溶出度方法学验证2
溶出度分析方法验证
• 合适的最小平方衰退程序
• r2>0.98
• Ｙ轴截距在95﹪置信区间必须不明显偏离 0
浓度水平(﹪) 制剂规格的溶 出度 40﹪
药物浓度 (ug/ml) 3.2315 3.4924
平均吸收值 （n=2） 0.12680 0.13705 0.20000ห้องสมุดไป่ตู้
0.19335
吸收单一值
0.1268 0.1250 0.1378 0.1363 0.2022 0.1978 0.1949 0.1918 0.3600 0.3531 0.3561 0.3485 0.5350 0.5215 0.5139 0.5058 0.6180 0.6039 0.6175 0.6078
• • • •
◆随机因素对方法精密度的影响 ◆覆盖药品规格范围 ◆至少两个分析员在不同日期测定 ◆使用含量均匀度高且品质好的药品
• ◆永远不要使用一种已经成功上市的商业 样品
• ◆两个分析员溶出结果的平均值相差不得 超过 • 10%，当该时间点的溶出量小于85%时； • 5%，当该时间点的溶出量大于85%时 • 可接受标准可根据特定产品规定
◆这是个有意义的验证吗？ ◆这可以是方法开发的一部分吗？ ◆请提供论据
◆HPLC 1 流动相组分的差异 ２ 流速 ３ ＰＨ值 ４ 色谱柱类型 ５ 分离温度 ６ 波长 ◆光谱分析 波长
◆对照品溶液 ◆过一定时间再分析
◆在每个时间间隔点与新鲜配制的对照品比 较
◆结果是原始结果的98%至102%
◆ 样品溶液 ◆室温保存 ◆过一定时间再分析 ◆结果与原始结果比较 ◆结果是原始结果的98%至102% ◆必要时溶液可以避光保存
• 如空白干扰超过2﹪ １替代的检测波长 ２替代的分析方法 ３扣除参比波长的读数 ４使用扫描光谱的二阶导数 ５基线扣除(校正因子) ６干扰物的去活性
溶出度
溶出度总结一、溶出度方法的确立1、溶出方法的选择（1）篮法(B)/浆法(P)，不提首选浆法或蓝法非崩解型药物（B）崩解型药物制剂中含有难以溶解、扩散的成分（P）主药或辅料为一定胶性物质（P）悬浮的制剂（B）,如辅料易堵塞网孔(P,使用沉降篮)（2）小杯法:≥500ml浓度过低,较灵敏的方法仍难以进行定量测定(不能使用沉降篮，测定不能再稀释测定)。
2、溶出介质的选择（1）水:不提以水为主（pH 值无法控制，在试验过程中易发生改变，适合非pH 依赖释药）（2）人工胃液（0.01～0.1mol/L盐酸溶液, 必要时可加胃蛋白酶）（3）人工肠液（必要时可加胰蛋白酶）（4）其他缓冲液（pH值一般不超过7.6）三羟甲基氨基甲烷(Tris):缓冲范围pH7.0～9.5，低离子强度(二氟尼柳胶囊)（5）其他: 低浓度表面活性剂; 醇溶液（一般＜5％）人体生理pH值在胃内为1～3.5,小肠内约为7,结肠内约为7.5（6）表面活性剂----尽量避免使用，种类和浓度需通过多个试验来验证。
•FDA 溶出度指导原则：对于难溶性药物不提倡使用有机溶剂，推荐SDS，但必须证明表面活性剂的选择和用量的合理性。
即应考察表面活性剂对药物的增溶量，以确定最少且最佳的使用浓度。
采用阳离子表面活性剂/非离子表面活性剂。
十二烷基硫酸钠(Sodium laurylsulfate SLS或SDS) —纯度；pH≦2.5聚山梨酯(吐温)20-80 (Tween20-80 ) —茴三硫片/吉非替尼片/盐酸雷洛昔芬片等溴化十六烷基三甲胺—粘度大月桂基二甲基氧化铵—替代SDS 用于胶囊剂（可以与酶配伍）3、溶出介质体积的选择使药物符合漏槽条件小规格品种一般不提倡将2粒/片投入1个溶出杯中来满足测定的灵敏度需要。
常用：大杯法：500 ～1000ml ，900ml为最普遍小杯法：100～250ml。
漏槽条件：即所用介质的体积应达到被测物质在37℃时在此介质中达到饱和溶液浓度的体积的3～10倍。
溶出度方法学验证
溶出度方法学验证
溶出度方法学验证是一种常用的药物溶出度测试方法，用于评估固体药物制剂在特定条件下的药物释放速度。
通过该方法可以比较不同制剂的溶出行为，敏感性以及药物溶出动力学。
溶出度方法学验证通常包括以下几个步骤：
1. 准备溶出介质：选择适当的介质，如模拟胃肠液、模拟体液等，并调整其pH 和温度。
2. 准备固体药物制剂：将药物制剂加入溶出器中，例如溶出度仪器的溶出器。
