激素抵抗型哮喘发病机制研究进展(一)
激素抵抗性哮喘
自五十年代以来，糖皮质激素因其独特的抗炎特性已成功地运用于支气管哮喘的治疗。
近几年来，因认识到哮喘是一种以嗜酸粒细胞、肥大细胞反应为主的气道慢性炎症性疾病，糖皮质激素（特别是吸入剂型）被作为治疗哮喘最有效的抗炎药物，甚至被认为是目前能明确降低哮喘气道高反应性的唯一药物而广泛应用于临床。
但并不是所有哮喘患者对糖皮质激素治疗都有效，有一部分哮喘患者即使长期或大剂量给予糖皮质激素治疗，其疗效也不理想。
这种对糖皮质激素治疗不敏感的哮喘我们称之为激素抵抗性哮喘( steroid—resistance in astnma)。
若对激素抵抗性哮喘进行长期大剂量的糖皮质激素治疗非但不能奏效，反可导致一系列严重副作用的出现，因而是临床医师治疗哮喘病中面临的难点之一。
充分认识激素抵抗性哮喘，并寻找出理想的替代性治疗，将有助于激素抵抗性哮喘的防治。
第一节定义和临床特征激素抵抗性哮喘的概念最早是由Schwartz等于1968年提出来的。
他们发现有部分哮喘患者对大剂量糖皮质激素治疗的临床反应很差，且外周血嗜酸细胞计数在糖皮质激素治疗后下降程度显著低于其他哮喘患者。
1981年Carmichael等描述了激素抵抗性哮喘的临床特征，并将其定义为口服强的松龙（剂量≥20mg／d）治疗1周后，FEV1改善不超过15%的哮喘。
而FEV1改善超过30%的则为激素敏感(steroid-sensitive)性哮喘。
激素抵抗性哮喘的诊断还须符合下列条件：①哮喘诊断明确；②激素用量足。
患者规则地服用激素，保证有足够剂量的激素到达气道；③生活环境中无刺激物，特别是室内过敏原或职业性致敏物持续存在；④排除潜在的哮喘加重因素如胃食管反流和药物等；⑤停用β受体兴奋剂；⑥重度哮喘经严格治疗至少6个月。
还须排除静止状态下其肺功能本身的异常。
与激素敏感性哮喘相比，激素抵抗性哮喘具有年龄较大、病史较长、气道高反应性较严重以及更易出现夜间喘息症状等特点。
我们在临床工作中对于已经使用足剂量糖皮质激素仍然不能控制症状的哮喘病人应提高警觉，以便及早发现和诊断激素抵抗性哮喘，及时停止不必要地使用糖皮质激素，避免激素所带来的副作用并采取其他替代性的有效治疗以控制哮喘发作。
ILC2参与哮喘发病机制的研究进展
ILC2参与哮喘发病机制的研究进展蒋芹【摘要】Ⅱ型固有淋巴样细胞(ILC 2)是ILC家族中最近发现的一个新成员.抗原暴露后,ILC 2被上皮细胞来源的细胞因子、脂质递质和肿瘤坏死因子家族成员TL 1 A激活,促进气道结构细胞和免疫细胞反应.ILC 2是固有免疫应答的关键部分,且与支气管哮喘的发病机制有关.文章就ILC 2参与哮喘发病机制的研究进展作了综述.%Type 2 innate lymphoid cell (ILC2) is a new member of the innate lymphoid cell family discovered recently. After being exposed to antigens, ILC2 was activated by epithelial cell-derived cytokines, lipid mediators and TNF family member TL1A to promote structural and immune cell responses in the airways. These cells are critical components of the innate immune response involved in the pathogenesis of asthma. This paper summarizes the progress on the roles of type 2 innate lymphoid cells in the pathogenesis of asthma.