雌激素、雌激素受体与心血管疾病
时珍国医国药２０ｔ２年第２３卷第１１期ＬＩＳＨＩＺＨＥＮＭＥＤＩＣＩＮＥＡＮＤＭＡＴＥＲＩＡＭＥＤＩＣＡＲＥＳＥＡＲＣＨ２０１２ＶＯＬ．２３ＮＯ。１１
细胞是基本相同的，但有时某一种亚型表达会占优势。雌激素与雌激素受体结合后将导致复合物的构象变化，原来与受体结合的Ｈｓｐ９０蛋白解离，受体二聚化，之后作用于靶基因所包含的雌激素应答元件（Ｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅｓｐｏｎｓｅｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＥＲＥ）序列，刺激或抑制靶基因的表达。两种ＥＲ亚型的存在使人们对雌激素生物学功能的理解和对不同ＥＲ亚型介导和影响特异性细胞信号转导体系及其机制的研究都更加复杂化，相关领域科学家对此也给予了更加广泛的关注。
因为目前的ＨＲＴ都是以全部ＥＲｓ为靶点，而实际上ＥＲ亚型的分布是具有特异性的，而且通过特异性受体亚型介导的生理学功能也是有所差异的；所以如果ＥＲ亚型特异性协同或拮抗剂能够被给予应用，则ＨＲＴ将有可能取得更好的、针对性更强的疗效¨。。在两种经典的ＥＲ亚型中，ＥＲｌ３在女性某些组织、细胞分布的特异性有较多报道，例如：在女性心血管系统，如髂动脉、冠状动脉和隐静脉就是以表达ＥＲＢ为主的一ｊ。而且对于绝经前和绝经期女性，ＥＲＢ在内皮和冠状动脉的调节中起主导作用’１…。
２雌激素发挥功能的膜受体途径
随着研究的深人，人们发现：一些靶基因并无ＥＲＥ序列；而且有一些雌激素应答反应发生非常迅速，或者说雌激素可以启动很多快速的非基因信号转导途径。因此，人们猜测有一条快速途径、如膜受体途径可以介导雌激素的效应，而且经过长时间的研究这一推测已经为多项实验所证实。最早在１９７７年，Ｐｉｅｔｒａｓ等就在分离的内皮细胞外侧面发现了雌激素的特异性结合位点并进行了报道，但未能分离和进一步确证¨“。其后越来越多的实验事实表明：一种重要的膜受体——Ｇ蛋白偶联受体（Ｇｐｒｏｔｅｉｎ—ｃｏｕｐｌｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＧＰＣＲｓ），具体而言，ＧＰＲ３０（Ｇ—ｐｒｏｔｅｉｎ—ｃｏｕｐｌｅｄ～ｒｅｃｅｐｔｏｒ一３０）是雌激素非基因通路信号转导过程的重要介导因子，与雌激素调控的细胞外信号调节激酶（Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｓｉｇｎａｌ—ｒｅｇｕｌａｔｅｄｋｉｎａｓｅ，ＥＲＫ）的活化密切相关；雌激素可以经过膜受体发挥功能。”’”’，这一发现引起了人们极大的关注。该蛋白也存在于内质网膜，在某些细胞的核膜上也有分布，而且能够与雌激素特异性结合，所以也被称为Ｇ蛋白偶联雌激素受体（ＧＰＥＲ），在雌激素的生理和病理过程中均发挥重要功能。研究发现：该蛋白在乳腺癌ＪＥＧ和ＨＥＣ５０细胞中均有高水平表达，而在ＭＤＡ—ＭＢ一２３Ｉ细胞中只有低水平表达，在ＣＯＳ７细胞中几乎无表达。相对于其对应的正常细胞，癌细胞中的表达量较高，如ＪＥＧ比ＨＴＲ８细胞的ＧＰＲ３０表达量高得多（后者几乎不表达）。作为选择性雌激素受体调节剂（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒｍｏｄｕｌａｔｏｒ，ＳＥＲＭ）的他莫昔芬在ＥＲａ或ＧＰＲ３０存在时均可以诱导ｃａ“动员”。；但只有在ＧＰＲ３０转染细胞中，才可诱导ＰＨ—ｍＲＦＰｌ的移位。而且，不仅有该分子的核移位，也有内质网移位；所以在ＧＰＲ３０介导的效应中，他莫昔芬与雌激素所经历的途径是有所不同的。Ｓｉｎｇｈ等也发现，在小鼠脑组织中ＥＲａ和ＥＲＢ协同剂并不能引起ＥＲＫ磷酸化，而阻断剂ＩＣｌｌ８２，７８０也无法阻断上述效应；这些实验事实都支持一种新的膜结合雌激素受体的存在¨“。