3. 设定实验条件：设定溶出温度、转速、溶出介质的体积等。
4. 开始实验：启动溶出度仪器，开始记录药物溶出过程。
根据所需的时间点，取样分析溶出介质中的药物浓度。
5. 分析数据：根据取样的药物浓度数据，计算溶出度曲线、累积释放度和速率等药物溶出参数。
6. 数据解释和结果分析：根据溶出度测试的结果，评估药物制剂的溶出性能，并与其他制剂进行比较。
在溶出度方法学验证过程中，一般要注意选择合适的试验条件，如适当的转速、温度、体积等，以确保测试结果的可重复性和可比性。
同时，还要注意样品的制备、溶解度测定方法的准确性等，以提高测试的精确性。
总之，溶出度方法学验证是一种有效评估固体药物制剂溶出性能的方法，对于药物研发、质量控制和生物等效性评价具有重要意义。
溶出度
溶出度总结一、溶出度方法得确立1、溶出方法得选择（1）篮法(B)/浆法(P)，不提首选浆法或蓝法非崩解型药物（B）崩解型药物制剂中含有难以溶解、扩散得成分（P）主药或辅料为一定胶性物质（P）悬浮得制剂（B）,如辅料易堵塞网孔(P,使用沉降篮)（2）小杯法:≥500ml浓度过低,较灵敏得方法仍难以进行定量测定(不能使用沉降篮，测定不能再稀释测定)。
2、溶出介质得选择（1）水:不提以水为主（pH 值无法控制，在试验过程中易发生改变，适合非pH 依赖释药）（2）人工胃液（0、01～0、1mol/L盐酸溶液, 必要时可加胃蛋白酶）（3）人工肠液（必要时可加胰蛋白酶）（4）其她缓冲液（pH值一般不超过7、6）三羟甲基氨基甲烷(Tris):缓冲范围pH7、0～9、5，低离子强度(二氟尼柳胶囊)（5）其她: 低浓度表面活性剂; 醇溶液（一般＜5％）人体生理pH值在胃内为1～3、5,小肠内约为7,结肠内约为7、5（6）表面活性剂----尽量避免使用，种类与浓度需通过多个试验来验证。
•FDA 溶出度指导原则：对于难溶性药物不提倡使用有机溶剂，推荐SDS，但必须证明表面活性剂得选择与用量得合理性。
即应考察表面活性剂对药物得增溶量，以确定最少且最佳得使用浓度。
采用阳离子表面活性剂/非离子表面活性剂。
十二烷基硫酸钠(Sodium laurylsulfate SLS或SDS) —纯度；pH≮2、5聚山梨酯(吐温)20-80 (Tween20-80 ) —茴三硫片/吉非替尼片/盐酸雷洛昔芬片等溴化十六烷基三甲胺—粘度大月桂基二甲基氧化铵—替代SDS 用于胶囊剂（可以与酶配伍）3、溶出介质体积得选择使药物符合漏槽条件小规格品种一般不提倡将2粒/片投入1个溶出杯中来满足测定得灵敏度需要。
常用：大杯法：500 ～1000ml ，900ml为最普遍小杯法：100～250ml。
漏槽条件：即所用介质得体积应达到被测物质在37℃时在此介质中达到饱与溶液浓度得体积得3～10倍。
溶出度验证方案
溶出度验证方案1. 引言溶出度是评估药物释放率和溶解性的重要参数，对于保证药物的质量和疗效具有重要意义。
为了验证药物的溶出度，我们需要选择适当的方法和条件来进行测试。
本文将介绍溶出度验证的方案和步骤。
2. 实验材料•药物样品：待验证药物样品•溶媒：适量生理盐水、酸性或碱性溶液等•溶出度测试仪：例如DDS-100溶出度仪3. 实验步骤3.1 准备工作•将药物样品按照需要的重量准备好，确保样品的准确性和一致性。
•准备适量的溶媒，根据药物的溶解性及预期的释放时间选择合适的溶媒。
•准备溶出度测试仪，根据仪器说明书进行合适的清洗和校准。
3.2 实验操作1.将药物样品放入溶出度测试仪的试验器中。
确保样品分布均匀，避免样品密度过高或过低。
2.添加适量的溶媒，覆盖样品表面，确保溶媒的温度和pH值稳定。
3.启动溶出度测试仪，设置合适的参数，如温度、转速、采样时间等。
4.根据设定的时间间隔，定期取出样品进行采样。
5.采样后，及时补充相同体积的新溶媒，保持相对稳定的溶媒环境。
6.采样的样品可以通过分析仪器（如高效液相色谱仪）进行药物含量的分析和测定。
3.3 数据处理1.获取每个时间点的溶出度数据，可以通过溶出度测试仪自动记录或手动测量。
2.根据溶出度数据，绘制药物释放曲线图，横轴为时间，纵轴为溶出度百分比或浓度。
3.对药物释放曲线进行统计分析，计算各个时间点的溶出度百分比或浓度的平均值和标准差。