【期刊名称】《临床儿科杂志》【年(卷),期】2017(035)002【总页数】5页(P148-152)【关键词】Ⅱ型固有淋巴样细胞;哮喘;发病机制【作者】蒋芹【作者单位】上海交通大学医学院上海 200233【正文语种】中文固有淋巴样细胞（innate lymphoid cell，ILC）是一类新型的非B 细胞、非T 细胞家族，与适应性免疫细胞平行的一类细胞，在组织重塑、修复及固有免疫应答中起重要作用。
重症哮喘发病机制的研究进展
重症哮喘发病机制的研究进展郭海琴;马文娴;吴昌归【期刊名称】《临床肺科杂志》【年(卷),期】2017(022)010【总页数】7页(P1903-1909)【作者】郭海琴;马文娴;吴昌归【作者单位】710032 陕西西安,第四军医大学西京医院呼吸内科;710032 陕西西安,第四军医大学西京医院呼吸内科;710032 陕西西安,第四军医大学西京医院呼吸内科【正文语种】中文根据国内外指南，重症哮喘(severe asthma, SA)是指哮喘诊断明确，合并症已排除或得到妥善处理，在过去的1年需GINA 4-5级哮喘药物治疗(大剂量吸入性糖皮质激素(inhaled corticosteroids, ICS)联合一种控制药物)，或全身激素治疗≥50%的时间，才能控制或仍未控制的哮喘[1-2]。
目前全球范围内约有三亿哮喘患者，其中SA约占5%-10%，但由SA所产生的医疗负担超过哮喘总费用的50%。
亚太小组一项调查显示7个发达国家的哮喘患者中，即使在良好的患者依从性、正确吸入药物及合并症得到妥善处理的情况下，仍有160万未控制SA患者[3]。
由于SA发病机制不清，早期提出预警、早期干预是目前亟待解决的问题。
本文结合近年来的研究结果，对这些问题进行综述。
哮喘是一种主要由嗜酸性粒细胞(EOS)、嗜碱性粒细胞、淋巴细胞、肥大细胞(MC)、呼吸道上皮细胞等细胞及组分参与的慢性变应性炎症为特征的异质性疾病，具有发作性的喘息、气促、胸闷和咳嗽的呼吸道症状，伴有可变的气流受限，呼吸道症状和强度可随时间而变化[2]。
目前哮喘治疗的常用药物有吸入型糖皮质激素(ICS)、短效β2受体激动剂(SABA)、长效β2受体激动剂(LABA)白三烯调节剂(LTRA)和茶碱类等，但常规的吸入甚至口服激素对SA疗效不佳，肺功能还可能进行性恶化，严重影响患者生活质量，加重家庭及国家经济负担[1]。
近年多项研究发现SA在接受激素治疗后，支气管黏膜下组织或支气管肺泡灌洗液(BALFs)中仍存在较高水平多形核中性粒细胞(PMN)，部分患者为持续高水平EOS浸润，多种免疫因子也参与其中，具体机制不清[4]。
小儿支气管哮喘的发病机制及临床治疗研究进展
小儿支气管哮喘的发病机制及临床治疗研究进展发表时间：2019-07-01T11:03:27.997Z 来源：《医师在线》2019年4月8期作者：潘潇李俊峰李良昌咸哲民[导读] 主要研究说明支气管哮喘发病机制、治疗研究，针对小儿支气管哮喘患者，观察其情况。
潘潇1 李俊峰2 李良昌2 咸哲民3通讯作者（1延边大学医学院2015级临床医学专业本科生；2延边大学医学院解剖学教研室；3延边大学附属医院小儿科；吉林延边133000）摘要：目的：主要研究说明支气管哮喘发病机制、治疗研究，针对小儿支气管哮喘患者，观察其情况。
方法：采用查阅文献的形式，调查近五年内小儿支气管治疗期间的相关文献，总结发病机制及治疗情况。
结果：其发病机制主要具有遗传方面、β受体方面、IgE方面等因素，治疗方面主要有西医治疗、中医治疗。
