非小细胞肺癌的分子靶向药物研究进展

非小细胞肺癌的分子靶向药物研究进展摘要】随着人类生存环境及空气的污染，以及不明原因的影响，肺癌已经成为目前世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，根据病理类型的不同，肺癌又分为了小细胞肺癌及非小细胞肺癌两种类型，其中非小细胞肺癌占据80%以上。

目前随着肺部恶性肿瘤发病率的增长，传统的手术、放化疗难以更好的治疗肺部恶性肿瘤，因此探索更多高效、低毒、副作用小的分子靶向药物成为目前最大的研究热点。

【关键词】非小细胞肺癌；分子靶向；表皮生长因子【中图分类号】R73-3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）14-0013-02Research progress of molecular target drugs to non-small cell lung cancer Wang Wei, XueRong.Dalad Banner People's Hospitalof Erdos City, InnerMongolia,Erdos 014300, China【Abstract】Along with the human survival environment and air pollution, and the influence of unknown causes, lung cancer has become the morbidity and mortality in the world's tallest malignant tumor, according to different types of pathology, lung cancer is divided into small cell lung cancer and non-small cell lung cancer two types, including non-small cell lung cancer accounts for more than 80%. Now as the growth of the incidence of pulmonary malignant tumor, the traditional surgery, radiation and chemotherapy to better treatment of pulmonary malignant tumor, so to explore more efficient, low toxicity and side effects of small molecular targeted drugs to become the biggest research hot spot.【Key words】Non-small cell lung cancer;Targeted therapy; Epidermal growth factor目前，肺部恶性肿瘤的死亡率已居于所有恶性肿瘤之首位，随着医学的不断进步，越来越多的治疗肺部恶性肿瘤的药物上市，但是预期结果不是特别理想。

非小细胞肺癌早期一般无明显症状出现，一旦确诊均属晚期，失去了最佳手术时间，应用化放疗进行治疗，许多患者难以承受其所带来的副作用。

随着分子生物学的不断进步，现如今高效、低毒、副作用小的分子靶向药物为广大非小细胞肺癌患者带来福音。

1.EML4-ALK基因与非小细胞肺癌2009年Ling等研究发现，209例乳腺癌、106例非小细胞肺癌及83例结肠癌患者的标本进行EML4-ALK融合基因的检测，结果发现，乳腺癌中2.4%的阳性率，非小细胞肺癌中11.3%的阳性率，结肠癌中2.4%的阳性率[1]。

2012年Sugawara等研究者对355例肾癌患者的组织进行检测，结果显示阳性率为0.56%[2]。

综上研究结果表明，EML4-ALK融合基因在非小细胞肺癌中比较多见。

2011年，Li等[3]研究者的一项研究使用TAE684作用于两例含有EML4-ALK融合基因的非小细胞肺癌小鼠模型，并用基因芯片技术分析TAE684治疗的非小细胞肺癌小鼠模型，确定了EML4-ALK的抑制基因信号，该基因信号为已知的人类基因1210，该基因与DNA合成、细胞增殖和细胞死亡密切相关。

结果表明TAE684具有抑制细胞增殖，诱导细胞周期停滞和凋亡。

其作用机制为抑制EML4-ALK的活化并对其下游信号包括ERK、AKT和STAT3进行抑制。

同时还同Crizotimib对含有EML4-ALK融合基因的癌症进行治疗效果比较，结果证明TAE684是EML4-ALK的更为有效的抑制剂。

最近Chio等在1例Crizotimib治疗后复发患者的标本中发现了第4374号碱基G→A和第4493号碱基C→A两处突变，导致对应位置的第1156号氨基酸（半胱氨酸→酪氨酸）和1196号氨基酸的改变（亮氨酸→甲硫氨酸）。

此后又确定了L1198P和D1203N两个新的EML4-ALK耐药突变[4]。

2.EGFR基因与非小细胞肺癌EGFR属于酪氨酸家族中的成员之一。

2011年我国学者研究表明，在NSCLC中表皮生长因子受体(EGFR)的阳性表达率为5 3.1％～69.7％[5]。

而过高的EGFR表达导致NSCLC对常规的化疗药物(顺铂等)不敏感[6]。

同年，IPASS研究结果显示突变与肿瘤缓解和PFS显著相关。

OPTIMAL是研究在中心实验室检测有EGFR突变的中国人群中比较厄洛替尼和标准化疗（四个周期的吉西他滨+卡铂）的有效性和安全性，在EGFR-TKIs治疗后，有EGFR突变型患者与野生型患者相比，EGFR-TKIs药物有效率高，总生存期和无进展生存期较长[7]。

上述研究结果提示，只有选择性对EGFR突变患者行分子靶向治疗，才能使患者在EGFR-TKIs治疗中获益，因此非小细胞肺癌患者在接受靶向药物前须进行EGFR突变检测[8]。

3.K-ras基因突变与非小细胞肺癌倪虹等研究者最先通过临床研究报道 K-ras突变可能导致肿瘤对吉非替尼原发耐药[9]。

体内外实验也发现K-ras突变可导致非小细胞肺癌对吉非替尼原发耐药[10]。

临床治疗也证实，发生K-ras突变的患者使用EGFR-TKI治疗一般无效[11]。

K-ras是 EGFR下游的关键调节分子，大约15-30%的非小细胞肺癌存在K-ras密码子12和13突变，与患者的预后差相关，K-ras的突变不受上游EGFR的信号影响，突变可引起EGFR信号通路的EGFR非依赖性持续性激活,EGFR-TKI的疗效与 K-ras突变有关，K-ras突变可能是TKI原发耐药的原因[12-13]。

目前专家认为，对K-ras 的突变检测，可作为预测抗EGFR药物个体疗效的一项重要参考指标[14]。

4.P13K与非小细胞肺癌P13K属于磷脂酰肌醇激酶家族，在调节细胞生长增殖中起重要作用；研究发现，P13KCA突变在肺腺癌中常与其他癌基因突变共存，如EGFR和KRAS突变，提示P13KCA突变不是真正的驱动突变，而是其他癌基因驱动突变基础上发生二次突变。

P13KCA突变的转基因小鼠模型能诱导肺腺癌，当敲除P13KCA基因，肿瘤能消退[15]。

在P13KCA突变肺癌细胞系中亦发现P13K活性升高，而通过RNA干扰(RNA interference，RNAi)下调P13K可抑制肺癌细胞生长。

研究认为，P13KCA 突变肺癌的进展可能部分依靠P13KCA突变驱动基因，而P13KCA突变能调动其他癌基因发挥作用[16]。

尽管目前应用分子靶向药物对非小细胞肺癌的治疗取得了一定的进展，但是对于大多数非小细胞肺癌晚期患者的生存质量及生命延长等方面仍然为有限的提高。

随着目前分子靶向药物的研究步伐不断迈进，不断的发现新的有效靶点，并不断的研制出更好更新的生物靶向药物，能够有效的延长晚期非小细胞患者的生命，同时可以提高此类患者的生活质量。

相信不久的将来更能够通过个体化治疗来延长患者生存期。

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