晚期乳腺癌内分泌治疗进展
绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌内分泌治疗的进展研究
Ｗｏｒｌｄ Ｌａｔｅｓｔ Ｍ ｅｄｉｃｉｎｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｖｅｒｓｉｏｎ）２０ １ ８ Ｖｏ １．１ ８ Ｎｏ．０６
· 综述 ·
绝经后激 素受体 阳性晚期乳腺癌 内分泌治疗的进展研 究 ．
摘 要 ：绝经后激素受体 阳性晚期乳腺癌是激 素依赖 性肿瘤疾 病，主要是 以雌 激素和孕激素均为 阳性 ，由于长期激素刺激容 易使乳腺 肿瘤发生转移，进一步增加 了复发风险 ，且据相 关流行病 学统计 显示 ，其绝经后乳腺癌受激素受体表达分型及 内分泌因素影响的发病 人群高达 ７０％ 左右 。在临床 治疗 中，乳腺癌多进行内分泌调节 治疗 ，主要具有低毒、经济、高效等临床优 点。随着 医学的进 步与发展 ， 乳腺 癌疾病 的内分泌 治疗过程 中，药物种类繁多，存在不 同的疗效。本文主要就针对 绝经后激 素受体 阳性 晚期乳腺癌疾病 ，结合疾病 发展的不同阶段 ，优化选择合理、科学的内分泌 治疗药物 的疗效进行 探究，希望为 临床疾病的治疗提供借鉴依据。 关键 词 ：绝经；激素受体 阳性 ；晚期乳腺癌 ；内分 泌治疗 ；进展 中图分类号 ：Ｒ７３ 文献标识码 ：Ａ ＤＯＩ：１０．１９６１３／ｊ．ｃｎｋｉ．１６７１—３１４１．２０１８ ０６．０２７ 本 文 引用 格式 ：王铁 霖 ．绝经后激素受体 阳性晚期乳腺癌 内分泌治疗的进 展研 究 Ⅱ】．世界最新医学信 息文摘 ，２０１８，１８（０６）：６６—６７．
ＡＢＳＴＲＡＣＴ：Ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏ卜ｐｏｓｉｔｉｖｅ ａｄｖａｎｃｅｄ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｉＳ ａ ｈｏｒ ｍ ｏｎｅ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｔｕｍｏｒ ｄｉｓｅａｓｅ，ｍａｉｎｌｙ ｅｓｆｏｇｅｎ ａｎｄ ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ａｒｅ ｐｏｓｉｔｉｖｅ．ｄｕｅ ｔｏ ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍ ｈｏｒｍ ｏｎｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｅａｓｉｌｙ ｍ ｅｔａｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ，ａｎｄ ｆｕｒｔｈｅｒ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ ｒｅｌａｐｓｅ．ａｎｄ ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ Ｒｅｌｅｖａｎｔ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ｓｈｏｗ ｔｈａｔ ｔｈｅ ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａ１ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｂｙ ｈｏｒ ｍ ｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｆａｃｔｏｒｓ ａｆｆｅｃｔｉｎｇ ｔｈｅ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ Ｏｆ ｕｐ ｔＯ ７０％ Ｏｆ ｔｈｅ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．Ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｍｏｒｅ ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｔｒｅａｔｍ ｅｎｔ．ｍ ａｉｎｌｙ ｗｉｔｈ ｌｏｗ ｔｏｘｉｃｉｔｙ，ｅｃｏｎｏｍ ｉｃ．ｅｍ ｃｉｅｎｔ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｄｖａｎｔａｇｅｓ．Ｗ ｉｔｈ ｔｈｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍ ｅｎｔ ｏｆ ｍ ｅｄｉｃｉｎｅ．ｔｈｅ ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｒｅａｔｍ ｅｎｔ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ，ａ ｗｉｄｅ ｒａｎｇｅ ｏｆ ｄｒｕｇｓ。ｔｈｅｒｅ ａｒｅ ｄｉｆ ｉｅｒｅｎｔ ｅｆｆｅｃｔｓ．ｎ ｌｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｆｏｃｕｓｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｐｏｓｔｍ ｅｎｏｐａｕｓａｌ ｈｏｒｍ ｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ａｄｖａｎｃｅｄ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ．ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗ ｉｔｈ ｔｈｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｓｔａｇｅｓ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍ ｅｎｔ．ｏｐｔｉｍ ｉｚａｔｉｏｎ ａ ｎ ｄ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅａｓｏｎａｂｌｅ ａｎｄ ｓｃｉｅｎｔｉｆ ｉｃ ｅｍ ｃａｃｙ ｏｆ ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｂｅｒａｐｙ ｔｏ ｅｘｐｌｏｒｅ．ｈｏｐｉｎｇ ｔｏ ｐｒｏｖｉｄｅ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍ ｅｎｔ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ． ＫＥＹ Ｗ Ｏ ＲＤ Ｓ：Ｍ ｅｎｏｐａｕｓｅ；ｈｏｒ ｍ ｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔＯｒ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ：Ａｄｖａｎｃｅｄ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ；Ｅｎｄｏｃｒ ｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ；Ｐｒｏｇｒｅｓｓ
2024乳腺癌内分泌治疗进展ppt课件
乳腺癌内分泌治疗进展ppt课件•乳腺癌内分泌治疗概述•乳腺癌内分泌治疗最新研究进展•乳腺癌内分泌治疗临床实践指南更新•乳腺癌内分泌治疗不良反应及处理方法目•乳腺癌内分泌治疗未来发展趋势预测•总结回顾与展望未来挑战录乳腺癌内分泌治疗概述内分泌治疗定义与原理定义原理利用激素依赖性乳腺癌细胞生长依赖于雌激素的特点，通过降低体内雌激素水平或抑制雌激素作用，从而抑制肿瘤细胞的生长和繁殖。
适应症与禁忌症适应症禁忌症常用药物及作用机制选择性雌激素受体调节剂（SERMs）01芳香化酶抑制剂（AIs）02卵巢去势药物03治疗效果评估方法肿瘤标志物检测影像学检查生存期和生活质量评估病理学评估乳腺癌内分泌治疗最新研究进展新型药物研发及应用选择性雌激素受体调节剂（SERMs）芳香化酶抑制剂（AIs）新型靶向药物联合用药策略优化内分泌药物与靶向药物联合内分泌药物与化疗药物联合不同内分泌药物序贯使用个体化治疗方案探索基于基因检测的个体化治疗基于免疫组化的个体化治疗基于临床特征的个体化治疗耐药机制研究新型耐药逆转剂研发联合用药克服耐药个体化耐药解决方案耐药问题解决方案乳腺癌内分泌治疗临床实践指南更新国际指南国内指南主要差异030201国内外指南对比分析推荐用药方案调整依据药物疗效与安全性数据根据最新临床研究结果，评估不同药物的疗效和安全性。
患者病理生理特征考虑患者的年龄、月经状态、肿瘤分期和分子分型等因素。
既往治疗史和耐受性根据患者既往治疗反应和耐受性，调整用药方案。