３雌激素对心血管系统作用的可能途径与调控机制
血管内皮细胞是心血管系统的重要组成部分，其不仅表达ＥＲａ和ＥＲＩＢ，也表达ＧＰＲ３０，这些靶点对雌激素诱导的特异性应答反应的介导机制已有许多相关研究，但也有一些方面尚有待进一步明确，特别是在人类。如前所述，虽然雌激素与ＥＲｃｔ和ＥＲＢ有相似的结合力，但在血管壁上相对含量较低而且不太一致的ＥＲ亚型表达水平，使结合后的传导途径更加复杂。ＥＲ亚型自身的基因组成和ＣＶＤ易患性及严重性间也存在着联系；而且，其对心血管系统的作用不仅在女性，在男性也有体现。总的来看，在心血管系统中，雌激素最显著的效应就体现在其对血管内皮细胞的作用。
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研究表明：雌激素依靠一氧化氮合酶（Ｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅｓｙｎｔｈａｓｅ，ＮＯＳ）依赖性机制促进了血管扩张。１６。。雌激素既可以刺激血浆ＮＯ水平的升高，也可以引起月经周期的改变。绝经后妇女应用雌激素，可观察到血流介导的血管舒张效应。Ｗｉｄｄｅｒ等发现在去卵巢自发性高血压雌性大鼠，乙酰胆碱诱导主动脉内皮依赖性血管扩张明显减弱，但雌激素或ＥＲａ协同剂Ｃｐｄｌ４７可以显著增强其血管扩张。内皮型一氧化氮合酶（Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅｓｙｎｔｈａｓｅ，ｅＮＯＳ）表达及ＮＯ、ｃＧＭＰ信号体系的重要因子：血管扩张刺激磷蛋白磷酸化水平的下降也可以被逆转。…。动物实验表明：雌激素还具有降低血管紧张度、通过基因调控提高ｅＮＯＳ水平等途径增加ＮＯ产生、上调大脑微血管ｅＮＯＳ表达发挥神经保护作用等功能Ⅲ’”ｏ。由于雌激素诱导ｅＮＯＳ水平增高等效应在ＥＲ仅敲除鼠消失，故推断雌激素导致血管扩张的功能可能是经过ＥＲａ介导的。１９）。Ｋｉｍ等。”。发现，尽管ＥＲａ和ＥＲｌ３均参与血管内皮细胞的快速ＮＯ产生过程，但ＥＲａ作用更为明显。另有实验发现，ＥＲＢ敲除雌性鼠的血管扩张性将下降。”。。在卵巢切除大鼠中观察到的雌激素引起颈动脉和股动脉快速舒张的反应在卵巢切除ｅＮＯＳ敲除鼠不再出现，表明雌激素诱导的血管应答反应是经过从ＥＲ到ｅＮＯＳ的快速通路介导的，而且引起之后的Ｎ０产生及其效应的发挥。２…。另也有基因敲除实验证明，ＥＲＢ比ＥＲｃｔ在调控血压方面作用更为重要。近年来雌激素受体亚型特异性激动或拮抗剂的应用对雌激素在心血管系统中作用的研究给予了很大的帮助。结合多项实验结果，选择性ＥＲ协同剂的应用更为适合和重要。例如，对绝经期高血压女性，ＥＲｐ选择性激动剂似乎更为有效，而ＥＲａ选择性激动剂对高血脂症患者应更为适合。但对于心血管病患者，针对不同情况，探究ＥＲ亚型之间的适合比例也还需大量深入的研究工作‘”ｊ。此外，在高血脂症患者和动脉粥样硬化患者中，内源性ＥＲ抑制剂（胆固醇代谢物２７ＨＣ）的增加为促进ＨＲＴ的治疗效果开辟了新的渠道——即可以通过药理学方法降低该抑制剂的水平。