4.比较不同样品或不同条件下的溶出度结果，进行统计学分析，判断是否存在显著差异。
4. 结果与讨论根据实验步骤中的操作，我们可以获得药物样品在不同时间点的溶出度数据。
通过数据处理和分析，我们可以得到药物释放曲线，进一步分析和比较不同样品或条件下的溶出度结果。
在实际应用中，根据不同药物的特点和目的，我们可以进行一系列的溶出度验证实验，包括不同溶媒的选择、不同温度和pH值的设定等。
这些实验可以帮助我们了解药物的释放特性，优化药物的制备工艺和剂型设计。
溶出度方法学研究
and f2 Limit
平均偏差（Average difference） 2% 5% 10% 15% 20%
F2 临界值（f2 Limit）
83 65 50 41 36
f2 因子的应用条件及注意事项： 1.在进行参比与受试制剂的溶出曲线比较的过程中，时间点间隔 无需相等，但两者所取各时间点必须一致，一般除 0 时外，选择 3 点以上，即 n≥3。 2.f2 计算公式只适用于受试与参比制剂的平均累积释放度差值 <100 时的溶出曲线比较（如果二者的差值>100，就会得到一个负 值），普通口服制剂要保证药物溶出 90%以上，缓释制剂、肠溶 制剂药物释放需达到 80%以上，或达到释放平台。 3.受试与参比制剂释放曲线上各时间点的平均累积释放度差异， 在平台区达到最小（如果外推到释放 100％，差值将为 0），在该
水：纯化水（质量标准见中国药典 2010 年版二部）
1.4 注释
溶出曲线一般要考察至少 3 种介质，对于仿制药，在标准介质中的
溶出曲线必做，如果标准介质与上述常用介质不一致，与标准介质最接
近的介质不再做。
溶出介质第一次配制时，要测定 pH 值，与标准值的差值应不超过
0.1。溶出介质使用前要加热或超声脱气。
超声使充分溶解后定量稀释至标准规定浓度，摇匀，滤过，取续滤液进
样。
对照品溶液：取对照品适量，按标准方法配制。
判断标准：空白溶液在主成分的位置不出峰；供试品溶液色谱峰的
理论板数、拖尾因子要符合要求；对照品溶液和供试品溶液的峰面积相
差不超过 10% 。
4.2 系统精密度
取专属性项下的对照品溶液，连续进样 6 次。结果见下表。
在制剂的开发研究中，通过对比不同处方之间的溶出曲线，可以 较准确地反映药物处方、工艺、生产场地及规模等因素变化对药物体 外释放行为的影响。近年来，国外针对溶出曲线的相似性评价方法报 道很多，其中 f2 因子方法因为计算简单、判定结果可靠，作为评价 体外溶出曲线相似性的方法，已经被美国 FDA 的 CDER 和欧盟 EMEA 收 载并推荐使用。
溶出度的方法学验证
0.2mol/L氢 氧化钠溶液 （ml）
• 3.4 注释 • 溶出曲线一般要考察至少3种介质，对于仿制药，在标准 介质中的溶出曲线必做，如果标准介质与上述常用介质不 一致，与标准介质最接近的介质不再做。 • 溶出介质第一次配制时，要测定pH值，与标准值的差值应 不超过0.1。溶出介质使用前要加热或超声脱气。 • 测定溶出曲线时取样点不宜过多，通常为5～6个点，例如： 5、10、15、30、45、60分钟；小规格的制剂因采用100～ 250 ml溶出介质，所以溶出曲线一般可选3～4个时间点。
溶出度的方法学 验证
1.方法学验证
定义：方法验证就是根据检测项目的要求，预先设置一定的验证内容， 并通过设计合理的试验来验证所采用的分析方法能否符合检测项目的 要求。
• 方法验证的目的是判断采用的分析方法是否科学、 合理，是否能有效控制药品的内在质量。
• 方法验证在分析方法建立过程中具有重要的作用， 并成为质量研究和质量控制的组成部分
4 滤膜吸附（此项试验要在准确度和精密度 之前做） 供试品溶液配制：
取胶囊1粒 置量瓶中 加标准中 规定的溶剂 适量
超声溶解， 定量稀释至 标准规定 浓度
滤过，弃去不同的体积，分别取续滤液测定 摇匀 分为两份
离心，取上清液测定
• 比较峰面积的变化，结果见下表。
样品
离心
峰面积
吸附量（%）
弃3ml
弃5ml
3.8
4.0
4.5
5.5
5.8
0.67
1.22 20.5
2.99
5.98
6.23
22.6
14.0
3.0
2.1
3．磷酸盐缓冲液
