用
ARB在糖尿病肾病治疗中具有独特作用，能够减少尿蛋白排泄，延缓肾功 能恶化。
ARB通过抑制肾素-血管紧张素系统活性，降低血压和肾小球内压，减轻 肾脏负担，保护肾脏功能。
ARB具有口服有效、长效、副作用少 等优点，是高血压、冠心病、心力衰 竭和糖尿病肾病等疾病的常用治疗药 物。
ARB在药物分类中的位置
ARB属于血管紧张素受体拮抗剂（ ARBs）类药物，是继血管紧张素转化 酶抑制剂（ACEIs）后的又一重要降 压药。
ARBs类药物还包括选择性血管紧张素 受体拮抗剂和非选择性血管紧张素受 体拮抗剂等。
ARB的研发现状
01
ARB已成为治疗高血压和心血管疾病的重要药物之一，具有广 泛的临床应用。
02
目前市场上已经存在多种ARB类药物，如氯沙坦、缬沙坦、厄
贝沙坦等。
ARB的研发经历了从早期的非选择性拮抗剂到选择性拮抗剂的
阿利吉仑的临床药理学特点100726
ｗｉｔｌｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：ａ ｐｏｏｌｅｄ ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｊ Ａｍ
Ｓｏｃ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ，２００７，ｌ：２６４－２７７．
［４］Ｗａｌｄｍｅｉｅｒ
Ｆ，Ｇｌａｅｎｚｅｌ
Ｕ，ｗｉｒｚ
Ｂ，ｅｔ
ａ１．Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ， ｌｅｎｉｎ
ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ，ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ａｌｉｓｋｉｒｅｎ
２．阿利吉仑与其他药物相互作用：不足５％阿利吉仑经 肝ＣＹＰ３Ａ４代谢，ＣＹＰ３Ａ４抑制剂通常会影响Ｐ．糖蛋白 （Ｐ・ｇＰ），而阿利吉仑是Ｐ－ｇＰ家属中ＭＤＲｌ高亲和力底物。 因此任何影响ＣＹＰ３Ａ４活性药物可能会与阿利吉仑产生药 物相互作用。当与雷米普利、缬沙坦、氨氯地平、氢氯噻嗪、 阿替洛尔、二甲双胍、吡格列酮、洛伐他汀、非诺贝特、地高 辛、５－单硝酸异山梨醇酯、塞来考昔、呋塞米、别嘌呤醇等联 用时口Ｊ，阿利吉仑ＡＵＣ和ｃ一变化＜３０％，但不具有临床意 义。阿利吉仑与厄贝沙坦合使用时，Ｃ一下降２７％一４３％， ＡＵＣ下降１８％，但未见有确切临床意义¨１。 当阿利吉仑与阿托伐他汀或酮康唑合用时，由于后二者 为Ｐ－ｇＰ中效抑制剂，可致阿利吉仑暴露量显著增高，其临床 意义有待于进一步观察，联合用药需谨慎”Ｊ。由于环孢素是 高效Ｐ—ｇｐ抑制剂，当阿利吉仑７５ ｍｇ与环孢素２００ ｍｇ或
［３］黝ｆ
ＭＲ，Ｂｕｓｈ
Ｃ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ ＤＲ，耐ａ１．Ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ
ｒｅｎｉｎ
ｒａｉｎ Ｈｇ。
ｅｆｆｉｃａｃｙ，ｓａｆｅｔｙ，ａｎｄ ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｏｒａｌ ｄｉｒｅｃｔ ａｌｉｓｋｉｒｅｎ
ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ
４．阿利吉仑药动学与药效学相关性：阿利吉仑药动学与 ＲＡＳ抑制相关性研究显示，２４ ｈ末血浆阿利吉仑浓度仅约为 高峰时的１／１２．５时，ＰＲＡ活性仍仅相当于服药前４０％。这 一结果提示阿利吉仑药效学已扩展并超越每日１次给药间 隔期。动物研究中显示，阿利吉仑在动物体内局部化并滞留 于肾脏，且在停药３周后，仍可检出阿利吉仑，肾脏滞留是阿 利吉仑长药效学原因之一【ｓｏ。 在短期或长期应用阿利吉仑治疗后停药或撤药研究中 发现旧１，停药后对ＰＲＡ抑制作用及降压效应可持续２～４ 周，血压在停药４周后才回至原水平，且无血压反跳现象。 这种长效持久药效学，并非单纯是由于阿利吉仑长半衰期药 动学特点所致，Ｍａｒｉｎｅ等¨叫报道，阿利吉仑累积于肾素分泌 颗粒。这就产生长而持久的肾素阻断作用。这种由阿利吉 仑提供持续肾素活性抑制和平稳的血压下降对临床十分重
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Suang Suang Koid et al. Hypertension. 2014;63:768-773.