结论：通过分析发病机制，临床在治疗的过程中应当根据其发病诱因，及时地实施治疗，提升治疗效果。
关键词：小儿；支气管哮喘；发病机制及临床治疗；研究进展引言：支气管哮喘发病的诱因较多，此疾病对于患儿的健康影响较大。
临床主要症状是咳嗽、呼吸不顺畅等，若不能及时治疗，易引起其他方面的疾病，不利于患儿康复。
临床当中所制定的科学、合理的治疗方案，需要对于发病原因进行分析，才能根据病因进行治疗，治疗显著性才能提升。
临床当中对于此疾病的治疗主要有西医、中医治疗两种。
其治疗方式所具有的优势不同，临床当中应根据患儿的个人情况进行分析，制定行之有效的治疗方案。
本文主要是汇总近五年的研究文献，总结性地说明其发病情况、治疗情况进展。
1.发病机制分析1.1遗传方面对于哮喘的发病情况进行研究，发现其与遗传方面有关，在研究中的过程中发现患儿母亲遗传的概率高于患儿的父亲，当患儿的母亲有过敏性方面的疾病时，其患儿具有此方面疾病的概率在52% ，哮喘发生的概率在38% 左右，当患儿的父亲有过敏性方面的疾病时，其患儿具有此方面疾病的概率在32%，哮喘发生的概率在24%[1]。
糖皮质激素抵抗性支气管哮喘诊治进展
１９６８年Ｓｃｈｗａｒｔｚ等’３ ｏ首次对一组以高剂量全身激素治 疗仍不能得到临床控制哮喘患者进行报道，认为患者对Ｂ： 受体激动剂治疗有效但是对静脉给予氢化泼尼松治疗后痰 中嗜酸粒细胞仍维持在较高水平；Ｃａｒｍｉｃｈａｅｌ等‘４１认为患者 每天至少接受２０ ｍｇ口服激素连续７ ｄ且ＦＥＶ，较基础改善 ＜１５％可称为激素抵抗；Ｃｏｒｒｉｇａｎ等”ｏ认为在接受连续２周 口服激素（４０ ｍｇ／ｄ，连续１周；２０ ｍｇ／ｄ，连续１周）治疗效果 不佳者可称为ＳＲＡ；Ｋａｍａｄａ等∞ｏ认为这部分患者每天至少
４０
ｍｇ泼尼松连续１周治疗后，患者晨间使用支气管舒张剂
之前ＦＥＶ，较基础值改善＜１５％；Ｂａｒｎｅｓ等。７１认为ＳＲＡ定义 应该是：给予患者泼尼松龙４０ ｍｇ连续１４ ｄ，ＦＥＶ，仍＜７５％ 预计值或者较基础值改善＜１５％。 虽然上述的每种定义都有其优点，但目前对于ＳＲＡ仍 缺乏统一的诊断标准。因为真正对激素治疗无反应的患者 极少，因此我们所提的激素抵抗是相对的，也就是激素不敏 感或者敏感性下降。ＥＲＳ和ＡＴＳ认为应该将这部分患者划 分为“治疗抵抗性哮喘（ｔｈｅｒａｐｙ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ａｓｔｈｍａ）”或者“难治 性哮喘（ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ａｓｔｈｍａ）”，重症哮喘研究计划（ＳＡＲＰ）则将 其归为“重症哮喘（ｓｅｖｅｒｅ ａｓｔｈｍａ）”ｔ８ Ｊ。 二、ＳＲＡ发生的危险因素
・２９７
白去乙酰化酶２（ＨＤＡＣ２）活性下降和激素抵抗之间存在显 著相关。ＨＤＡＣ２低表达水平和活性下降已在慢阻肺患者激 素治疗不敏感中得到证实。２“。 四、ＳＲＡ治疗 １．非药物干预：如前所述，对于激素敏感性的影响因素 中包括吸烟、肥胖、精神心理因素、呼吸道感染、变应原暴露、 维生素Ｄ，缺乏等，而这些危险因素可以通过非药物治疗就 能取得一定的效果，在激素敏感性的恢复和改善中起着一定 作用。而且这些因素之间也具有一定的相互影响相互作用， 例如体质指数与血清维生素Ｄ，之间具有一定的负相关，因 此通过一些非药物干预措施例如戒烟酒、脱离变应原、缓解 精神心理压力、减轻体重、补充维生素Ｄ，等不仅仅能够提高 患者的健康状态而且还能对激素的反应性产生有益的效应， 同时能够改善慢性气道炎症如哮喘和慢阻肺等疾病。 ２．激素“增敏剂”：虽然针对激素抵抗发生的分子机制 显然是攻克激素抵抗重要策略，但是激素“增敏剂”箜！！鲞筮！翅堡！ｉ！』！！！！望垦！！Ｐ堡旦曼垒Ｐ巫！！！！！：∑！！：翌：堕！：兰
