激素抵抗型哮喘临床分析
激素抵抗性哮喘
自五十年代以来，糖皮质激素因其独特的抗炎特性已成功地运用于支气管哮喘的治疗。
近几年来，因认识到哮喘是一种以嗜酸粒细胞、肥大细胞反应为主的气道慢性炎症性疾病，糖皮质激素（特别是吸入剂型）被作为治疗哮喘最有效的抗炎药物，甚至被认为是目前能明确降低哮喘气道高反应性的唯一药物而广泛应用于临床。
但并不是所有哮喘患者对糖皮质激素治疗都有效，有一部分哮喘患者即使长期或大剂量给予糖皮质激素治疗，其疗效也不理想。
这种对糖皮质激素治疗不敏感的哮喘我们称之为激素抵抗性哮喘( steroid—resistance in astnma)。
若对激素抵抗性哮喘进行长期大剂量的糖皮质激素治疗非但不能奏效，反可导致一系列严重副作用的出现，因而是临床医师治疗哮喘病中面临的难点之一。
充分认识激素抵抗性哮喘，并寻找出理想的替代性治疗，将有助于激素抵抗性哮喘的防治。
第一节定义和临床特征激素抵抗性哮喘的概念最早是由Schwartz等于1968年提出来的。
他们发现有部分哮喘患者对大剂量糖皮质激素治疗的临床反应很差，且外周血嗜酸细胞计数在糖皮质激素治疗后下降程度显著低于其他哮喘患者。
1981年Carmichael等描述了激素抵抗性哮喘的临床特征，并将其定义为口服强的松龙（剂量≥20mg／d）治疗1周后，FEV1改善不超过15%的哮喘。
而FEV1改善超过30%的则为激素敏感(steroid-sensitive)性哮喘。
激素抵抗性哮喘的诊断还须符合下列条件：①哮喘诊断明确；②激素用量足。
患者规则地服用激素，保证有足够剂量的激素到达气道；③生活环境中无刺激物，特别是室内过敏原或职业性致敏物持续存在；④排除潜在的哮喘加重因素如胃食管反流和药物等；⑤停用β受体兴奋剂；⑥重度哮喘经严格治疗至少6个月。
还须排除静止状态下其肺功能本身的异常。
与激素敏感性哮喘相比，激素抵抗性哮喘具有年龄较大、病史较长、气道高反应性较严重以及更易出现夜间喘息症状等特点。
我们在临床工作中对于已经使用足剂量糖皮质激素仍然不能控制症状的哮喘病人应提高警觉，以便及早发现和诊断激素抵抗性哮喘，及时停止不必要地使用糖皮质激素，避免激素所带来的副作用并采取其他替代性的有效治疗以控制哮喘发作。
无花三子蝎芯汤治疗激素抵抗型小儿哮喘急性发作临床观察
自制 三 伏 贴 穴 位 贴 敷 ）一 疗 程 未 缓解 者 ， 专 科 进 一 步 诊 治 ， 转
１３ 疗 效 标 准 ‘ 显 效 ： 喘 症 状 明 显 缓 解 ， 吸 困难 状 况 明显 哮 呼
（ 收稿 日期 ２ １ — ６ ２ ） ０ １０ — Ｏ
２ 结 果
ｄ Ｊ 哮 喘 是 临 床 常 见及 多 发病 ，近 年 来 该 病 有 逐 渐 增 多之 ，Ｌ
势 。 大 多 数 的 小 儿 哮 喘 发作 期 经过 抗 生 素 、 素 、 喘 药 等 措 施 激 平 的联合使用 ， 临床 症 状 均 能 得 到 有 效 的 缓 解 。 临 床 上 也有 一 些 但
为宜 。
参 考 文 献