近年来对ＧＰＲ５０的认识使人们对细胞应答固醇类物质以及ｅＮＯＳ快速活化机制有了进一步深入的了解，为全面揭示雌激素的心血管效应提供了新的线索；但ＧＰＲ３０和细胞内ＥＲｓ的相互作用及其对心血管系统的综合效应非常繁琐，许多方面仍有待揭示、“。。应用ＥＲａ和ＥＲ６双阳性牛主动脉血管内皮细胞（ＢＥ—ＡＣ）研究发现：白藜芦醇和雌激素可以快速活化ＭＡＰＫ，而且白藜芦醇可以在纳米级活化ＭＡＰＫ和ｅＮＯＳ，且作用迅速，故推测应有基因调控以外的快速传导通路的参与。雌激素受体抑制剂ＩＣｌｌ８２，７８０或他莫昔芬可以阻断其诱导ＭＡＰＫ和ｅＮＯＳ活化的作用；而ＥＲ激动剂ＰＰＴ和ＤＰＮ可以加强其作用。说明白藜芦醇在内皮细胞中的血管保护作用是经ＥＲ信号传导途径介导的，同时可能也有快速活化信号传导通路的参与口“。
当然，随着研究的深人，人们也发现在雌激素诱导血管扩张的机理中，ＮＯ的贡献并非全部。Ｏｓｐｉｎａ等研究发现：雌激素不仅对内皮细胞ＮＯ产生有效应，对血管内皮因子，如环氧化酶的活性也有影响，给予雌激素可导致环氧化酶依赖性的血管扩张ⅢＪ。而且，雌激素在不同器官均可诱导其血管舒张，但介导其作用的不同ＥＲ亚型在此快速应答反应中的贡献和作用机制并不十分一致。在雌激素对心血管系统的总效应中，ＥＲ亚型的选择性活化也非常重要，ＥＲＢ在粥样硬化动脉中的高水平表达也引起了人们的广泛关注。
４对雌激素发挥心血管系统调控功能研究和应用的展望“女性健康行动”（ＴｈｅＷｏｍｅｎ，ｓＨｅａｌｔｈＩｎｉｔｉａｔｉｖｅ，ＷＨＩ）于２００５年在ＨＲＴ应用人群调查中，发现其心血管病发病率有上升的趋势，这一结果令人费解。但临床研究表明：ＨＲＴ对预防心血管疾病是非常有益的，而且并未增加ＣＶＤ风险。如何解释上述矛盾？ＥＲａ和ＥＲｌ３的基因多态性及其他膜受体的参与、相关信
雌激素、雌激素受体与心血管疾病
作者：赵丕文， 牛建昭， David Yue-Wei Lee， 孙丽萍， 陈梦， 陶仕英
作者单位：赵丕文(北京中医药大学基础医学院,北京100029;Mclean Hospital(Harvard Medical School), Belmont, MA 02478)， 牛建昭,孙丽萍,陈梦,陶仕英(北京中医药大学基础医学院,北京,100029)， David Yue-Wei
Lee(Mclean Hospital(Harvard Medical School), Belmont, MA 02478)
刊名：
时珍国医国药
英文刊名：Lishizhen Medicine and Materia Medica Research
年，卷(期)：2012,23(11)
被引用次数：2次
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引用本文格式：赵丕文.牛建昭.David Yue-Wei Lee.孙丽萍.陈梦.陶仕英雌激素、雌激素受体与心血管疾病[期刊论文]-时珍国医国药 2012(11)
雌激素的作用机制概述
雌激素的作用机制概述 摘要】经典的雌激素(E2)作用机制是通过雌激素受体ER结合到靶基因启动子区 的雌激素反应元件上来发挥配体依赖的转录调节作用。但许多实验已证明E2也 可以通过特异的膜受体(mER)信号通路发挥调控作用，激活膜受体后能激活许多 蛋白激酶最终影响下游转录因子的活性。另外，膜受体介导的信号通路也可以通 过磷酸化核受体（nER）和其辅因子来调节经典的雌激素受体的核效应。 