支气管哮喘的发病机制及药物治疗进展
支气管哮喘的发病机制及药物治疗进展张俊关键词:抗哮喘药;哮喘/病因学中图分类号:Ｒ562 250 25;Ｒ971 93;Ｒ974 3文献标识码:Ｂ支气管哮喘是最常见的以气道高反应性为特征的慢性呼吸道疾病,近20年来,其发病率和死亡率有所上升,尤其是小儿哮喘呈明显上升趋势。
据世界卫生组织(ＷＨＯ)估计,全球大约有3亿哮喘患者。
防治哮喘已成为全球公共卫生问题。
1哮喘的定义哮喘是由于遗传和环境因素共同作用,由多种细胞:如中性粒细胞、上皮细胞、成纤维细胞、嗜酸性细胞、肥大细胞、Ｔ淋巴细胞和细胞组分参与气道慢性炎症性疾病[1]。
导致气道高反应性,可逆性气流受限并反复。
发生喘息、咳嗽和带有哮鸣音的呼气性呼吸困难以及咳嗽的间断性发作。
2相关因素支气管哮喘的诱因、相关因素很多,呼吸道感染、季节和天气变化、食物、家族史及过敏史均有关,其中以上呼吸道感染为最多见。
3哮喘的发病机制可逆性气道梗阻是哮喘的特征之一。
因为支气管痉挛、黏膜水肿、黏液分泌物充满气道而产生。
20世纪60年代认为,哮喘发由Ⅰ型过敏反应和气道高反应性两大原因引起。
当过敏原与特异性ＩｇＥ结合,肥大细胞、嗜碱性细胞脱颗粒,释放白三烯Ｃ、Ｄ、Ｅ介质,使平滑肌收缩、黏膜水肿、分泌物增加,导致哮喘发作。
20世纪80年代,哮喘是气道慢性、非特异性炎症已是共识。
目前,人们更倾向于哮喘是许多细胞如:上皮细胞、成纤维细胞、树突状细胞、嗜酸性细胞、肥大细胞(ＭＣ)、Ｔ淋巴细胞(ＴＬＣ)参收稿日期:2004 03 06与的慢性气道炎症。
多种细胞参与哮喘发生,释放ＩＬ 13、ＩＮＦα、ＩＬ 6、ＩＬ 8、ＴＮＦα等促进炎症发生。
其中,嗜酸粒细胞和中性粒细胞起了重要作用[2,3]。
3 1炎性反应机制目前已知多种细胞参与哮喘发生,释放ＩＬ 13、ＩＮＦα、ＩＬ 6、ＩＬ 8、ＴＮＦα等促进炎症发生。
3 1 1嗜酸性细胞(ＥＯＳ)研究发现,哮喘患儿血ＩＬ 13升高,它是一种主要由ＣＤ4+Ｔｈ2细胞分泌的多效性细胞因子。
糖皮质激素对支气管哮喘治疗的研究
糖皮质激素对支气管哮喘治疗的研究随着社会的不断发展，人们对生活质量的要求也在不断提高。
身体健康是每个人的追求，然而，支气管哮喘等呼吸系统疾病的发病率却在不断上升。
糖皮质激素是一种用于治疗支气管哮喘的药物，其效果被广泛认可。
本文将介绍糖皮质激素对支气管哮喘的治疗研究。
一、糖皮质激素的作用机制糖皮质激素是一种广泛用于治疗炎症性疾病的药物。
在支气管哮喘中，糖皮质激素主要通过抑制炎症细胞的活性来发挥作用。
糖皮质激素可以抑制白细胞的迁移和聚集，减少炎症细胞的释放，从而减轻肺部炎症反应，减少黏液分泌和支气管收缩等症状。
二、糖皮质激素对支气管哮喘的治疗效果多项研究表明，糖皮质激素对支气管哮喘具有良好的治疗效果。
其中，短期使用糖皮质激素可以显著减轻哮喘发作症状，缓解呼吸急促、咳嗽以及胸闷等症状。
而长期使用糖皮质激素可以减少哮喘发作的频率和严重度，降低治疗的剂量以及减少医疗费用的支出。
三、糖皮质激素的不良反应虽然糖皮质激素对支气管哮喘的治疗效果被广泛认可，但是其使用也存在一些副作用。
长期大剂量使用糖皮质激素可引起骨质疏松、皮肤萎缩、易感染等不良反应。
此外，长期使用糖皮质激素还会引起儿童生长发育的受阻。
因此，在使用糖皮质激素时，应该根据病情轻重、病人年龄等因素进行个性化的治疗。
四、未来研究方向随着医学科技的不断进步，糖皮质激素对支气管哮喘的治疗效果也将得到进一步提高。
未来的研究方向可以从以下几个方面展开：一是优化糖皮质激素剂量以及频率的使用，以最大限度地提高药物治疗效果。