AT2受体拮抗， 可部分逆转ARB抗动脉粥样硬化作用
ApoE基因敲除小鼠 高胆固醇饮食喂养组 AT2/ApoE双基因敲除小鼠 高胆固醇饮食喂养组 动脉粥样硬化斑块 体积百分比(%) AT2/ApoE双基因敲除小鼠 高胆固醇饮食喂养+缬沙坦组
ApoE基因敲除小鼠 高胆固醇饮食喂养组 AT2/ApoE双基因敲除小鼠 高胆固醇饮食喂养组 动脉粥样硬化斑块 体积百分比(%) AT2/ApoE双基因敲除小鼠 高胆固醇饮食喂养+缬沙坦组
高胆固醇 缬沙坦
*P＜0.05 vs 高胆固醇饮食； **P＜0.05 vs ApoE基因敲除小 鼠高胆固醇饮食； † P＜0.05 vs ApoE基因敲除小 鼠+缬沙坦治疗
ARB的降压作用部分归因于激活AT2受体
• 图示为在肾性高血压大鼠 模型中，ARB氯沙坦单独 或联合AT2受体拮抗剂PD 123319治疗，对SBP的 影响
de Gasparo M, et al. Regul Pept. 1999 May 31;81(1-3):11-24.
ARB抗动脉粥样硬化作用部分归因于激活AT2受体
大鼠心梗实验显示，ARB治疗3天， 可使AT2受体表达增加
1. 2.
Unger T, et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2000 Jun;1(2 Suppl):S6-9. Zhu YZ, et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2000 Sep;1(3):257-62.
Dr. Timmermans & Dr.Wong 研发成功氯沙坦(ARB)
Dr. Cushman & Dr. Miguel Ondetti 研发成功卡托普利(ACEI)
ARB的研发历程
• 早在ACEI 诞生之前，人们就已经 开始致力于研发ARB。最初研发 的目光集中于血管紧张素的肽类 似物 1971年，沙拉新(非选择性肽类)被 用于治疗高血压和充血性心衰获 得成功，但只能静脉给药且价格 昂贵 因此，研发目标逐渐明晰，即开 发小分子非肽类物质，同时这些 非肽物质需要具备与上述血管紧 张素II 肽类似物相似的对血管紧张 素II 受体的抑制功效和结合力
Unger T, et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2000 Jun;1(2 Suppl):S6-9.
生理状态下， AT1受体和AT2受体平衡调节各项功能
• 细胞质量由细胞生长和细胞 凋亡之间的平衡调节决定 • 激活AT1受体产生细胞生长 和增殖 • 激活AT2受体诱导细胞凋亡
Yang Z, et al. Circulation. 2002, 106(1):106-11.