【关键词】雌激素雌激素核受体雌激素膜受体基因调控 【中图分类号】R335 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）09-0341-02 1 引言 雌激素是生物体内许多生物学过程如生长、发育和复制的关键调节剂，在男 性和女性体内都包括许多雌激素的靶器官如生殖道、乳房组织、骨骼、心血管和 中枢神经系统。雌激素的生物学作用主要是通过雌激素受体ERα和雌激素受体 ERβ来调节的，它们分别由不同的基因编码，属于配体诱导的转录因子，是核受 体家族成员之一。ERα和ERβ的组织分布和结合配体的特征明显不同，主要是由 于雌激素的组织选择性作用。配体结合引起受体构象改变从而促进受体形成二聚 体并结合到靶基因启动子区的雌激素效应元件（ERE）上来发挥受体的核转录活性。雌激素受体也可以不需要结合DNA来调节基因的表达，可与其他启动子结合蛋白相互作用或阻止其他转录因子招募到启动子上[1-3]。 雌激素还可以与膜受体结合诱导快速的细胞内反应，现已证明了雌激素可调 节许多细胞内磷酸化级联途径来发挥非核效应，这些效应包括激活腺甘酸环化酶（AC），MAPK，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）或增加胞内钙离子浓度等。快速的 信号级联通路最终能影响下游许多转录因子的磷酸化状态。此外，雌激素激活的 信号途径也能影响核受体依赖的转录活性[4,5]。近年来，已有许多实验证明了核 受体非核效应的分子机制，但仍需解决的问题还有很多，如发挥具体非核效应的 受体的性质，在调节细胞信号途径过程中整合激素作用的分子机制及甾体类激素 快速非核效应的生理学作用等。 2 雌激素的核效应 雌激素的核效应是通过核受体家族成员的雌激素受体ERα和ERβ介导的，经 典的ERs效应是作为核受体发挥其核效应：ER结合E2后使ER从抑制性复合体中 释放并形成同源二聚体转入到核中，通过结合到雌激素反应元件（ERE）上并招 募多种辅因子来调节其他转录因子的表达。 胞内信号途径也能调节nER的作用。不同的激酶像PKA、MAPK及A-CDK2可 以磷酸化ERαN端的一些残基如104位、106为的丝氨酸残基，丝氨酸残基磷酸 化后可调节许多受体功能，如通过泛素-蛋白酶体途径下调nER的表达、nER的核 定位、nER的二聚化作用及转录活性等。除了直接作用于nER，这些信号途径还 可通过调节辅因子对nER发挥调节作用[6]。 3 膜受体介导的雌激素效应 雌激素（E2）除了发挥核效应外还可引起膜介导的快速反应。E2处理细胞能 快速引起许多蛋白激酶的激活并调节通过细胞膜的离子流。由于这些瞬时反应并 不会受到蛋白合成抑制剂的抑制，因此可确定mER的参与,并且，使用膜不通透 性雌激素如E2结合牛血清白蛋白（E2-BSA）能模拟E2膜信号转导途径引起的快 速反应。
雌激素受体基因多态性与子宫内膜异位症
?综述? 雌激素受体基因多态性与子宫内膜异位症 李玉娟 谢静燕 【提要】 子宫内膜异位症的发病机制至今不明。目前认为是一种多因素、多基因疾病,是由多 个基因位点与环境因素相互作用引起的遗传疾病。随着分子生物学和基因组学的发展,寻找相关基因是目前的研究热点。许多相关基因已被发现,其中就包括雌激素受体基因,其多态性与子宫内膜异位症有关。 【中图分类号】 R711 【文献标识码】 A 【文章编号】 025323685(2009)0620714202 作者单位:210006 南京医科大学附属南京第一医院妇产科 子宫内膜异位症(EM )是育龄妇女的一种常见病和多发病,发病机制至今尚不明确。