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中 国 中医 急 症 ２ １ ０ ２年 １月第 ２ 卷 第 １ １ 期 Ｊ Ｔ Ｍ． ａ． ０ ２． ｏ． １ Ｎ ． Ｅ Ｃ Ｊｎ ２ １ Ｖ １２ ． ｏＩ
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１ ２５ ・
［ ］ 樊 永风 ． 喘合 剂冶疗 儿 童哮 喘 ６ ４ 速止 ３例 Ⅲ ． 临床 研究 中医杂 志 ，０４ ２ ０
激 素抵抗
无花 三子蝎芯汤
改 善 ， 鸣 音 完 全 消 失 ， 动 后 无 哮 喘 发 作 。有 效 ： 喘 基 本 缓 哮 活 哮 解 ， 吸 困难 状 况 有 所 改 善 ， 鸣音 减 轻 ， 间睡 眠 情 况好 转 。 呼 哮 夜 无 效 ： 床症 状 及 体 征 无 改 善 或 反 而 加 重 。 临
激素抵抗型哮喘发病机制研究进展(一)
激素抵抗型哮喘发病机制研究进展(一)〔摘要〕激素抵抗型哮喘是对较大剂量的糖皮质激素治疗反应很差的哮喘。
综述了近5a来国内外对激素抵抗型哮喘分类，重点从细胞功能、细胞因子、转录调节、热休克蛋白基因调节、自身调节的角度探讨了继发性激素抵抗型哮喘的发病机制。
随着对哮喘本质认识的深入，治疗的重点转变为预防和控制气道炎症和气道高反应(AHR)〔1〕。
糖皮质激素(简称激素)是强有力的抗炎药物〔2〕。
如何充分发挥激素的治疗效应，减少激素的副作用，是临床医生十分重视的问题。
激素对哮喘的治疗作用存在很大差异。
临床上有一部分哮喘病人对激素治疗产生抵抗，使其治疗比较困难或导致严重的副作用。
激素抵抗型(steriod-resistant,SR)哮喘，是指那些用大剂量激素(一般为口服泼尼松40mg·d-1)治疗1wk(一般为7～14d)后，其1s用力呼气容积（FEV1)的改善率（实测值／预计值）不超过15％的哮喘。
如FEV1改善率超过25％则为激素敏感型（steriod-sensitive，SS）哮喘。
其余为激素依赖性哮喘。
与SS哮喘相比较，SR哮喘具有年龄较大、哮喘史长、气道反应性明显增高及夜间发作等特点。
研究表明，激素抵抗只限于激素抗炎和免疫调节方面，而与其药物动力学无关，故可能与糖皮质激素受体（GR）异常有关。
现一般从发病机制上将SR哮喘分为原发性和继发性2种。
原发性SR哮喘原发性SR哮喘是由原发性GR亲和力异常造成的，为激素受体病，因GR缺陷常造成胎儿流产、死亡，故较少见，常有家族史。
Diana等〔3〕对1例6a男病儿的单核淋巴细胞激素受体脱氧核糖核酸（DNA）序列研究表明，其染色体2317位点第729个氨基酸上A突变为D，氨基酸代码ATT变为DTT。
在分别转染野生型人GR与人GR-I1e729的COS-1细胞株上，其GR解离平衡常数（Kd）各是（0.799±0.068）nmol·L-1和（1.54±0.06）nmol·L-1（P＜0.01）。
激素抵抗型哮喘的药物治疗
作 用 ． 此 理论 上 可 用 于治 疗 激 素抵 抗 型 哮 喘 。 目前 甲 氨 喋 因