二是开发更有效、低毒性和指定靶向的糖皮质激素，以求更好的临床疗效和少副作用。
三是开展大规模的临床研究，以更为准确地评价糖皮质激素的疗效和安全性，为支气管哮喘的防治提供更为科学的依据。
总之，糖皮质激素对支气管哮喘的治疗具有重要的作用。
然而，在使用糖皮质激素时，需注意其可能存在的副作用，应进行个体化治疗。
对于未来糖皮质激素的研究，我们还有很多深入的方向可以探索。
激素抵抗性哮喘患者外周血CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞及IL-10、TGF-β1的变化及意义
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中华哮喘杂志( 电子版) � �2 0 1 3 年 4月 第 7 卷 第 2 期 �C h i nJA s t h m a( E l e c t r o n i cE d i t i o n) Ap r i l 2 0 1 3� V o l . 7� N o . 2
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激素抵抗型哮喘发病机制研究进展(一)〔摘要〕激素抵抗型哮喘是对较大剂量的糖皮质激素治疗反应很差的哮喘。
综述了近5a来国内外对激素抵抗型哮喘分类，重点从细胞功能、细胞因子、转录调节、热休克蛋白基因调节、自身调节的角度探讨了继发性激素抵抗型哮喘的发病机制。
随着对哮喘本质认识的深入，治疗的重点转变为预防和控制气道炎症和气道高反应(AHR)〔1〕。
糖皮质激素(简称激素)是强有力的抗炎药物〔2〕。
如何充分发挥激素的治疗效应，减少激素的副作用，是临床医生十分重视的问题。
激素对哮喘的治疗作用存在很大差异。
临床上有一部分哮喘病人对激素治疗产生抵抗，使其治疗比较困难或导致严重的副作用。
激素抵抗型(steriod-resistant,SR)哮喘，是指那些用大剂量激素(一般为口服泼尼松40mg·d-1)治疗1wk(一般为7～14d)后，其1s用力呼气容积（FEV1)的改善率（实测值／预计值）不超过15％的哮喘。
如FEV1改善率超过25％则为激素敏感型（steriod-sensitive，SS）哮喘。
其余为激素依赖性哮喘。
与SS哮喘相比较，SR哮喘具有年龄较大、哮喘史长、气道反应性明显增高及夜间发作等特点。
研究表明，激素抵抗只限于激素抗炎和免疫调节方面，而与其药物动力学无关，故可能与糖皮质激素受体（GR）异常有关。
现一般从发病机制上将SR哮喘分为原发性和继发性2种。
原发性SR哮喘原发性SR哮喘是由原发性GR亲和力异常造成的，为激素受体病，因GR缺陷常造成胎儿流产、死亡，故较少见，常有家族史。
Diana等〔3〕对1例6a男病儿的单核淋巴细胞激素受体脱氧核糖核酸（DNA）序列研究表明，其染色体2317位点第729个氨基酸上A突变为D，氨基酸代码ATT变为DTT。
在分别转染野生型人GR与人GR-I1e729的COS-1细胞株上，其GR解离平衡常数（Kd）各是（0.799±0.068）nmol·L-1和（1.54±0.06）nmol·L-1（P＜0.01）。
说明GR激素结合区的突变可能是原发性SR哮喘的发病原因之一。
继发性SR哮喘继发性SR哮喘是由于继发性GR缺陷，使GR与激素或（和）特异性DNA结合部位的亲和力下降等异常所致。
其病人易出现柯兴氏综合征的迹象和症状，其清晨血浆皮质醇浓度下降。
其发病机制可能为：1细胞功能异常通过在SR哮喘发病机制中可能起作用的细胞如单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等研究表明，T淋巴细胞起关键作用。