0.2mol/L磷酸二氢钾溶液：取27.22g磷酸二氢钾，用水溶解并 稀释至1000ml。 0.2mol/L氢氧化钠溶液：取8.00g氢氧化钠，用水溶解并稀释至 1000ml。 取250ml 0.2mol/L磷酸二氢钾溶液与下表中规定量的0.2mol/L 氢氧化钠溶液混合后，再加水稀释至1000ml，摇匀，即得。
×××片溶出度试验方法学验证
×××片溶出度试验方法学验证1、溶出度依据国家食品药品监督管理局国家药品标准新药转正标准第二十八册×××片溶出度试验方法、《中国药典》2010年版二部溶出度测定法（附录Ⅹ C）的有关要求，并参照文献进行本品的溶出度研究。
（1）溶出介质及介质体积的选择溶出介质应根据制剂的特性选用水、～L盐酸溶液或适宜的缓冲液（pH值一般不超过），应临用新制并经脱气处理。
对于极难溶出的品种，可加适量表面活性剂，如十二烷基硫酸钠（％以下），如确需使用有机溶剂，可加适量，如异丙醇、乙醇等（通常浓度在5％以下），但应有依据，并尽量选用低浓度。
溶出介质的体积一般应符合漏槽条件。
×××在水中微溶，且本品为小规格品种（规格为），根据以上溶出介质选择的原则及已有国家标准的方法，选择已有国家标准中采用的溶出介质及体积：L盐酸溶液〔盐酸溶液（9→1000）〕200ml。
（2）溶出方法及其转速的选择方法的选择一般可参照下列原则：①对于非崩解型药物，宜采用转篮法。
②对于崩解型药物，在进行转篮法的整个试验过程中，确保转篮网孔的通透性尤为重要，对于处方中主药或辅料（如胶性物质）影响转篮通透性的固体制剂，一般应采用桨法。
③制剂中含有难以溶解、扩散的成分，一般应采用桨法。
④对飘浮于液面的制剂，一般应选用转篮法。
如辅料堵塞网孔则选用桨法，将供试品放入沉降篮中，并在正文中加以规定。
采用小杯法时不能使用沉降篮。
⑤小杯法主要用于在转篮法和桨法条件下，溶出液的浓度过稀，即使采用较灵敏的方法仍难以进行定量测定的品种。
转速选择的原则：在质量研究的基础上，尽量选择低转速，转篮法推荐100转/分，最低不得低于50转/分；桨法推荐50转/分，最高不超过75转/分；小杯法推荐35转/分，最高不超过50转/分。
×××在水中微溶，且本品为小规格品种（规格为），根据以上溶出方法选择的原则、转速选择的原则及已有国家标准的方法，选择已有国家标准中采用的溶出方法及转速：小杯法，50转每分钟。
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Stability testing Formulation Bioequivalence Manufacturing Scale up
Product similarity
Variations SUPAC
Product Quality Assurance
– Historical perspective
– Narrow therapeutic ranges – Boundary theory of dissolution – Intrinsic dissolution – The start of modern dissolution testing
1
Dissolution
An interplay of three groups of factors
API PROPERTIES
FORMULATION DESIGN
THE TEST PROCEDURE
2
INTRODUCTION
• The need for dissolution testing
Dissolution studies
Dosage form development
IVIVC Biowaivers
Drug release
Formulation kinetics
regulatory requirements Release mechanisms
In-vivo predictions
• Drug absorption
– A dissolution technologists view
3
Why dissolution?
• Chemical parameters do not tell the whole story
Which is better?
50%
A tablet with assay of 100% which releases only 50% of the active substance OR A tablet with assay of 90% which releases 100% of the active substance