高胆固醇 缬沙坦
*P＜0.05 vs 高胆固醇饮食； **P＜0.05 vs ApoE基因敲除小 鼠高胆固醇饮食； † P＜0.05 vs ApoE基因敲除小 鼠+缬沙坦治疗
ApoE基因敲除小鼠 高胆固醇饮食喂养+缬沙坦组
缬沙坦治疗可抗动脉粥样硬化 ，但该作用在AT2/ApoE双基 因敲除小鼠中显著削弱
•
•
2000年，代文®研发小组荣获美国化学协会“化学界英 雄”殊荣
•
2010年，三位化学家因钯催化交叉偶联反应技术(合成缬沙 坦的工具)获得诺贝尔化学奖
目录
ARB的发现之旅 ARB的药理学特性
ARB的疗效与安全性
ARB的结构差异
• 从结构上来说，此类药物中的大部分成员(氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦 和厄贝沙坦)均包含一个双苯基四氮唑基团
ApoE基因敲除小鼠 高胆固醇饮食喂养+缬沙坦组
缬沙坦治疗可抗动脉粥样硬化 ，但该作用在AT2/ApoE双基 因敲除小鼠中显著削弱
纳入ApoE基因敲除小鼠和AT2/ApoE双基因敲除小鼠，分别采用正常标准饮食和高胆固醇饮食(含1.25%胆固醇) 喂养10周，采集近端主动脉样本，冷冻切片，采用油红O脂类染色测定脂质沉积，采用苏木精复染测定病变区域
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在19 世纪70 年代，人们注意到咪唑5- 乙酸衍生物可以降低由血管紧张素II 升高的血压， 经过结构改造，1986年第一个口服ARB氯沙坦问世 之后，缬沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦和奥美沙坦等ARB 类药物也相继问世
刘国树. 中国循环杂志. 2002;17(5):331-333.
缬沙坦的研发工具与诺贝尔奖
AT2受体拮抗， 可逆转ARB的降压作用
• 图示为在肾性高血压大鼠 模型中，ARB氯沙坦单独 或联合AT2受体拮抗剂PD 123319治疗，对SBP的 影响
de Gasparo M, et al. Regul Pept. 1999 May 31;81(1-3):11-24.
AT2受体拮抗， 可部分逆转ARB抑制心肌梗死作用
AT1受体介导升压和靶器官损伤等不利作用， 而 AT2受体介导降压和靶器官保护等有利作用
AT1受体功能 • • • • 持续表达 通过肾小管介导肾重吸收钠 介导血管收缩、交感神经激活 介导细胞生长
抑制血管内皮功能 平滑肌增殖 刺激结缔组织沉积 促进低密度脂蛋白转运
AT2受体功能 • • • • • 主要在应激或损伤状态下表达 介导血管舒张 (?) 抑制细胞增殖 介导细胞分化 介导组织再生，凋亡
缬沙坦组
**P<0.01 vs 无抑制剂或溶媒对照组; †P<0.05 vs 无抑制剂 纳入雌性Sprague Dawley大鼠，在心肌缺血再灌注损伤前单独接受阿利吉仑10 mg/kg/天、缬沙坦 30 mg/kg或与B2受体拮抗剂艾替班特0.5 mg/kg/天、AT2受体拮抗剂PD123319 30 mg/kg/天联合 应用，治疗4周，测量血压、心脏质量和心肌梗死面积
Helmy M. Siragy et al. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol .2007; 293: R1461–R1467.
缬沙坦
缬沙坦 +PD
低Na+
AT2受体激活可抑制心梗后心室重构
与野生型小鼠相比，心脏AT2受体超表达转基因小鼠 心梗后的左室收缩末期容积指数更小
• 这个基团的作用是协助药物分子将其活性部分与AT1 受体结合。不同 的ARB 中，双苯四氮唑基团与不同的亚基结合 • 替米沙坦的分子中没有双苯四氮唑基团，而是新型双苯并咪唑结构， 脂溶性高
Siragy HM. Am J Hypertens. 2002;15(11):1006-14.
ARB通过阻断血管紧张素II与AT1受体结合 抑制RAS过度激活
Suang Suang K63:768-773.
ARB在肾脏的抗炎作用部分归因于激活AT2受体
缬沙坦显著抑制AT2受体拮抗剂PD的降低肾脏内皮/神经NO合酶(e/nNOS)作用 肾脏 eNOS/β-actin mRNA 肾脏 nNOS/β-actin mRNA 正常 Na+
溶媒对照
正常 Na+
溶媒对照
低Na+
缬沙坦 缬沙坦 +PD
溶媒： 5%葡萄糖水溶液
†P＜0.01 vs. 正常 Na+; *P＜0.05; **P＜0.01 vs. 低Na vs. 缬沙坦.