服 强 的 桧 ： ｇ ２ ／ ． ０ｒ １０ｍｇ 次 ２次 ／ ） 疗 ７ １ ， ａ ｄ治 ～ ４ｄ 知症 关 改 善不 明 监 ． Ｅ Ｆ Ｖ－改 善 率 不 足 １ ， 可 诊 断 为 激 素 抵 抗 型 ５ 则 哮 喘 诊断性糟疗 期间 ， 喘患 者应避 免接 触过敏 原 ． 哮
１ 站 皮 质 激 素 ： 皮 质 激 索 治 疗 激 素 抵 抗 型哮 喘 的 给 １ 糖
活 化 和 增 殖 ， 生 强 大 的 抗 炎 效 应 和 免疫 作用 。雷 公 藤 多 甙 产 治 疗 激 索 抵抗 型 哮 喘 ， 姒 显 著减 少 糖 皮 质 激 索 的 用 量 ］ 可 ， 其 副 作 用 较轻 傲 ， 药 后 可 恢 复 正 常 。 停 ６ 白三 烯 受 体拈 抗 剂 ： 细 胞 三烯 是 花 生 四烯 酸在 ５ ｊ 自 一 脂 氧 台 酯作 用 下 的 代 谢 产 物 ， 引 起 支 气 管 痉 挛 ． 道 变 应 是 气 性 炎症 的 主要 炎 肚介质 之 一 ． 此 阻 断 白 三烯 与 受体 结 合 可 凼
解 ； 素 抵 抗 哮 喘 并 非 对 激 素 绝 对不 敏 感 ． 果 增 加 激 素 的 激 如
抑 制 Ｔ 细 胞 受 体 介导 的激 活 效 应 ． 断 信 息 传 递 ， 制 Ｔ ２ 阻 抑 ｈ
糖皮质激素抵抗性支气管哮喘诊治进展
１９６８年Ｓｃｈｗａｒｔｚ等’３ ｏ首次对一组以高剂量全身激素治 疗仍不能得到临床控制哮喘患者进行报道，认为患者对Ｂ： 受体激动剂治疗有效但是对静脉给予氢化泼尼松治疗后痰 中嗜酸粒细胞仍维持在较高水平；Ｃａｒｍｉｃｈａｅｌ等‘４１认为患者 每天至少接受２０ ｍｇ口服激素连续７ ｄ且ＦＥＶ，较基础改善 ＜１５％可称为激素抵抗；Ｃｏｒｒｉｇａｎ等”ｏ认为在接受连续２周 口服激素（４０ ｍｇ／ｄ，连续１周；２０ ｍｇ／ｄ，连续１周）治疗效果 不佳者可称为ＳＲＡ；Ｋａｍａｄａ等∞ｏ认为这部分患者每天至少
４０
ｍｇ泼尼松连续１周治疗后，患者晨间使用支气管舒张剂
之前ＦＥＶ，较基础值改善＜１５％；Ｂａｒｎｅｓ等。７１认为ＳＲＡ定义 应该是：给予患者泼尼松龙４０ ｍｇ连续１４ ｄ，ＦＥＶ，仍＜７５％ 预计值或者较基础值改善＜１５％。 虽然上述的每种定义都有其优点，但目前对于ＳＲＡ仍 缺乏统一的诊断标准。因为真正对激素治疗无反应的患者 极少，因此我们所提的激素抵抗是相对的，也就是激素不敏 感或者敏感性下降。ＥＲＳ和ＡＴＳ认为应该将这部分患者划 分为“治疗抵抗性哮喘（ｔｈｅｒａｐｙ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ａｓｔｈｍａ）”或者“难治 性哮喘（ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ａｓｔｈｍａ）”，重症哮喘研究计划（ＳＡＲＰ）则将 其归为“重症哮喘（ｓｅｖｅｒｅ ａｓｔｈｍａ）”ｔ８ Ｊ。 二、ＳＲＡ发生的危险因素
・２９７
