内质网路径细胞凋亡相关因子朱秋霞
内质网应激信号通路及其与细胞凋亡的关系
内质网应激信号通路及其与细胞凋亡的关系细胞内的内质网（Endoplasmic Reticulum，ER）是一种管状的细胞器，负责蛋白质合成、修饰和折叠的过程。
然而在细胞发生某些不利的环境或病理因素时，内质网中的蛋白质质量会发生异常，导致内质网应激（Endoplasmic Reticulum Stress, ERS）的产生。
为了应对内质网应激的影响，细胞会通过内质网应激信号通路来调节内质网的功能以及启动不同的反应途径。
这些途径中包括了细胞适应性反应、细胞凋亡等，其中内源性免疫反应和肿瘤发生有着极其密切的关系。
本文将会详细讲述内质网应激信号通路及其与细胞凋亡的关系。
1. 内质网应激信号通路的调节1.1 内质网应激的主要信号通路内质网应激过程主要涉及三条信号通路：IRE1、PERK和 ATF6。
当内质网中的蛋白质质量发生异常时，IRE1、PERK和 ATF6会分别受到调节，并产生不同的效应。
IRE1主要启动的是非常重要的XBP1 途径，这个途径可以增加细胞的反应性，并且促进蛋白质合成的过程。
PERK 的激活则会抑制细胞的翻译作用，而 ATF6 的激活则可以负责修复内质网。
它们相互干扰并且形成一条复杂的信号通路。
1.2 可以调节内质网应激信号通路的因素近年来的研究表明，一些因素可以调节内质网应激信号通路。
比如说，一种必需元素硒（Se）可以抑制内质网应激通路并且缓解其伴随的炎症反应。
同时，它也能够调节氧化还原状态，增加细胞的免疫反应和肿瘤治疗的效果。
1.3 其他可调节的信号通路内质网应激信号通路的研究仍在不断深入，许多其他因素也被发现可以影响这一通路的信号传递。
例如，IDH1的不同表达与内质网应激通路有关联，而KLF4这一转录因子则可以促进内质网应激的启动，并调节肿瘤干细胞的功能和表达。
2. 细胞凋亡细胞凋亡和内质网应激密切相关，很多情况下内质网应激会导致凋亡的发生。
因为细胞凋亡特别是内质网应激诱导的凋亡在许多诸如肝癌、肺癌等肿瘤病理上扮演着重要的角色。
细胞凋亡的途径
1.3 B粒酶信号途径介导的细胞凋亡
细胞毒性淋巴细胞，如细胞毒性T细胞，淋巴细胞因子激活的杀伤细胞LAK、自然杀伤细胞，可通过多种机制诱导靶细胞的凋亡。例如这些细胞表面表达的FasL可结合靶细胞表面的Fas，激活靶细胞的外部凋亡途径。此外，细胞毒性淋巴细胞还能向靶细胞传递一些毒性颗粒，其中包含TNF、B粒酶及另一种穿孔蛋白。TNF可介导细胞的外部凋亡途径，而穿孔蛋白通过在靶细胞表面形成膜间通道，利于B粒酶向靶细胞内部转移。进入细胞内部的B粒酶自身具备蛋白水解作用，可直接裂解并激活caspases，促进细胞凋亡，还能通过裂解BH3-only蛋白间接激活细胞凋亡的线粒体途径。且有研究显示，B粒酶通过BH3-only 蛋白介导的细胞凋亡效应强于其直接激活caspases效应。
紫草素诱导细胞凋亡及凋亡信号途径研究进展
紫草素诱导细胞凋亡及凋亡信号途径研究进展作者：谢羽侯小龙伍春莲来源：《中国中医药信息》2017年第03期摘要：细胞凋亡又称程序性细胞死亡，是指细胞为维持内环境稳态由基因控制的自主有序性死亡。
细胞凋亡主要通过内质网、线粒体和死亡受体3种途径介导。
紫草素是一类萘醌类化合物，为中药紫草的主要有效成分之一，具有多种生理活性，其抗肿瘤功效是目前研究热点。
紫草素抗肿瘤机制与3种细胞凋亡信号途径密切相关。
本文就紫草素诱导细胞凋亡及细胞凋亡信号途径的研究进展作一综述。