研究认为,EM 是一种雌激素依赖性疾病,雌激素在人体内是通过与雌激素受体(ER )相结合,进而调节一系列基因的表达,发挥其重要的生物学作用。而ER 受ER 基因编码控制,有多项研究显示,ER 的基因多态性与EM 有关。 一、ER 的结构与生物学功能 雌激素是一种类固醇激素,在人体内通过与其特异性受体ER 相结合,进行一系列基因的表达,发挥其重要的生物学作用。人ER 有两种亚型即ER α和ER β,且两者的生理作用各有侧重,Emmen 等[1]研究敲除了ER α基因(αER KO )和ER β基因(βER KO )的鼠,发现了ER α和ER β不同的生理作用,αER KO 鼠主要表现为不孕;而βER KO 鼠则表现为卵泡发育受影响。EM 是一种激素依赖性疾病,雌激素只有与内膜细胞上的相应受体ER 特异性结合,才能将雌激素信息传递至细胞内的特定部位,从而影响细胞的代谢过程或对基因表达进行调控[2]。研究发现,ER 基因具有遗传多态性,这可能直接影响到ER 的表达和功能,从而影响到个体内雌激素的最终生理效应,进而对多种疾病的发生、发展和预后产生影响。 二、ER 基因的多态性研究 11ER α基因多态性 K obayashi 等[3]对ER α基因进行PCR 扩增,得到包括内含子1在内的一段长113kb 的靶 DNA ,经Pvu Ⅱ和X ba Ⅰ消化,分别获得3种ER α基因型:PP 、Pp 、pp 和XX 、Xx 、xx ,这就是ER α基因常见的限制性内切酶Pvu Ⅱ和X ba Ⅰ识别的两种突变位点。其中X ba Ⅰ识别了-351A →G 点的突变,Pvu Ⅱ识别了-397T →C 点的突变[4]。由于1号内含子中含有增强子、启动子等重要调节序列,因而在其中发生的点突变导致碱基置换将有可能影响到mRNA 的表达水平,从而影响转录的活性、基因产物的蛋白质合成和激素与受体的结合活力,最终影响到体内雌激素的最终生物学效应[5]。 21ER β基因的多态性 Sundarrajan 等[6]对ER β基因进行PCR 扩增,产物经Rsa Ⅰ和A l u Ⅰ消化,分别区分出3种基因型:RR 、Rr 、rr 和AA 、Aa 、aa 。其中Rsa Ⅰ识别ER β基因5号外显子配体结合区第1082号核苷酸发生的G →A 点突变,A l u Ⅰ识别了ER β基因8号外显子的3′非编码区第 1730号核苷酸发生的A →G 的点突变,这两种多态性与排 卵功能紊乱,特别是与原因不明的排卵缺陷有关联。 31ER 基因微卫星重复多态性 Y im 等[7]发现在ER α基因的上游约1kb 处存在着T 和A 的重复序列,即ER α基因(TA )n 重复多态性,并且(TA )n 重复多态影响韩国绝经后妇女应用雌激素替代治疗的效果。Hsieh 等[8]关于ER α(TA )n 重复多态与EM 关系的研究表明,重复14次者患病 风险增加,可作为预测EM 遗传易感性的标志。 三、ER 与EM 11ER 在EM 中的表达 EM 是一种激素依赖性疾病, 异位组织的激素受体表达状况直接影响EM 的发生、发展。异位组织表达的受体主要有ER 、孕激素受体(PR )、雄激素受体(AR )以及一些细胞因子的受体。由于EM 几乎只发生在生育年龄月经期的妇女,因此,Matsuzaki 等[9]认为雌激素可促进异位内膜组织的生长,他们也用R T 2PCR 及原位杂交方法证实,在位及异位内膜腺上皮和间质细胞均有ER α及ER βmRNA 表达,异位内膜中ER α与ER β的表达率均低于在位内膜。