白去乙酰化酶２（ＨＤＡＣ２）活性下降和激素抵抗之间存在显 著相关。ＨＤＡＣ２低表达水平和活性下降已在慢阻肺患者激 素治疗不敏感中得到证实。２“。 四、ＳＲＡ治疗 １．非药物干预：如前所述，对于激素敏感性的影响因素 中包括吸烟、肥胖、精神心理因素、呼吸道感染、变应原暴露、 维生素Ｄ，缺乏等，而这些危险因素可以通过非药物治疗就 能取得一定的效果，在激素敏感性的恢复和改善中起着一定 作用。而且这些因素之间也具有一定的相互影响相互作用， 例如体质指数与血清维生素Ｄ，之间具有一定的负相关，因 此通过一些非药物干预措施例如戒烟酒、脱离变应原、缓解 精神心理压力、减轻体重、补充维生素Ｄ，等不仅仅能够提高 患者的健康状态而且还能对激素的反应性产生有益的效应， 同时能够改善慢性气道炎症如哮喘和慢阻肺等疾病。 ２．激素“增敏剂”：虽然针对激素抵抗发生的分子机制 显然是攻克激素抵抗重要策略，但是激素“增敏剂”箜！！鲞筮！翅堡！ｉ！』！！！！望垦！！Ｐ堡旦曼垒Ｐ巫！！！！！：∑！！：翌：堕！：兰
231.)一例哮喘患者激素的使用分析
一例哮喘患者激素的使用分析李江萍贵阳中医学院第二附属医院病例简介:患者张XX，女，69岁，支气管哮喘急性发作,诊断支气管哮喘40年，未规范治疗，间断口服激素治疗，吸入硫酸沙丁胺醇气雾剂，口服茶碱缓释片，入院前2-3年，频繁出现日间及夜间症状，生活不能完全自理，入厕即出现喘息，只能床边活动。
入院前1周，每日有夜间症状。
入院后哮喘规范治疗：甲泼尼龙80mg，bid，iv；沙美特罗替卡松50/250吸入，1吸，bid；口服：茶碱缓释片、孟鲁司特钠咀嚼片；去除诱因：头孢哌酮舒巴坦纳抗感染；氧疗；营养支持；18次补钙。
患者于今年4月21日入院后，静脉用甲泼尼龙21天（开始120mg/天，用了7天，后逐渐减量至80mg，用了5天，有减至60mg，用了4天，减至40mg，用了5天），后改为口服40mg/天，用了7天，减量至36mg/天，用了6天，又减至32mg/天，用了10天，停药。
患者至今喘息症状控制不理想。
吸氧状态下血气分析：PH7.47 PCO2 39mmHg PO2 102mmHg SO2 98.3% BE 4.5mmol/L。
药师依据患者激素用药的情况做如下分析讨论：1、激素以及剂量、疗程的选择依照支气管哮喘防治指南：严重急性哮喘发作时,应经静脉及时给予琥珀酸氢化可的松(400～1 000 mg/d)或甲泼尼龙(80～160 mg/d) 。
地塞米松因半衰期较长，对肾上腺皮质功能抑制作用较强，一般不推荐使用。
指南建议静脉用药一周后，口服给药作为静脉应用激素治疗后的序贯治疗，一般使用半衰期较短的激素（如泼尼松、泼尼松龙或甲泼尼龙等）[1]。
于世寰等的研究显示对于支气管哮喘重度发作患者,在常规平喘药基础上应用甲泼尼龙组在短期内患者重度哮喘缓解率明显高于地塞米松组,无论从缓解例数上还是PaO2 增加值的好转程度上都如此。
所以,对于支气管哮喘重度发作患者建议早期应用甲强龙[5]。
对于重症哮喘病人应用糖皮质激素的最佳剂量一直存在争议。
非特异性免疫药物结合中医治疗激素抵抗性哮喘(SRA)的疗效分析
非特异性免疫药物 结合 中医治疗激素抵抗性哮喘（ Ｒ ） Ｓ Ａ 的疗效分析
姚 勇 ’ 喻超 英 ’