关键词：紫草素；细胞凋亡；信号途径；综述DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.03.031中图分类号：R285.5 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2017）03-0125-05Research Progress in Cell Apoptosis Induced by Shikonin and Signal Pathway of Apoptosis XIE Yu， HOU Xiao-long， WU Chun-lian （College of Life Science of China West Normal University， Key Laboratory of Southwest China Wildlife Resources Conservation of Ministry of Education， Nanchong， 637009， China）Abstracts： Apoptosis， also known as programmed cell death， is a gene controlled active cell suicide process in order to maintain balance of organisms. Apoptosis is mainly mediated through three signal pathways， including the endoplasmic reticulum， mitochondria， and death receptor. As a kind of naphthoquinone compounds and one of the main active ingredients of Lithospermum，shikonin has many biological activities， and its anti-cancer research is recent hot spot. The anti-cancer mechanism of shikonin is closely related with apoptosis and three kinds of signaling pathways. This article reviewed the research progress in apoptosis and signal pathways induced by shikonin.Key words： shikonin； apoptosis； signal pathway； review紫草Arnebiae Radix为紫草科植物新疆紫草Arnebia euchroma （Royle） Johnst.或内蒙紫草Arnebia guttata Bunge的干燥根。
内质网应激和自噬在细胞凋亡中的作用
内质网应激和自噬在细胞凋亡中的作用细胞凋亡是一种正常的细胞死亡过程，在生命的不同阶段中起到重要的调节作用。
内质网应激和自噬是与细胞死亡相关的重要机制，在细胞分化、生长和死亡中起到关键的作用。
内质网应激是由于细胞内的蛋白质合成过量，或者是由于环境等外界因素的影响，使内质网失去平衡，而引起的一种应激反应。
这时候，细胞内的一些信号通路会被激活，触发一系列的分子反应，包括谷草转氨酶样激酶（PERK）、肌醇需要酶-1（IRE1）、活化转录因子6（ATF6）等。
这些分子反应可以调节内质网中的蛋白质合成和折叠，在一定程度上保护细胞不被损伤。
然而，当应激程度过高时，内质网应激会导致细胞凋亡。
在内质网应激导致细胞凋亡的过程中，主要与两个信号通路有关：IRE1-JNK和CHOP-DR5。
IRE1-JNK通路可以激活细胞凋亡因子c-Jun N-末端激酶（JNK），从而引起细胞凋亡；CHOP-DR5通路则可以激活细胞凋亡刺激因子（death stimulus factor，DSF）受体DR5，从而刺激细胞凋亡。
这两个信号通路的激活会导致自由基的产生，膜内电位的变化和线粒体功能的损伤等，最终引起细胞凋亡。
自噬是一种在细胞内部进行的一种自我垃圾清理的过程。
这个过程需要内质网和线粒体组成的复合体，被称为自体噬菌体（autophagosome）。
它可以将细胞内的损坏蛋白和细胞器包裹成囊泡，进而进行降解和再生。
自噬发生的时候，蛋白酶体的活性随着内质网应激的程度而增加，从而促进垃圾清理和维持细胞稳态。
此外，自噬还可以调节一些重要的细胞信号通路，如mTOR、AMPK和PI3K等。