Sher等〔4〕研究发现，哮喘病人不论是SR哮喘还是SS哮喘，都有T淋巴细胞GR缺陷，只是SR哮喘下降的程度比SS哮喘明显。
大多数SR哮喘的GR缺陷局限于T淋巴细胞，仅极少数不只限于T淋巴细胞。
Joseph等〔5〕通过几种激素不同浓度时对SR哮喘和SS哮喘中T淋巴细胞的作用发现，SR哮喘中半抑制浓度(IC50)大约是SS哮喘的100倍，且在氢化可的松和布地奈德的治疗中有统计学意义。
生理浓度的氢化可的松不能抑制SR哮喘中植物凝集素（PHA）诱导的T淋巴细胞分化，但对SS哮喘的T淋巴细胞有显著抑制作用，说明内源性氢化可的松可能对抑制SR哮喘病人气道炎症无效。
也说明，激素抵抗是T淋巴细胞在基础水平上仍处于活化状态，使得激素的作用不敏感。
孙永昌等〔6〕发现泼尼松治疗前SR哮喘和SS哮喘病人血清中可溶性白细胞介素-2受体(sIL-2R)的水平均显著高于正常对照组(P＜0．001），说明哮喘病人外周血T淋巴细胞处于活化状态。
泼尼松治疗后SS哮喘中sIL-2R水平显著下降，但SR哮喘的sIL-2R无明显变化。
泼尼松对SR哮喘中T淋巴细胞增殖的抑制作用显著低于SS哮喘。
但氧化苦参碱(oxymatrine）和胸腺免疫抑制物对T淋巴细胞增殖的抑制作用在2组之间无显著性差异。
说明T淋巴细胞对激素的反应性降低及由此引起的T淋巴细胞持续活化是SR哮喘的免疫特点。
2细胞因子调节异常Jeffey等〔7〕通过在体外培养发现，与正常组相比，SR哮喘病人的外周血单个核细胞（PBMC）单独培养24h后，其PBMC中GR亲和力明显下降，且培养48h 后可恢复正常。
但加入白细胞介素-2（IL-2）和白细胞介素-4（IL-4）培养后其GR亲和力的下降却无明显改善，且此IL-2和IL-4的作用可被γ-干扰素（IFN-γ）阻止。
IL-2和IL-4协同作用使T淋巴细胞的GR亲和力和T淋巴细胞对激素的反应性下降。
这说明在哮喘持续炎症过程中，某些细胞因子可能使GR对激素的反应性受损。
激素不能抑制他们诱导的T淋巴细胞分化和细胞因子的分泌。
Leung等〔8〕认为SR哮喘可能与辅助性T淋巴细胞亚群（Thl／Th2）细胞因子基因表达的改变有关。
一般说来，变应性哮喘气道中Th2细胞占优势，其表达的IL-4、白细胞介素-5（IL-5）等导致IgE合成增加和以嗜酸性粒细胞为主的气道炎症，故细胞因子分泌和进行性炎症可导致SR哮喘。
SR哮喘病人与SS哮喘相比，治疗前其支气管肺泡灌洗液（BALF）中细胞表达IL-2，IL-4明显得多，但INF-γ和IL-5信使核糖核酸（mRNA）表达无明显差异。
治疗后2组IL-2表达均无明显改变，但SS哮喘BALF中mRNA阳性细胞表达IL-4，IL-5的数量明显下降，IFN-γ转录增强，而SR哮喘中IL-4，IL-5无明显变化，IFN-γ却意外地下降。
说明SR哮喘中IL-4，IL-5水平较高，而IFN-γ水平较低。
故SR哮喘与气道中编码Thl ／Th2细胞因子的基因表达调节障碍有关。
Spahn等〔9〕用3H-地塞米松放射配基分析法和Scatchard分析证明，与SS哮喘相比，SR哮喘病人气道中白细胞介素-13（IL-13）mRNA表达的水平明显增高。
IL-13（其性质和IL-4相似）对非T淋巴细胞群，尤其是单核细胞系中GR 亲和力有显著降低作用，使这些细胞中氢化可的松对抑制脂多糖（LPS）诱导白细胞介素-6（IL-6）产生的作用显著降低。
孙永昌等〔10〕发现SR哮喘和SS哮喘在一般临床特征及基础肺功能方面无显著差异。
SR型哮喘PBMC的GR水平显著降低(P＜0.05)，且地塞米松对PBMC产生IL-4的抑制作用下降(P＜0.001)。
均说明SR哮喘在细胞因子方面存在异常。
3转录调节异常通过药物动力学和放射配基分析方法等研究表明SR哮喘病人GR在转录水平上存在异常。