Kitawaki 等[10]研究发现异位内膜有ER 的表达,且不同种植部位的异位内膜ER 表达形式有差异,而ER 受ER 基因编码控制。因此,考虑ER 基因多态性与EM 的遗传易感性有关。故越来越多学者选择ER 基因作为候选基因,研究其基因多态性与EM 的关系。 21ER 在EM 发病的可能机制 分子遗传学的研究表 明,人群中的ER 基因有多处常可发生点突变,且这些突变位点位于的内含子包括增强子、启动子等重要调节序列。因而,在其中发生的点突变将有可能影响到ER 的表达与功能[5]。因此,人群中不同的ER 基因型有可能决定了不同个体间ER 的表达与功能上的差异,进而影响到体内雌激素的最终生物学效应。Matsuzaki 等[9]发现若长期使用GnR H 2α诱导低雌激素状态,可明显降低EM 内膜中ER α表达,对于在位和异位内膜,雌激素对它们的调节作用主要通过ER α
雌激素受体及其抑制剂
摘要 目的研究17-β-雌二醇对人胃癌细胞增殖周期的影响，探讨胃肠道肿瘤的内分泌治疗的可能性. 方法采用人胃癌SGC-7901细胞株，免疫组化染色证实其雌激素受体为阳性，在细胞培养期间，分别给予雌二醇10-7 mol/L及雌二醇加三苯氧胺1mcg/ml处理12h，流式细胞仪检测各期细胞数目的相对比例和增殖指数. 结果细胞增殖指数在雌二醇组、对照组和三苯氧胺处理组分别为0.5705，0.4787和0.4830. 当用雌二醇处理后其S期细胞数目明显增加. 结果显示雌二醇可刺激该细胞的生长，而三苯氧胺可抑制这种作用. 结论雌二醇对雌激素受体阳性的胃癌细胞有增殖营养效应，这种作用可为雌激素受体抑制剂三苯氧胺所阻断，可用来控制胃癌的生长. 关键词胃肿瘤; 雌二醇; 雌激素拮抗剂 谭端军, 王慧蓉, 汪鸿志, 刘成贵.雌激素及其受体抑制剂对胃癌细胞增殖的影响.新消化病学杂志，1996；4(2)：64-65 近年来有学者发现患同样肿瘤的患者，性别不同其预后也不同，乳腺癌等性激素靶器官肿瘤常在其发生前后或同时并发胃肠道肿瘤，并陆续有在胃肠道肿瘤中发现雌激素受体(estrogen receptor, ER)的报道，因此推测机体内性激素环境也同样影响了一些消化道肿瘤的自然发展历程[1，2]。然而，究竟体内性激素对于胃肠肿瘤通过何种机制，产生何种效应?尚无统一的看法。为此本实验以雌激素受体阳性的体外传代胃癌细胞系为模型，采用流式细胞仪分析雌激素及其受体抑制剂对胃癌细胞增殖动力周期的影响，从分子水平探讨雌激素对胃癌细胞的促分化作用，为临床消化道肿瘤的内分泌治疗提供依据。 1 材料和方法 1.1 实验分组Ⅰ组：空白对照组；Ⅱ组：加入17-β-雌二醇10-7mol/L(德国MERCH公司)；Ⅲ组：雌二醇10-7mol/L及三苯氧胺1mcg/L(上海十二制药厂)均为终浓度。每组各检测6个样本。 1.2 细胞培养雌二醇采用乙醇溶解(乙醇终浓度<0.1%)，然后用Hanks液稀释至工作浓度。小牛血清用活性碳10g/L，葡聚糖T70 1g/L，50℃搅拌30min以清除游离雌激素。人胃低分化腺癌SGC-7901细胞(免疫荧光染色法证实细胞株雌激素受体为阳性)采用RPMI-1640培养基加1%已清除游离雌激素的小牛灭活血清，青霉素100kU/L和链霉素10mg/L，然后分别向各培养瓶中加入受试物，于37℃，含5%二氧化碳温箱培养12h后收集细胞，数目在105以上，70%冷乙醇固定24h。实验过程中用光镜观察细胞形态学变化[2-5]。 1.3 细胞DNA染色及FCM测定上机前经400目铜网过筛，低速离心5min，弃乙醇，每个样品加RNase A25μg，震荡混匀，37℃搁置30min，以去除RNA，然后加入碘化丙啶