摘 要： 目的 ： 讨非特 异性 免 疫药物 结合 中药治 疗激 素抵 抗 性哮 喘（Ｒ 的临床 疗效 。 法 ：０ ，Ｒ 患者 ， 成非特 异性＋ 探 Ｓ Ａ） 方 ６￣ Ｓ Ａ Ｊ 分 中药治疗 组 （ 组 ） 饲和 非特异 性 治疗组 （ 组 ）０ ， 均 连续 治疗 １天为 １ 疗程 ， ３ 疗程 。 Ａ ３ Ｏ Ｂ ３例 两组 ０ 个 共 个 结果 ：组 总 有效 率９ ． Ａ ０ ％明显 高于Ｂ ３ ％ Ｏ 组７ ． ３ （ ３ ９ ，＜ ． ）２ 治疗后 大部 分 症状积 分较 治 疗前显 著 降低 ，组症状 总积 分改善 均优 于Ｂ 尸 ０ ５ ＜ ． ）Ａ ｘ ． ８Ｐ ０ ５ ；组 ７ ０ Ａ 组（ ． 或Ｐ ０ １ ； 组用 力第１ ０ ０ 秒肺 活 量（Ｅ ）最 大通 气量 （ Ｖ ）最 大呼气流速 （Ｅ ）用力呼 气 中期流量（ Ｅ ） 治疗前 有明显 改善 （ ｏ ５ 如 ． ）结论 ： Ｆ Ｖ１、 Ｍ Ｖ、 Ｐ Ｆ、 ＭＭ Ｆ较 ：０或ｆ ０ 。 ． １ 非特异 性 免疫药物结合 中医治疗Ｓ Ａ， Ｒ 能提 高肺脏 通气 功能 、 改善 气道 高反 应 、 减轻 气道慢 性非特 异性 炎症 、 轻 小气道 阻塞有 明显疗效 。 减 关 键词 ： 支气管 哮喘 ； 激素抵 抗 ； 非特 异性 药物 ； 效 疗 中图分 类号 ：５ ２ ＋ Ｒ ６． ５ ２ 文 献标识码 ： Ｂ 文 章编号 ：０６ ０７ （００ １— ０８ ０ １０— ９９ ２ １ ）２ ０２ —２
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普伐他汀与激素抵抗性哮喘治疗
普伐他汀在增强激素治疗重症哮喘方面的作用及机制尚不清楚，仅仅知道它能降低IL-17A的产生。本实验通过参考大量文献，最后发现普伐他汀可能有增强重症哮喘患者机体对激素的敏感性这一作用，而且这个实验至今尚无人员做过，具有潜在的发现价值。
八．可行性分析
小鼠于人体哮喘发病机制基本相同，具有一定的实验准确性。而且通过2组对照试验，能准确反映出正常小鼠与重症哮喘组、干预组之间的明显差别。最后，结果的可行性可以通过统计学分析来研究。
九．经费预算
Balb/c小鼠n×40=？（元）
鸡卵清蛋白（OVA，V级）一瓶×？（元）
糖皮质激素（ICS）一瓶×？（元）
普伐他汀一盒×？（元）
参考文献：
1.Douwes J. Gibson P, Pekkanen J,et al. Non-eosinophhilic asthma:importance and possible mechanisms. Thorax, 2002, 57:643-648.
6.Imamura M, Okunishi K, Ohtsu H, et al. Pravastatin attenuates allergic airway inflammation by suppressing antigen sensitisation, interleukin 17 production and antigen presentation in the lung, Thorax,2009,64:44-49.