内质网应激和自噬在细胞凋亡中的作用，其实是非常复杂的一种关系。
内质网应激会使细胞进入凋亡，而自噬则可以发挥保护作用。
一定程度上，自噬可以保护线粒体不受内质网应激的影响，维持细胞稳态。
同时，自噬也可以清除因细胞凋亡而导致的垃圾和分解物，保护细胞免受损伤。
因此，正常的内质网应激和自噬反应是必需的，但是过度的应激则会导致细胞凋亡和疾病的发生。
内质网应激的信号通路及其与细胞凋亡相关疾病关系的研究进展
内质网应激的信号通路及其与细胞凋亡相关疾病关系的研究进展叶勇1，赵海霞2,张长城2（1三峡大学第一临床医学院，湖北宜昌443000；2三峡大学医学院）摘要:细胞凋亡是指生理性或者病理性因素触发细胞内预存的死亡程序，内质网应激（ERS）在细胞凋亡过程中发挥着重要作用。
氧化应激、Ca"稳态失衡及缺氧等可引起蛋白质在内质网内的折叠受到抑制,促使未折叠蛋白聚集，引起ERS,激活未折叠蛋白反应，若此反应持续存在，则可诱发细胞凋亡。
ERS包括PERK、IRE1、ATF6三条经典的信号通路，由PERK介导的信号通路能快速减少蛋白质的合成，减轻内质网的负荷；IRE1和ATF6介导的信号通路能增加内质网分子伴侣蛋白的合成，增加内质网蛋白的折叠、转运和降解的能力，减轻内质网的负荷。
ERS参与了心肌缺血再灌注损伤、衰老、骨质疏松、肝硬化、肿瘤等疾病的发生发展男十对ERS进行干预有望成为治疗凋亡相关疾病的重要靶点。
关键词：内质网应激;细胞凋亡;凋亡相关疾病doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2019.17.028中图分类号:R329.2文献标志码:A文章编号：1002-266X（2019）174098-04细胞凋亡又称为程序性死亡，是指生理性或者病理性因素触发细胞内预存的死亡程序,导致细胞自主有序的死亡。
与坏死不同，凋亡是主动过程，涉及一系列信号通路的激活与调控，与细胞增殖共同维持体内细胞数量的动态平衡。
研究表明，内质网 应激（ERS）、线粒体通路、死亡受体通路及氧化应激等均参与了细胞凋亡的发生发展，其中ERS是目前的研究热点［1>2］o内质网是由细胞内膜构成的封闭网状管道系统，是真核细胞内重要的细胞器,主要负通信作者：张长城(E-mail:greatwall@)[21]Su V,Lau AF.Connexins:Mechanisms regulating protein levelsand intercellular communication[J].FEBS Lett,2014,88(8):1212-1220.[22]Liu P,Xia L,Zhang WL,et al.Identification of serum microR-NAs as diagnostic and prognostic biomarkers for acute pancreatitis[J].Pancreatology,2014,14(3)：159-166.[23]Bi Y,Wang G,Liu X,et al.Low-after-high glucose down-regulated Cx43in H9c2cells by autophagy activation via cross-regulationby the PI3K/Akt/mTOR and MEK/ERK(1/2)signal pathways[J].Endocrine,2017,56(2)：336-345.[24]李靖华，张涛，张胜逆，等.水通道蛋白-1及核因子k B在大鼠重症急性胰腺炎肺损伤中的表达及意义[J].中华消化外科杂志,2016,15(8)：830-835.[25]刘多谋，黄鹤光,周武汉，等.白细胞介素-1|3对人脐静脉内皮细胞结构及水通道蛋白-1的影响[].中华肝胆外科杂志，2014,20(2)：142-145.责分泌型蛋白和膜蛋白的合成、折叠、修饰及运输,同时也是细胞内Ca2+的主要储存库。
内质网应激与细胞凋亡
内质网应激与细胞凋亡细胞内各种信号通路的正常运行对于维持人体内各种细胞的功能至关重要。