雌激素受体及其亚型在女性靶器官中的表达规律及临床意义
雌激素受体及其亚型在女性靶器官中的表达规律及临床意义 雌激素受体（简称ER）是女性靶器官中重要的功能介导分子，其受体亚型的水平表达失衡、受体亚型分布异常、受体亚型的基因多态性是引起女性靶器官病理改变的重要因素。本文通过查阅多篇国内外SCI因子较高的研究文献，从中得到ER及其亚型在女性正常靶器官及病理靶器官中可能的表达规律，并分析其临床意义，为疾病的内分泌治疗提供依据。 雌激素作为调节女性生殖内分泌系统一种最重要的分子，是通过与雌激素受体结合使之转化成一系列细胞内的化学反应，作用于靶细胞，最后表现为激素的生理效应，当这种复杂的神经内分泌网络结构受到破坏，就会导致一系列雌激素依赖性疾病的发生。雌激素受体，简称ER，属于核受体超家族的成员，是一种能与雌激素特异性结合的糖蛋白，包括α和β两种亚型。ER的两种亚型广泛分布在人体各个组织器官中，呈组织独特性，两者能单独表达或共存，其在两性生殖系统中都具有表达性能，但是一般来说，附睾、子宫内膜及平滑肌中ERα表达占优势，前列腺、睾丸、卵巢中则是ERβ。 根据当前研究表明，ERα及ERβ各自侧重的生理功能不一。对分别缺乏ERα或者ERβ的基因敲除鼠进行研究，表明了其生理作用。缺乏ERα的老鼠表现为乳腺、子宫缺陷，缺乏性行为及生育能力。而缺乏ERβ的老鼠主要是体型较小，产率较低，且老年雄鼠出现前列腺增生，且部分脑区神经元细胞数量减少。这主要是受雌性生殖组织细胞以及星型胶质细胞增殖分化的影响所致。研究表明，ERβ在抑制细胞的增殖、骨骼及卵泡发育等方面具有一定的作用。 随着分子生物学的发展，人们对雌激素受体结构和功能研究日益增多，发现雌激素依赖性疾病的发生不仅与体内雌激素水平异常有关，而且与其受体亚型的水平表达失衡、受体亚型分布异常、受体亚型的基因多态性存在一定关系。现将ER及其亚型在女性正常靶器官及病理靶器官中可能的表达规律综述如下。 1 ER与乳腺 ERα及ERβ在乳腺组织中均有表达，在乳腺发育过程中起着相当重要的作用。ERα在导管上皮和基质中均有表达，而在小叶上皮中无表达。李嗣杰等[1]应用免疫组织化学的方法，检测16例在加拿大拉瓦尔大学附属医院接受乳房缩小成形术患者的正常乳腺组织的ERα和ERβ阳性表达率及分布情况，结果示ERβ在乳腺上皮细胞中阳性百分数明显高于ERα的阳性百分数，两者比较差异有统计学意义（P＜0.05）。同时ERβ的阳性表达率明显高于ERα的阳性表达率，两者比较差异有统计学意义（P＜0.05）。结果显示ERβ的广泛分布暗示着ERβ可能是乳腺组织中占优势的雌激素受体。 Mac[2]的研究显示ERα在人乳腺癌组织的表达明显高于癌旁正常组织；ERβ在人乳腺癌组织的表达明显低于癌旁正常组织；ERα/ERβ比值在人乳腺癌组织明显高于癌旁组织。ERα水平上调，促进TGFα表达，从而促进肿瘤发生；ERβ
什么叫雌激素受体
什么叫雌激素受体 什么叫雌激素受体?患有乳腺癌的每个病人，有一项检查是必须要做的，那就是雌激素受体，听到这个词，大家都很陌生，也不理解是什么来的，其实，雌激素受体是一个正常人的乳腺细胞里边含有一种能与雌激素结合的糖蛋白，这就是雌激素受体(ER)，下面我们具体来了。 雌激素受体(以下简称ER)是细胞内能与雌激素结合的一种特殊的糖蛋白，当乳腺细胞恶变时，这种受体可以保留或消失。如受体保留的，叫激素依赖性肿瘤，如果不保留则叫非激素依赖性肿瘤。实验证实有50%～70%的乳腺癌细胞内含有数量不等的ER。受体较多分布在绝经后、高龄、早期的病人。 雌激素就相当于一把钥匙，而位于乳腺组织内的ER就相当于锁。这把锁一般位于乳腺细胞的核内，当雌激素进入乳腺细胞的核以后，钥匙与锁相结合，就可以发生一系列的反应促进癌细胞增殖，使病情发展。 临床上，医生们都很关注乳腺癌患者ER的表达情况，因为它与患者的治疗方案以及将来的病情发展密切相关。如果乳腺