探究普伐他汀能否增强激素抵抗性哮喘机体对激素的敏感性。
四．研究内容
通过研究对重症哮喘小鼠进行激素治疗，是否服用普伐他汀配合治疗形成对照实验，观察小鼠病情变化，以及取样本切片，观察小鼠肺组织、气管中性粒细胞、嗜酸性粒细胞等变化，得出普伐他汀能否增强激素的敏感性这一结论。
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激素抵抗型哮喘临床分析
发表时间：2013-12-09T13:40:58.373Z 来源：《医药前沿》2013年11月第31期供稿作者：李其锦
[导读] 对于激素抵抗型哮喘，抗炎治疗仍是最重要的治疗原则。
李其锦（云南省曲靖市第一人民医院呼吸科云南曲靖 655000）
【摘要】目的探讨激素抵抗型哮喘的临床治疗。
方法大剂量激素冲击治疗；根据情况使用其它抗炎制剂如茶碱类、白三烯受体拮抗剂或白三烯合成抑制剂；应用免疫抑制如环孢霉素A、甲氨喋呤、雷公藤多甙、硫唑嘌唑等。
结果21例患者中，其中有12例长期大量使用激素，治疗后有4例完全停用激素，2例明显减量，2例无效。
1例病情没有缓解由于经济原因出院。
结论抗炎治疗是治疗SRA的首选治疗。
【关键词】激素抵抗哮喘
【中图分类号】R56 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）31-0203-01 激素抵抗型哮喘（SRA）是指哮喘患者对糖皮质激素治疗的反应性很低，经较大剂量的激素短期治疗哮喘症状无明显缓解；激素抵抗哮喘并非对激素绝对不敏感，如果增加激素的剂量和(或)延长疗程，这部分患者的临床症状可能会改善，但这样的大剂量会引起较严重的副作用，因此在临床上并不足取。
目前公认的分型是1996年由woolcock提出的，她将SRA分为两型。
I型为部分SRA又称激素依赖型(Steroid—Jependant，SD)或继发型，约占90％。
Ⅱ型为完全SRA(又称原发型)，约占10％。
我科自2008年1月-2013年7月对哮喘患者激素治疗后反应不敏感，临床上确诊激素抵抗型哮喘21例，现报告如下。
1 临床资料
1.1一般资料
21例患者均为2008年1月-2013年7月我科的住院病人，均符合激素抵抗型哮喘诊断标准，男12例，女9例，平均年龄67岁。
1.2方法
大剂量激素冲击治疗；使用其它抗炎制剂如茶碱类、白三烯受体拮抗剂或白三烯合成抑制剂；应用免疫抑制如环孢霉素A、甲氨喋呤、雷公藤多甙、硫唑嘌唑等。
1.3结果
21例患者中，其中有12例长期大量使用激素，治疗后有4例完全停用激素，2例明显减量，2例无效。
1例病情没有缓解由于经济原因出院。
1.4结论
抗炎治疗是治疗SRA的首选治疗。
2 讨论
Schwatz等在1968年首先报道了36例这样的病例，并第一次提出了激素抵抗型哮喘(steroid—resistant Asth—ma SRA)的概念。
目前，对于SRA的治疗正是深入研究哮喘的重要课题之一，也日益受到人们越来越多的重视。
激素抵抗型哮喘，是指那些用大剂量激素(一般为口服泼尼松40mg/d治疗，一般为7-14d后，其1s用力呼气容积(FEV1)的改善率(实测值/预计值)不超过15%的哮喘。
如FEV1改善率超过25%则为激素敏感型(steriod-sensitive,SS)哮喘，其余为激素依赖性哮喘。
与SS哮喘相比较，SR哮喘具有年龄较大、哮喘史长、气道反应性明显增高及夜间发作等特点。
抗炎治疗是治疗哮喘的首选原则，目前常用的治疗策略为大剂量激素冲击治疗；使用其它抗炎制剂如茶碱类、白三烯受体拮抗剂或白三烯合成抑制剂；应用免疫抑制如环孢霉素A、甲氨喋呤、雷公藤多甙、硫唑嘌唑等。
通过对21例患者的治疗，我们认为跟魏海霞[1]等一样，对于激素抵抗型哮喘，抗炎治疗仍是最重要的治疗原则。
增加糖皮质激素的剂量副作用较大，在临床上并不可取，正确选择不同于糖皮质激素抗炎机理的抗炎药物，才能有效控制激毒素抵抗型哮喘的气道炎症和改善肺功能。
总之，目前尚缺乏治疗SRA的一种疗效确切的药物，对于SRA的治疗应结合药物疗效、费用、副作用和患者对治疗的依从性等多方面因素综合考虑后选择给药。
基因的深入研究，有望成为治疗SRA的有效药物[2]。
参考文献
[1]魏海霞，范贤明.Th17细胞与激素抵抗型哮喘，临床肺科杂志[J]，2010,17（11）：2068-2070.
[2]陈志华，沈华浩，支气管哮喘分子发病机制的新视点，内科理论与实践[J]，2011,6（2）：96-101.。