其中，内质网应激-细胞凋亡通路（ER stress - apoptosis pathway）是人体细胞自我保护机制的一部分。
在一些疾病中，该通路失调会导致细胞凋亡，从而进一步导致疾病发生。
下面，我们将主要讨论内质网应激与细胞凋亡这两个概念的含义、作用、机制、以及与一些疾病的关系。
内质网应激的含义与作用内质网是细胞内最大的膜系统之一，其作用是合成、转运、折叠和修饰蛋白质。
内质网应激是指在内质网中出现的某些不正常情况，例如蛋白质合成的负荷过重和蛋白质的折叠不正常等。
当内质网内的蛋白质无法正常进入下一步骤时，它们会被激活，导致内质网中的机械和化学应力增加。
正常情况下，细胞会通过调节信号和转录因子的生物途径来适应内质网应激，称为“内质网应激反应（ER stress response）”。
内质网应激机制内质网应激造成的反应是由三种信号传递蛋白（PERK、IRE1和ATF6）和IRE1下游的信号通路组成的。
文献也称其为“三个手足”。
在ER stress反应的早期，每个内质网应激信号分子都会启动自己的途径。
例如，IRE1在ER stress反应时，会分解XBP1 mRNA，通过剪切U2导致其合成，以增加耐受性，并将细胞变得适应内质网应激。
当ER stress反应越来越严重时，三个内质网应激信号分子都会启动JNK途径和c-jun磷酸化途径，进一步导致不同类型的宿主细胞功能的细胞周期、细胞粘附和细胞凋亡的改变。
但是，当内质网应激反应没有有效缓解时，内质网应激将导致细胞凋亡。
此时，完整的细胞信号和代谢路线将被重新调节，其中包括促凋亡基因的转录和翻译核糖体连接等事件。
此时，所有适应性机制都已失败，导致细胞凋亡。
在此期间，ER chaperones的消耗已预示着细胞的终末转录和翻译过程，提示细胞已无法更有效地复合新的蛋白质。
一些疾病与内质网应激及细胞凋亡的关系现代医学显示，内质网应激和细胞凋亡可能与一些疾病有关。
内质网应激和细胞凋亡的调控机制研究
内质网应激和细胞凋亡的调控机制研究内质网应激（ER stress）是指内质网（endoplasmic reticulum，ER）发生异常张力、蛋白质合成和折叠障碍时出现的细胞应激反应。
ER作为一种细胞内基础细胞器，负责细胞内蛋白质生物合成、修饰和折叠。
ER质量控制系统保证了细胞内蛋白质的正确折叠、翻译和转运过程，同时维持了正常的细胞功能和生活活动。
然而，环境因素（如化学药物、黑质素等）或基因缺陷（如基因变异和突变）等因素，可能导致ER的功能异常和紊乱，进而引起内质网应激。
内质网应激（ER stress）被认为是许多疾病的重要原因，例如神经退行性疾病、糖尿病、肥胖症、自身免疫病、癌症等。
ER stress的主要表现包括三个信号通路：IRE1（inositol-requiring enzyme1）信号途径、PERK（protein kinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase）信号途径和ATF6（activating transcription factor 6）信号途径。
IRE1信号途径是目前研究最多的通路。
IRE1被认为是ER stress信号途径的起点，参与调节肿瘤坏死因子（TNF）、白介素-1β（IL-1β）等炎症因子的表达。
IRE1在受到压力刺激时，会聚成高分子复合体，激活RNA酶活性剪切X-box结合蛋白1（XBP1）mRNA，产生激活型XBP1s。
XBP1s通过与其他转录因子（如SPIB、IRF8等）协同作用，激活下游的靶基因，发挥多种生物学功能。
IRE1信号途径在细胞存活和死亡等多种生理和病理条件下发挥重要的作用。
PERK信号途径与ISR与NOP纠纷强相关。
PERK激活后，会翻译抑制因子调控蛋白（eIF2α）磷酸化，抑制全球蛋白质翻译，与此同时则增加ATF4表达量，后者则会促进CHOP表达和凋亡的发生。
近年研究表明，PERK信号途径还可以启动自噬和DNA损伤应答等多种生物学进程。
细胞凋亡调控相关的信号转导通路
细胞凋亡调控相关的信号转导通路细胞凋亡是一种重要的细胞死亡方式，它在维持机体内部稳态和发育过程中起着至关重要的作用。