纳入4周龄Sprague–Dawley大鼠，摄入正常 Na+一周,其中8只进行安乐死后，其余大鼠喂养低Na+膳食8天， 随机接受缬沙坦10mg/kg/8 h; PD123319 10 μgkg/min; 缬沙坦+PD; 单用NOS抑制剂L-NAME 100 ng/kg/min 、NO供体SNAP l.2 μg/kg/min、ODQ0.12 mg/kg/min或与缬沙坦、PD联用8h，每组8只，测量肾脏内皮/神 经NO合酶 mRNA、蛋白质表达并进行肾脏免疫染色
追本溯源：
ARB的药理学特性
MCC批号DIO1606599 有效期2017-06-24，过期资料，视同作废
目录
ARB的发现之旅 ARB的药理学特性
ARB的疗效与安全性
RAS发展中的里程碑事件
1957 年， Skeggs 提出了抑制 RAS的三个途径，并预言抑制 肾素将是最有效的途径
1986
1977
de Gasparo M, et al. Regul Pept. 1999 May 31;81(1-3):11-24.
病理状态下，如阻断AT1受体，则未被受体结合的 血管紧张素II水平升高，进而激活AT2受体
Unger T, et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2000 Jun;1(2 Suppl):S6-9.
钯催化交叉偶联反应
• 柏林墙倒前夕，可能无人想到，人类抵御疾病历史上一个 重要的坐标也落在德国。1989年11月8日， Buhlmayer在 瑞士巴塞尔合成了缬沙坦，那个阴冷的午后，彼时的化学 家尚不知这将是高血压制药领域前所未有的珍贵发现 与时间赛跑， Buhlmayer 率领的团队，领先竞争对手， 提前 2 周递交缬沙坦的专利。 1990 年于瑞士优先评审并 获得审批
左室收缩末期容积指数(μL/g)
心脏AT2受体超表达转基因小鼠 野生型小鼠
基线 心梗后 *P＜0.05 vs 野生型小鼠；†P＜0.05 vs 基线；‡P＜0.05 vs 心梗后第1天；#P＜0.05 vs 心梗后第7天 纳入10只野生型小鼠和12只心脏AT2受体超表达转基因小鼠，采用心脏核磁共振测定基线、心梗后 第1、7和28天的心脏指标，评估AT2受体对左室重构的影响
血管紧张素原 肾素 血管紧张素I ACE 血管紧张素转换酶
AT2受体拮抗， 可部分逆转ARB抗动脉粥样硬化作用
ApoE基因敲除小鼠 高胆固醇饮食喂养组 AT2/ApoE双基因敲除小鼠 高胆固醇饮食喂养组 动脉粥样硬化斑块 体积百分比(%) AT2/ApoE双基因敲除小鼠 高胆固醇饮食喂养+缬沙坦组
ApoE基因敲除小鼠 高胆固醇饮食喂养组 AT2/ApoE双基因敲除小鼠 高胆固醇饮食喂养组 动脉粥样硬化斑块 体积百分比(%) AT2/ApoE双基因敲除小鼠 高胆固醇饮食喂养+缬沙坦组
高胆固醇 缬沙坦
*P＜0.05 vs 高胆固醇饮食； **P＜0.05 vs ApoE基因敲除小 鼠高胆固醇饮食； † P＜0.05 vs ApoE基因敲除小 鼠+缬沙坦治疗
ARB的降压作用部分归因于激活AT2受体
• 图示为在肾性高血压大鼠 模型中，ARB氯沙坦单独 或联合AT2受体拮抗剂PD 123319治疗，对SBP的 影响
de Gasparo M, et al. Regul Pept. 1999 May 31;81(1-3):11-24.
ARB抗动脉粥样硬化作用部分归因于激活AT2受体
大鼠心梗实验显示，ARB治疗3天， 可使AT2受体表达增加
1. 2.
Unger T, et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2000 Jun;1(2 Suppl):S6-9. Zhu YZ, et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2000 Sep;1(3):257-62.