Adcock等〔11，12〕对PBMC中核内转导的GR与激素反应元件(GRE)的亲和力研究发现，在SS哮喘和正常非哮喘病人中，地塞米松可诱导PBMC的GR-GRE亲和力明显快速而稳定上升2倍，而在SR哮喘中却显著下降。
通过Scatchard分析表明，GR-GRE亲和力没有改变，但能与DNA结合的GR数量却有所下降。
认为SR哮喘可能同与GRE结合的GR数量减少有关。
通过对SR哮喘和SS哮喘病人PBMC中转录因子活化蛋白-1(AP-1)、胞核因子-κB(NF-κB))、环磷腺苷反应元件结合蛋白(CREB)与DNA结合位点的亲和力及其与GR结合的能力分析，发现尽管SR哮喘在炎症中活化的其他转录因子未受影响，但GR与AP-1之间相互作用显著下降。
AP-1和NF-κB与GR的双信号识别是激素对呼吸道上皮细胞抗炎作用的机制〔13〕。
SR哮喘病人细胞核中AP-1与DNA的亲和力基础水平上升。
其表达AP-1组分C-fos,C-jun的mRNA数目及序列均无异常。
此结果表明，GR与GRE及AP-1结合的改变或者阻碍GR-DNA结合的AP-1水平上升，是激素在这些细胞中激素抵抗的细胞学基础。
4热休克蛋白基因表达异常国内学者姚彬等〔14〕采用逆转录-多聚酶链反应（RT-PCR）技术研究PBMC中热休克蛋白（Hsp）70，90α,90βmRNA的表达及采用细胞增殖抑制实验观察地塞米松对T淋巴细胞增殖的抑制程度。
结果表明正常人不表达Hsp70mRNA，SR哮喘组HsP70,90α,90βmRNA表达明显高于SS哮喘组（P＜0.01）。
2组Hsp90α,90β均显著高于正常组。
SS，SR哮喘中Hsp70，90α,90βmRNA表达与（地塞米松为10-7mol·L-1时）T淋巴细胞增殖的抑制程度呈显著负相关(P＜0.01）。
SR哮喘PBMC中均有Hsp70，90基因的表达，且随着炎症程度加重和持续时间的延长，这种表达能力增强；HSp90基因表达水平越高，地塞米松越难以抑制T淋巴细胞的增殖。
5自身调节异常GR分GR-α和GR-β2种形式，两者同时存在于效应细胞中，有相互拮抗的作用。
GR-α在激素结合状态通过与特异性GRE的DNA序列的结合而调节激素反应性基因的表达。
GR-β不与激素结合，有负性转录作用。
Korn等〔15〕研究认为GR-β以浓度依赖形式抑制激素活性GR-α对激素反应性基因的作用，可能是通过与GR-α竞争GRE或干扰GR-α的信号传递过程而实现的。
Leung等〔16〕通过对PBMC中GR-α和GR-β研究表明，SR哮喘的PBMC中GR-β免疫活性细胞数量显著增高。
他们发现SR哮喘中细胞诱导的GR与DNA亲和力异常，可用携带GR-β基因的转录细胞系转染复制，从而导致GR-α与DNA的亲和力下降。
故认为细胞诱导的SR哮喘与GR-β数量升高而使α／β的比例失调有关。
综上所述，SR哮喘可能是由GR结构和功能异常所致。
临床上多见于由哮喘疾病本身的发展或治疗而引起的继发型激素抵抗。
主要归纳有2种因素。
一种是GR下调，几种致炎因子可激活转录因子AP-1和NF-κB与GR结合形成复合物，或由于GR的自身调节，导致GR有效数目下降。
另一种是影响GR的信号传导途径，细胞因子、转录因子表达异常可能影响到GR信号传导途径的某个环节，使GR功能受损。
在研究中存在以下问题：(1)SR哮喘的诊断标准，与激素依赖型、SS的划分，不十分统一。
(2)临床病例数太少，不到10例。
(3)吸入激素是否减少气道细胞的GR表达尚无定论。
尽管从细胞、分子、转录等水平进行了研究，其发病机制仍很不明确，治疗上仍存在很多问题。
对其进行进一步深入研究，将有助于了解激素的作用机制和支气管哮喘的发病机制，有助于正确防治哮喘。