细胞凋亡通过一系列复杂的信号转导通路来实现，其中涉及到多种蛋白质、信号分子和代谢产物的参与。
在这篇文章中，我们将重点讨论与细胞凋亡调控相关的信号转导通路。
1.线粒体途径线粒体途径是细胞凋亡过程中最为重要的信号转导通路之一。
在这个通路中，一些促凋亡因子如Bax和Bak会聚集在线粒体外膜上，形成孔道，导致线粒体膜电位降低和线粒体蛋白质释放。
释放到胞质中的细胞色素C会与凋亡蛋白激活因子-1（Apaf-1）和半胱氨酸蛋白酶-9（caspase-9）结合，形成凋亡体，进而激活caspase-3，引发细胞凋亡。
2.死亡受体途径死亡受体途径是另一条重要的细胞凋亡信号转导通路。
在这个通路中，死亡受体如TNF受体家族成员会与其配体结合，激活受体内部的死亡结构域（DD），进而激活半胱氨酸蛋白酶-8（caspase-8）。
激活的caspase-8可以直接激活caspase-3，引发细胞凋亡。
此外，caspase-8还可以通过裂解Bcl-2家族成员，介导线粒体途径的信号转导。
3.内质网应激途径内质网应激途径是最近被发现的一条与细胞凋亡调控相关的信号转导通路。
在内质网应激的条件下，内质网膜上的蛋白激酶RNA依赖蛋白激酶样内质网激酶（PERK）会被激活，进而磷酸化eIF2α，抑制蛋白质合成。
另一方面，内质网膜上的蛋白激酶激活转录因子CHOP，促进Bcl-2家族成员Bim的表达，进而通过线粒体途径引发细胞凋亡。
4.其他信号转导通路除了以上三个主要的信号转导通路外，还有许多其他信号通路也参与了细胞凋亡调控。
比如细胞周期调控蛋白p53在细胞DNA损伤时会被激活，促进Bax等凋亡相关基因的表达。
另外，一些炎症相关的信号通路如NF-κB也可以通过调控Bcl-2家族成员来影响细胞凋亡的发生。
总的来说，细胞凋亡调控相关的信号转导通路是一个非常复杂的网络系统，其中涉及到多种信号分子的相互作用和调控。
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1.1.1 转录:
CHOP／GADD153基因的激活
CHOP／GADD153内质网应激特异的转录因子,CHOP属于转 录因子 CCAAT／增强子结合蛋白（C/EBP）家族，常与该 家族的其他成员形成二聚体，正常情况下，CHOP几乎无表 达。ERS时，IRE1 、PERK和 ATF-6的活化均能促进 CHOP 的大量产生。内质网应激反应时，跨膜蛋白IRE1 和ATF-6 活化，其胞浆部份进入核内， 与ERS反应元件(ER stress response element，ERSE)结合，启动 CHOP转录与表达， 继而促进凋亡。PERK/elF2α下游的转录因子ATF4可与 CHOP启动子上的AARE 域结合，也诱导CHOP的表达 ,而且 , PERK/elF2α/ATF4是 CHOP表达所必需的。McCullough 等 证实CHOP表达的增加下调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达,减少细 胞内的谷胱甘肽和促进反应性氧中介物(ROIs)的生成, 从 而引起细胞凋亡。
1.1未叠蛋白反应(unfolded protein response，UPR) 和细胞凋亡
UPR是由一个内质网分子伴侣GRP78／BIP和3个ER 应激感受蛋白所介导的，分别是PERK(PKR-like ER kinase)，ATF6(activating transcription factor 6)和IRE-1(inositol-requiring enzyme 1) 。无 ERs时，PERK、ATF6、IRE-1分别与分子伴侣GRP78／ BIP结合，处于无活性状态，ERs存在时，未折叠蛋白 在内质网内堆积使GRP78／BIP从3种跨膜蛋白上解离， 转而去结合未折叠蛋白。解离后的感受蛋白被活化并 启动UPR，UPR可以保护由ERs所引起的细胞损伤，恢 复细胞功能，包括暂停早期蛋白质合成、内质网分子 伴侣和折叠酶的转录激活、内质网相关性降解(ERassociated degmdation)，促进内质网对蓄积在内的 错误折叠或未折叠蛋白质的处理，有利于维持细胞的 正常功能并使之存活。