Dr. Timmermans & Dr.Wong 研发成功氯沙坦(ARB)
Dr. Cushman & Dr. Miguel Ondetti 研发成功卡托普利(ACEI)
ARB的研发历程
• 早在ACEI 诞生之前，人们就已经 开始致力于研发ARB。最初研发 的目光集中于血管紧张素的肽类 似物 1971年，沙拉新(非选择性肽类)被 用于治疗高血压和充血性心衰获 得成功，但只能静脉给药且价格 昂贵 因此，研发目标逐渐明晰，即开 发小分子非肽类物质，同时这些 非肽物质需要具备与上述血管紧 张素II 肽类似物相似的对血管紧张 素II 受体的抑制功效和结合力
Unger T, et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2000 Jun;1(2 Suppl):S6-9.
生理状态下， AT1受体和AT2受体平衡调节各项功能
• 细胞质量由细胞生长和细胞 凋亡之间的平衡调节决定 • 激活AT1受体产生细胞生长 和增殖 • 激活AT2受体诱导细胞凋亡
Yang Z, et al. Circulation. 2002, 106(1):106-11.
高胆固醇 缬沙坦
*P＜0.05 vs 高胆固醇饮食； **P＜0.05 vs ApoE基因敲除小 鼠高胆固醇饮食； † P＜0.05 vs ApoE基因敲除小 鼠+缬沙坦治疗
ApoE基因敲除小鼠 高胆固醇饮食喂养+缬沙坦组
缬沙坦治疗可抗动脉粥样硬化 ，但该作用在AT2/ApoE双基 因敲除小鼠中显著削弱
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2000年，代文®研发小组荣获美国化学协会“化学界英 雄”殊荣
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2010年，三位化学家因钯催化交叉偶联反应技术(合成缬沙 坦的工具)获得诺贝尔化学奖
目录
ARB的发现之旅 ARB的药理学特性
ARB的疗效与安全性
ARB的结构差异
• 从结构上来说，此类药物中的大部分成员(氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦 和厄贝沙坦)均包含一个双苯基四氮唑基团
ApoE基因敲除小鼠 高胆固醇饮食喂养+缬沙坦组
缬沙坦治疗可抗动脉粥样硬化 ，但该作用在AT2/ApoE双基 因敲除小鼠中显著削弱
纳入ApoE基因敲除小鼠和AT2/ApoE双基因敲除小鼠，分别采用正常标准饮食和高胆固醇饮食(含1.25%胆固醇) 喂养10周，采集近端主动脉样本，冷冻切片，采用油红O脂类染色测定脂质沉积，采用苏木精复染测定病变区域
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在19 世纪70 年代，人们注意到咪唑5- 乙酸衍生物可以降低由血管紧张素II 升高的血压， 经过结构改造，1986年第一个口服ARB氯沙坦问世 之后，缬沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦和奥美沙坦等ARB 类药物也相继问世
刘国树. 中国循环杂志. 2002;17(5):331-333.
缬沙坦的研发工具与诺贝尔奖
AT2受体拮抗， 可逆转ARB的降压作用
• 图示为在肾性高血压大鼠 模型中，ARB氯沙坦单独 或联合AT2受体拮抗剂PD 123319治疗，对SBP的 影响
de Gasparo M, et al. Regul Pept. 1999 May 31;81(1-3):11-24.
AT2受体拮抗， 可部分逆转ARB抑制心肌梗死作用
AT1受体介导升压和靶器官损伤等不利作用， 而 AT2受体介导降压和靶器官保护等有利作用
AT1受体功能 • • • • 持续表达 通过肾小管介导肾重吸收钠 介导血管收缩、交感神经激活 介导细胞生长
抑制血管内皮功能 平滑肌增殖 刺激结缔组织沉积 促进低密度脂蛋白转运
AT2受体功能 • • • • • 主要在应激或损伤状态下表达 介导血管舒张 (?) 抑制细胞增殖 介导细胞分化 介导组织再生，凋亡
缬沙坦组
**P<0.01 vs 无抑制剂或溶媒对照组; †P<0.05 vs 无抑制剂 纳入雌性Sprague Dawley大鼠，在心肌缺血再灌注损伤前单独接受阿利吉仑10 mg/kg/天、缬沙坦 30 mg/kg或与B2受体拮抗剂艾替班特0.5 mg/kg/天、AT2受体拮抗剂PD123319 30 mg/kg/天联合 应用，治疗4周，测量血压、心脏质量和心肌梗死面积
Helmy M. Siragy et al. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol .2007; 293: R1461–R1467.