癌细胞内含有ER，医学上就称为ER阳性;反之，则叫做ER阴性。 一般来讲，ER阳性的肿瘤分化比较好，这样的患者预后相对好一些，如果采用内分泌治疗措施效果也比较好。而ER阴性的肿瘤相对分化差一些，预后也可能较差，对于这些患者，采用内分泌治疗的疗效可能并不理想。 目前，对于乳腺癌患者ER的检测，一般由病理科医生在取得癌组织以后采用免疫组化法来判断。接下来，临床医生们会结合患者的年龄、肿块的大小、淋巴结是否有转移以及ER的状况来决定患者术后的综合治疗。 以上是什么叫雌激素受体的相关介绍，看了以上的介绍大家是否对于这个如此陌生的词有了一些认识了呢，如果难理解的话，我们可以简单的记住：雌激素受体是每个正常女性朋友的乳腺细胞里应有的一种元素，一旦患有乳腺癌，这种也许有保留也许会消失。
雌激素和孕激素生理
雌二醇的合成主要在颗粒中合成，孕酮主要由黄体产生。 雌激素的生理作用 促进雌性生殖器官的发育和维持女性第二特征，对代谢也有影响。 1．促进和保持第二性征 维持性器官的正常功能促进子宫内膜和肌层的代谢，使内膜增生加厚，阴道上皮增生，表层细胞发生角化， 增强子宫活动，提高子宫平滑肌对催产素的敏感性。 2．小剂量雌激素，有促进性腺激素释放，促进乳腺导管和腺泡生长发育的作用； 大剂量雌激素则有抑制促性腺激素作用、抑制催乳素作用、抑制排卵以及对抗雄激素的作用。 3．代谢促进水钠潴留、骨钙沉积、弱的同化代谢、提高血清TG和HDL和降低LDL水平、降低糖耐量等作用。 4．增加血凝度在应用较高含量的雌激素避孕药丸时有增加血栓发生的可能性，低含量雌激素避孕丸则不会发生。 雌激素用途 1．补充女性激素分泌不足 卵巢发育不全或功能低下,人工月经周期。 功能性子宫出血(雌激素分泌不足者） 2．绝经期综合征面颊红热、出汗、恶心、失眠、肥胖和情绪不安等。 适量补充雌激素，可反馈抑制GnRH、FSH和LH分泌，减轻症状。 3．避孕大剂量雌激素可抑制FSH分泌。 4．乳腺癌大剂量雌激素能抑制促性腺激素分泌，使内源性雌酮减少，用于绝经后5年以上晚期乳腺癌患者。 5．前列腺癌大剂量雌激素抑制促性腺激素分泌，拮抗雄激素的作用。 6．预防心血管疾病通过对脂蛋白代谢的影响和直接对血管的作用。绝经期后应用雌激素心血管疾病的发生可减少35％～50％。也有报告认为可增加血栓发生率。 7．其他 老年性骨质疏松、痤疮（粉刺）：增加骨骼钙沉积 可与雄激素合用白细胞降低症（放射线）升高白细胞 延缓阿尔茨海默病对老年人有学习记忆增强作用 孕激素的生理作用 主要做用于子宫内膜和子宫平滑肌，以适应受精卵的着床和妊娠，孕酮能抑制新颗粒的发育。1．生殖系统主要为助孕、安胎作用。 月经周期的后期，在雌激素使子宫内膜增生的基础上，孕激素则进一步使子宫内膜腺体生长与分支，内膜充血、增厚，由增殖期转变为分泌期，为受精卵着床和胚胎发育做好准备，有利于着床后胚泡继续发育。 经期，可使子宫内膜全部脱落，避免因脱落不全造成的出血。 妊娠期，能降低子宫肌对垂体后叶缩宫素的敏感性，抑制子宫活动，使胎儿安全生长。2．乳腺促进腺泡生长，为哺乳做准备。 3．神经内分泌