90%
4
Why dissolution?
• Quality control
– Two batches of the same product with acceptable assay and content uniformity but -------------------• Batch I releases 90% active substance in 20 minutes
time
7
Therapeutic levels - narrow therapeutic range
TOXIC LEVEL
concentration
Therapeutic range
THERAPEUTIC LEVEL SUB Te
8
What is a narrow therapeutic index?
• Batch II releases 60% in 20 minutes
5
Therapeutic levels-instant release
TOXIC LEVEL
concentration
90% Release 20 min
THERAPEUTIC LEVEL
60% Release 20 min
• There is less than a two fold difference in toxic concentrations and minimum effective concentrations in the blood
– Safe and effective use of the drug products require careful titration and patient monitoring
1950-Disintegration became an official USP Method, USP 14.
11
An historic publication!
“These differences are not detected by the test for disintegration rate given in the British and U.S. pharmacopoeias” (Shaw et al., 1972; Wagner et al., 1973).
10
Disintegration
Disintegration Dissolution
X
…..… … ……. … .. .
1934-Switzerland's Pharmacopeia Helvetica was the first regulatory body to introduce a disintegration test for tablets.
• Levo thyroxine • Carbamazepine • Warfarin
9
“Results of tests conducted by the MHRA’s Medicines Testing Laboratory, suggest that the TEVA product may differ from other products in the amount of levothyroxine that is released over time (dissolution)”
SUB THERAPEUTIC LEVEL
time
6
Therapeutic levels-slow release
TOXIC LEVEL
concentration
90% Release 20 min
60% Release 20 min
THERAPEUTIC LEVEL SUB THERAPEUTIC LEVEL
• For narrow therapeutic range products this can be an argument against substitution
– It is really an argument against switching suppliers once a therapy has been started