辅助检查项目选择建议01020304激素水平检测影像学检查骨密度监测其他相关检查患者管理与教育重点治疗依从性教育副作用管理生活方式调整建议定期随访与监测乳腺癌内分泌治疗不良反应及处理方法01020304定期进行妇科检查，关注阴道和子宫健康状况01预防措施制定和执行情况回顾评估骨质疏松风险，采取相应预防措施，如补充钙剂和维生素D 02监测血脂和心血管健康指标，及时调整治疗方案03关注肝功能变化，必要时给予保肝治疗04加强患者教育，提高患者对不良反应的认识和应对能力05严重程度评估标准介绍轻度中度重度0102血管舒缩症状妇科症状骨质疏松血脂异常和心血管疾病风险肝功能异常030405针对性处理方法和效果评价乳腺癌内分泌治疗未来发展趋势预测新型靶点药物研发前景展望激素受体调节剂针对雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）进行更精准的调节，提高治疗效果并降低副作用。
乳腺癌手术后辅助内分泌治疗研究进展
乳腺癌手术后辅助内分泌治疗研究进展作者：涂云来源：《中西医结合心血管病电子杂志》2017年第19期【摘要】临床治疗激素受体阳性乳腺癌患者中内分泌治疗是主要措施，但不少激素受体阳性患者经内分泌治疗之后效果并不显著，也有部分患者开始应用内分泌治疗之后存在效果，随着治疗周期的延长，会降低治疗效果。
本次研究影响内分泌治疗疗效的因素，综述乳腺癌手术后辅助内分泌的研究进展。
【关键词】乳腺癌手术；辅助内分泌治疗；研究进展【中图分类号】R737 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2017.19..01乳腺癌是与雌激素存在极大关系的一种肿瘤，激素反应性是诱发大部分乳腺癌生长的因素，在临床治疗乳腺癌过程中内分泌治疗是关键部分，可显著提升雌激素受体阳性患者生存率，但是并不是所有患者都能够获得良好效果。
现对本次乳腺癌手术后辅助内分泌治疗的研究进展进行综述。
1 孕激素受体、雌激素受体阳性未绝经乳腺癌内分泌辅助治疗针对孕激素受体、雌激素受体阳性患者予以辅助内分泌治疗可显著降低复发几率，延长患者生存周期。
因存在显著疗效，大部分都是激素受体阳性患者，研究显示相比较其他治疗，辅助内分泌治疗可显著减少乳腺癌患者死亡率，不仅可以避免出现转移性复发，同时也可显著减少同侧乳腺内复发风险。
基于此针对孕激素受体、雌激素受体阳性患者不管是淋巴结是否转移或者肿瘤大小都应该实施辅助内分泌治疗。
辅助内分泌治疗可对孕激素受体、雌激素受体阳性患者进行有效预防[1]，因存在不均匀表达的受体，辅助内分泌治疗效果并不十分显著，进而需要高质量的对乳腺癌患者进行激素受体检测。
相比较其他乳腺癌复发机制而言，雌激素受体阳性乳腺癌是不同的，如果不采取内分泌治疗，复发高峰期为2～5年，5年之内存在较为稳定的复发风险，在实施辅助内分泌治疗之后可显著减少10年之内复发率。
随着时间延长，非乳腺癌与继发性乳腺癌死亡发生率大约占据辅助内分泌治疗诱发不良反应的大部分，也就是表示辅助内分泌治疗需要进行长期随访。
乳腺癌的内分泌治疗及新进展
３代 芳香化酶抑制剂的研究较多。第 ３代芳香 化酶抑制剂 已成 为绝经后乳腺癌 的一线 药物选 管 已没有肿块被 检查 出来 ，乳 癌细胞
择之一。本 文就乳腺癌 内分 泌治疗的原理、方法 、药物及其疗效 比较 、方法药物选择 ，与化疗 、放 仍有可能扩散至身体其他部位继续生
疗的关系以及相关新进展简要综述。 关键词 ：乳腺肿瘤；内分泌治疗 ；雌激素拈抗剂
于 ＥＲ雌 激素受 体 阳性 的乳 癌患 者 ，
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔ ｈｅｍｐｙ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｈａｓ ｂｅｅｎ ａｃｃｅｐｔｅｄ ｗｉｄｅｌｙ ｂｙ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｂｅｃａｕｓｅ ｏｆ ｉｔｓ ｌｉｔｔｌｅ 内分泌治疗 常单独或与化疗联合作为
