雌激素及雌激素受体简介

2）非配体依赖的基因组模式 在没有雌激素的情况下，生长因子激活的细胞内 信号途径诱导nER与ERE 结合以调节基因的转录。 各种生长因子(GF)通过GF 受体→Ras→Raf →MEK → MAPK 磷酸级联反应，使nER磷酸化而 激活。B
3）非ERE依赖的基因组模式 雌激素受体还可以调节不含ERE的靶基因的 转录，研究发现这些基因启动子中含有AP1、SP1、 NF-κB等蛋白结合位点， 提示nER可能通过与
include Ca2+ flux, cAMP , MAPK ,PKA ,PKC ,PI3K,
and Src kinase .These activating events can be classified into three main signaling pathways, the •Ras- Raf-MEK-MAPK, •Src-PI3K-Akt-eNOS,
的雌激素样效应是通过增加ERα表达来实现的。
2 种香豆素类成分异补骨脂素、补骨脂素作
为ERα激动剂可显著促进人乳腺癌MCF-7 细胞
的增殖。
而4 种黄酮类成分（异补骨脂酮、补骨脂酮、
补骨脂A、新补骨脂异黄酮）及萜烯苯酚类成分
（补骨脂酚）对ERα和ERβ均有活性，且更倾向
作用于ERβ，说明补骨脂提取物对ER的作用
AP1、SP1、NF-κB等发生蛋白质- 蛋白质的相互
作用，进而调节靶基因转录。C
2.3.2 mER介导的信号通路
Various signaling pathways are potentially
activated by binding of E2 to membrane ERs. These
2.2 雌激素受体结构
目前认为ER存在2种亚型，ERα和ERβ，两者之 间有一些共同的特征，但也有明显的不同之处。 以人为例: ERα基因由140 kb 以上的碱基对组成, ERα蛋白含595 个氨基酸, Mr= 64kD。 ERβ基因由约40kb 碱基对组成, ERβ蛋白由530个氨基酸组成, Mr= 59.2kD。
物学效力。
中药植物雌激素与ER结合有别于内源性雌激 素，具有独特的组织或器官靶向作用，其雌激素 样作用与机体内源性雌激素状态、组织或靶器官 细胞中ER 数量和类型（ERα与ERβ）有关。
2）激活ER： 影响ER表达而不直接与ER结合：一些中药植 物雌激素可能通过其他信号通路活化ER介导的转 录，促进内源性雌激素与ER 结合而发挥作用。
ERs在肺癌细胞系和组织中都有表达。目前证 实ERβ是表达于非小细胞肺癌的主要雌激素受体， 而ERα在肺肿瘤的作用目前尚不清楚。 关于ERβ的研究发现，ERβ在非小细胞肺癌中 高表达，且与细胞增殖有关。
4
植物雌激素的研究进展
4.1 植物雌激素概述 4.2 植物雌激素分类
4.3 植物雌激素作用机制
4.4 补骨脂及提取物的雌激素样作用
3.3 消化道肿瘤
雌激素在如食管癌、肝癌和结肠癌中的作用似
乎和上述两类肿瘤有所不同。流行病学研究证明，
雌激素对消化道肿瘤具有保护作用。
研究发现: E2可通过ERα途径诱导结肠癌细胞系
凋亡。该途径通过增加TNF-α表达来激活caspase-8，
-9 和caspase-3，继而诱导细胞凋亡。
3.4 肺肿瘤
的神经元产生。
雌激素呈脂溶性, 其靶组织众多, 包括生殖系
统、骨骼、心血管等。
目前在人体内发现的雌激素有3种: 雌二醇、 雌酮和雌三醇, 其中雌二醇的生物活性最强。
1.2 雌激素的作用途径
雌激素与受体结合可以导致多种细胞的变化，其 调节机制可以划分为两种途径: 基因组和非基因组途 径。 基因组途径 ER介导的基因组途径包括雌激素作
具有选择性和非选择性，可作为选择性ER调控剂
的一种新药源。
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进细胞生长。
第三：E2 代谢产物对DNA 的直接损伤作用，能够
导致基因突变，而这一过程中并无ERs 的参
与。
雌激素受体ERα和ERβ的表达是影响乳腺癌 和妇科肿瘤发展和治疗的重要因素。 从功能上来看，ERα促进肿瘤细胞的生长和 增殖，而ERβ促进细胞凋亡，抑制肿瘤进展。
3.2 内分泌肿瘤
与乳腺癌和妇科肿瘤相同，大部分内分泌肿瘤在 肿瘤局部具有高水平芳香酶表达，能在局部合成雌激
素。
雌激素在内分泌肿瘤中的致癌作用，仍然是通过
基因组、非基因组途径和雌激素本身的遗传毒性作用
介导的。
各种研究说明，在内分泌肿瘤（前列腺肿瘤， 甲状腺肿瘤，肾上腺癌，胰腺癌）中ERα和ERβ 的 作用是相反的，大部分肿瘤中，通过ERα途径能够使 细胞异常增生和恶性分化，而通过ERβ途径与抑制 细胞增殖有关。
3）调节内源性雌激素分泌与代谢 一些中药植物雌激素可以通过影响合成内源性 雌激素的主要酶的表达，从而调节体内激素水平， 显示类雌激素或抗雌激素生物效应。