PERK、ATF6以及IRE-l信号不仅能够启动 ERS的生存途径，严重或长时间的ERs损伤了 ER的功能时，这3个信号通路同样能够启动由 ERs所介导的凋亡信号通路，诱导细胞凋亡， 以去除受损伤的细胞．目前认为，ERS可能通 过下列途径诱导凋亡：CCAAT／增强子结合蛋 白同源蛋白(CCAAT／enhancer-binding protein- homologous protein,CHOP) GADD153 (growth arrest/DNA damageinducible protein 153)基因的激活转录； C-Jun氨基酸末端激酶(C-Jun N-terminal kinase，JNK) 的激活通路；ER特有的 Caspase-12的激活。
内质网路径细胞凋亡 相关因子
93K7B 朱秋霞 指导教师：石玉秀
内质网是细胞内蛋白质合成的主要场所 同时也是Ca2+的主要储存库。内质网在维持 细胞内钙离子的稳定以及膜蛋白的合成、 修饰和折叠等方面都发挥关键性作用。内 质网相关细胞凋亡是不同于受体介导或线 粒体介导DNA 损伤的另一种新的细胞凋亡 途径，内质网腔内 未折叠蛋白增多或钙 失衡,引起内质网 应激反应信号。
Байду номын сангаас
1.1.2 C-Jun氨基酸末端激酶的激活 通路:
应激条件下,活化的IRE1招募C-JUN氨基 末端激酶(C-Jun N-terminal kinase,JNK)和肿瘤坏死因子受体相关因 子2TRAF2(TNF receptor-associated factor2，TRAF2)，TRAF2 激活细胞凋亡 信号激酶1 (apoptosis signal regulating kinase1,ASK1),并形IRE1/TRAF2/ASK1 三聚体,随后激活JNK,诱 导细胞凋亡。
内质网和细胞凋亡
(一 ) 内质网应激引起的细胞凋亡 (二 ) 内质网钙离子信号与细胞凋亡 (三 ) 内质网上 BCL- 2家族参与细胞凋亡
一、 内质网和细胞凋亡
(一 ) 内质网应激引起的细胞凋亡 当机体细胞受到缺氧、饥饿、钙代谢紊 乱、自由基侵袭及药物等应激原的刺激时, 内质网腔内未折叠蛋白增多或钙失衡，可引 发内质网应激(endoplasmic reticulum stress，ERS)，细胞对内质网应激会产生未 叠蛋白反应(unfolded protein response， UPR)和内质网超载反应(ER ovedoad response，EOR)来降低蛋白质的合成，促进 蛋白质的正确折叠，但同时过度的应激也激 活了相应的凋亡分子。
1.1.3 Caspase -12的激活：
Caspase-12定位于内质网胞质面上,以前体形 式存在,仅在ERS刺激下活化,发生自内质网向胞 质的移位,对非内质网凋亡刺激均无反应。
内质网应激时, caspase-12可以通过下列几种途径 被激活:一. IRE1和肿瘤坏死因子受体相关因子2 (tumor necrosis factor receptor-associated factor-2,TRAF2)形成复合物, 导TRAF2 从其与 Caspase-12 前体形成的复合物上解离,激活caspase12。二. Ca依赖的calpain活化：钙调蛋白分解酶 (calpain)是一种Ca2 +依赖性的半胱氨酸蛋白酶。当 Ca2 + 从内质网中被释放入细胞质后会激活内质网附 近的calpain,它可以作用于caspase-12使之活化并释 放入细胞质．三.caspase-7 ER转位：ERs引起 caspase-7移位至内质网表面，与caspase-12形成复合 物并切割procaspase-12，破坏了膜与caspase-12的联 系，使之活化并释放于细胞质．Caspase-12激活后, caspase-12通过激活其下游的caspase-9,接着激活细 胞凋亡的执行分子caspase-3,而导致细胞的凋亡。