缬沙坦
缬沙坦 +PD
低Na+
AT2受体激活可抑制心梗后心室重构
与野生型小鼠相比，心脏AT2受体超表达转基因小鼠 心梗后的左室收缩末期容积指数更小
• 这个基团的作用是协助药物分子将其活性部分与AT1 受体结合。不同 的ARB 中，双苯四氮唑基团与不同的亚基结合 • 替米沙坦的分子中没有双苯四氮唑基团，而是新型双苯并咪唑结构， 脂溶性高
Siragy HM. Am J Hypertens. 2002;15(11):1006-14.
ARB通过阻断血管紧张素II与AT1受体结合 抑制RAS过度激活
Suang Suang K63:768-773.
ARB在肾脏的抗炎作用部分归因于激活AT2受体
缬沙坦显著抑制AT2受体拮抗剂PD的降低肾脏内皮/神经NO合酶(e/nNOS)作用 肾脏 eNOS/β-actin mRNA 肾脏 nNOS/β-actin mRNA 正常 Na+
溶媒对照
正常 Na+
溶媒对照
低Na+
缬沙坦 缬沙坦 +PD
溶媒： 5%葡萄糖水溶液
†P＜0.01 vs. 正常 Na+; *P＜0.05; **P＜0.01 vs. 低Na vs. 缬沙坦.
纳入4周龄Sprague–Dawley大鼠，摄入正常 Na+一周,其中8只进行安乐死后，其余大鼠喂养低Na+膳食8天， 随机接受缬沙坦10mg/kg/8 h; PD123319 10 μgkg/min; 缬沙坦+PD; 单用NOS抑制剂L-NAME 100 ng/kg/min 、NO供体SNAP l.2 μg/kg/min、ODQ0.12 mg/kg/min或与缬沙坦、PD联用8h，每组8只，测量肾脏内皮/神 经NO合酶 mRNA、蛋白质表达并进行肾脏免疫染色
追本溯源：
ARB的药理学特性
MCC批号DIO1606599 有效期2017-06-24，过期资料，视同作废
目录
ARB的发现之旅 ARB的药理学特性
ARB的疗效与安全性
RAS发展中的里程碑事件
1957 年， Skeggs 提出了抑制 RAS的三个途径，并预言抑制 肾素将是最有效的途径
1986
1977
de Gasparo M, et al. Regul Pept. 1999 May 31;81(1-3):11-24.
病理状态下，如阻断AT1受体，则未被受体结合的 血管紧张素II水平升高，进而激活AT2受体
Unger T, et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2000 Jun;1(2 Suppl):S6-9.
钯催化交叉偶联反应
• 柏林墙倒前夕，可能无人想到，人类抵御疾病历史上一个 重要的坐标也落在德国。1989年11月8日， Buhlmayer在 瑞士巴塞尔合成了缬沙坦，那个阴冷的午后，彼时的化学 家尚不知这将是高血压制药领域前所未有的珍贵发现 与时间赛跑， Buhlmayer 率领的团队，领先竞争对手， 提前 2 周递交缬沙坦的专利。 1990 年于瑞士优先评审并 获得审批
左室收缩末期容积指数(μL/g)
心脏AT2受体超表达转基因小鼠 野生型小鼠
基线 心梗后 *P＜0.05 vs 野生型小鼠；†P＜0.05 vs 基线；‡P＜0.05 vs 心梗后第1天；#P＜0.05 vs 心梗后第7天 纳入10只野生型小鼠和12只心脏AT2受体超表达转基因小鼠，采用心脏核磁共振测定基线、心梗后 第1、7和28天的心脏指标，评估AT2受体对左室重构的影响
血管紧张素原 肾素 血管紧张素I ACE 血管紧张素转换酶