4.4 补骨脂及提取物的雌激素样作用
补骨脂具有较强的雌激素样作用。 补骨脂素和异补骨脂素均具有雌激素样活性， 此作用是通过ER 介导的，促进ER 阳性细胞增殖
前列腺、皮下脂肪、动脉血管。
2.3 ER信号通路模式
2.3.1 nER介导的信号通路
1）经典的ERE模式 无配体时，nER与热休克蛋白Hsp90结合，形成
寡聚体复合物，封闭受体DBD，使其处于非激活状态。
雌 二 醇 (E2) 与 ER 结 合 后 ， 引 起 ER 构 象 变 化 ， Hsp90游离，nER以同源或异源二聚体形式结合到靶 基因ERE上，进而调控下游靶基因转录，促进或抑制 相关基因或蛋白表达，最终产生相应的生理效应。A
②内分泌肿瘤(肾上腺皮质肿瘤、卵巢癌、胰腺癌、前
列腺癌和甲状腺癌)
③消化系统肿瘤(结肠癌、食管癌、肝癌和胰腺癌)
④肺癌
这些肿瘤大多数都表达ERα和ERβ。
3.1 乳腺癌和妇科肿瘤
大量研究显示，乳腺癌组织具有高水平的芳香酶 表达水平，所以能够局部合成E2。所以乳腺组织的
E2水平比循环水平高很多，使用芳香酶抑制剂或者
雌激素及受体在肿瘤发生中的作用 及植物雌激素的研究进展
Contents
1 2 3 4
雌激素概述及应用 雌激素受体概述及功能 ER在肿瘤发生中的作用 植物雌激素的研究进展
1
雌激素概述及应用
1.1 雌激素概述 1.2 雌激素的作用途径 1.3 雌激素的应用
1.1 雌激素概述
雌激素是一种类固醇激素, 在体内雌激素是由 芳香化酶催化雄激素转化而来的, 外周雌激素主要 由卵巢、睾丸产生，脑内主要由下丘脑、边缘系统
•PLC-PKC-cAMP-PKA modules ,
though there are numerous potential interactions among these pathways.
3
ER在肿瘤发生中的作用
这些肿瘤可以归纳为4 类: ①乳腺癌和妇科肿瘤(子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌)
( 96%) ，而在AF-1 和N 末端一致性低( 30%)。
雌激素受体的分布
从组织分布上看，ERα分布广泛，其中在子宫、
卵巢、垂体腺、男性生殖器官、脂肪组织、前列腺、
皮肤、骨骼肌、肾脏、骨骼、胆囊和主动脉中都有较
高的mRNA 表达水平。
而在卵巢、男性生殖系统、结肠、脑组织和肾脏 组织中ERβ的mRNA 表达水平较高。 目前GPR30在许多组织和细胞中都被检出，例如 心脏、肺、小肠、卵巢、脑组织、乳腺、子宫、胎盘、
2
雌激素受体概述及功能
2.1 雌激素受体（ER）概述
2.2 雌激素受体结构及分布 2.3 ER信号通路模式 2.4 ER在肿瘤发生中的作用
2.1 雌激素受体概述
雌激素受体(estrogen receptor，ER)是固醇类激 素受体蛋白超家族成员之一， 分布于许多组织， 介 导了大部分已知的雌激素效应。 ER ：核内雌激素受体(nER) 膜上雌激素受体(mER)
4.1 植物雌激素概述
植物中一类具有雌激素样或抗雌激素作用的活
性成分被称为植物雌激素（phytoestrogen，PE），
其杂环多酚类结构类似于内源性雌激素，能够与哺
乳动物或人的雌激素受体（estrogen receptor，ER）
结合，起到微弱的雌激素样或抗雌激素样活性效应。
4.2 植物雌激素分类
植物雌激素与内源性雌二醇结构类似，含有 杂环酚羟基。 根据其化学结构主要分为4大类： 异黄酮类：包括染料木黄酮，大豆苷元等 香豆素类：香豆雌酚 木酚素类：开环异落叶松脂酚 芪 类：白藜芦醇 此外，尚有醌类、三萜类、甾醇类以及真菌 雌激素类等。
• • • •
4.3 植物雌激素的作ຫໍສະໝຸດ 机制1）直接与ER结合： 一些中药雌激素可以直接结合胞内或胞膜ER， 激活核内雌激素调控基因的表达，从而发挥其生
A/B区：存在配体非依赖转录激活功能AF-1区。 C 区：为DNA 结合域（DBD）。 D 区：具有稳定DBD 的DNA 结合作用。 E/F 区：称为配体结合域(LBD)。 E 区包括配体结合域、受体二聚化区、配体依 赖转录功能区AF-2等。 F 区是转录激活和抗雌激素药物发挥作用的必 需成分。
ERα和ERβ在DBD 和AF-2 序列上高度一致
siRNA干扰芳香酶表达能够抑制乳腺肿瘤细胞的生长。
这就进一步证明雌激素在乳腺癌生长和增殖中的作用。
和乳腺癌相似，妇科肿瘤也具有局部合成雌激素
的能力。
归纳雌激素的致癌作用，可以通过以下三个途径。 第一：是雌激素通过ERs 发挥的基因组途径或非基 因组途径来促进细胞生长。
第二：雌激素通过对细胞膜上分子的磷酸化途径促
的雌激素结合蛋白进行反应。
雌激素通过非基因组途径导致的细胞反应，可以
使细胞内Ca2+和NO水平增加，以及多种细胞内激酶的