ｓｉｄｅ ｅｆｅｃｔｓ ａｎｄ ｈｉｇｈ ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ ｒａｔｅ ａ ｎ ｄ ｉｓ ｆｅａｓｉｂｌｅ ｔｏ ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｈｍｇ ｔｅｒｍ．Ｓｍｄｉｅｓａ＇ｂｏｕｔ ｅｎｄｏｃ ｒｉｎｅ ｔｈｅｒａ‘ ｐｙ ｏ ｆ ｂｒｅａｓｔ ｃａ ｎｃｅｒ ｈａｄ ａｃｈｉｅｖｅｄ ｇｒｅａｔ ｐｒｏｇｒｅｓｓｅｓ ｉｎ ｒｅｃｅｎｔ ｙｅａｒｓ．Ｔｈｅｒｅ ａｌｅ ｍｕｃｈ ｍｏｒｅ ｓｔｕｄｉｅｓ ａｂｏｕｔ ｒａｉｏｘ‘ ｉｆｅｎｅ ａｎ ｄ ｔ｝ｌｅ ｔ｝ｌｉｒｄ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｒｌｍｅｄｅｘ ａｔ ｐｒｅｓｅｎｔ Ｔｈｅ ｔ ｈｉｒｄ—ｇｅｎｅｒａｔｉ ｎｎ ａｌｏｍａｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｈａｖｅ ｂｅｃｏｍｅ ｏｎｅ
疗在肿瘤 的内分泌治疗 中最为成 熟和卓有成效 。
的疗效 ，故常作为一线药物 。他 莫昔芬可增加 子宫 内膜 癌的
体 内雌激素水平病 理性 上升 ，是刺 激乳癌细胞增 生 的主 发生率 ，这种癌常在早期被发现且部分可通过手术切除治愈 ；
乳腺癌内分泌治疗的进展
化 ［。
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乳腺癌的内分泌治疗进展
１０ ０ ） ３ ００
（ 吉林大学 中１联谊医院乳腺 甲状腺外科 ， ３ 长春
摘要 ： 乳腺癌 的内分泌治疗是通过体 内激素水平 的改变 ， 影响肿瘤 的发 生和发展 的疗 法， 它对雌 孕激素 阳性乳腺 癌患者的治疗效果 十分显著 ， 副作用较小。近年来， 且 内分 泌治疗 已经成为乳腺癌治疗方法 中的研 究热点。 关键词 ： 乳腺癌 ； 内分泌治疗 中图分类号 ： Ｒ３． ７７９ 文献标识码 ： Ａ 文章编号 ｉ０９— ５５ ２ １ ） １ ０ ９ １０ ３ ７ （０ ０ ０ — ２４—０ ７
Ａ ｓ ｒ ｃ ： Ｅ ｄ ｃ ｎ ｒ ａｍｅ ｔｏ ｒ ａ ｔｃ ｎ ｅ ｆ ｃｓ ｔ ｅ ｏ ｃ ｒｅ ｃ ｎ ｅ ｅｏ ｍｅ ｔ ｆ ａ ｃ ｒ ｈ ｒ ｐｅ ｈ ｏ ｇ ｈ ｏ ｙ ｃ ａ ｇ ｓ ｂ ｔ ｔ ｎ ｏ ｒ ｅ ｔ ｔ ｎ ｆｂ ｅ ｓ ａ ｃ ｒａ ｅ ｔ ｈ ｕ ｒ ｎ ｅ ａ ｄ ｄ ｖ ｌｐ ｎ ｎ ｅ ｅ ａ ｉｓ ｔｒ ｕ ｈ ｔ ｅ ｂ ｄ ｈ ｅ ａ ｉ ｅ ｃ ｏｃ ｔ 分 泌治疗 发展 史
（ Ｏ ） 雷络昔芬 （ａ ｘｅｅ 、 ＴＲ、 ｒｏｉｎ） 氟维司群（ Ｖ ， ｓ — ｌｆ Ｆ Ｔ ｆ ｌ ａｏ ｄｘ 等 。 ｅ） ２ １１ 三苯 氧胺是应 用最早 、 常用 的非 甾体类 雌 ．． 最
激 素受 体 拮抗 剂 ， 直是 绝 经前 后 各期 乳 腺癌 雌 激 一
乳腺癌 的 内分泌 治疗 已有 １０多 年 的历史 。早 素受 体阳性 患者 的首 选 内分 泌治疗药 物 。Ｎ Ａ Ｐ大 ０ ＳＢ 在 １９ ， 国 学者 Ｂ ａｏ 次 报 道 采 用 双侧 卵 规模 人群 研究 显 示 ，Ａ 可使 乳 腺癌 高 危妇 女 的乳 ８６年 英 ｅｔ ｎ首 ｓ ＴＭ
CDK46抑制剂联合内分泌治疗HR+HER2-乳腺癌研究进展
国际生物医学工程杂志2021年2月第44卷第1期 Int J Biom ed F,ng.February2021, Vul.44.No.l•65 ••综述•CDK4/6抑芾[|齐U联合内分泌治疗HR+/HER2—孚U泉癌研究进展时伟峰中国医科大学第一临床学院，沈阳110001通信作者：时伟峰,E m a i l:2499245337@q q.c o m【摘要】晚期乳腺癌的治疗主要为姑息性治疗，对于激素受体阳性(H K+)/人类表皮生长因子受体2阴性(H E R2-)并且没有内脏危机或威胁生命情况的晚期乳腺癌患者，内分泌治疗是主要的治疗方式。
内分泌治疗的目标是延长生存期、改善或维持生活质量并尽可能地延迟化疗的启动。
近年来，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6 (C D K4/6)抑制剂被批准并应用于临床。
C D K4/6抑制剂是新型靶向治疗药物，其主要应用于HR+/H E R2-乳腺癌患者，使相关内分泌治疗模式有了突破性的进展；目前，被美国食品药品监督管理局批准的C D K4/6抑制剂主要有Palb〇ciclib、R ib o c id ib和A bem aciclih。
与传统的单纯内分泌治疗相比，C D K4/6抑制剂联合内分泌治疗显著延长了乳腺癌患者的无进展生存期,且耐受性良好。
主要介绍C D K4/6抑制剂联合内分泌治疗在H R+/H E R2-L腺癌治疗中的临床研究进展，比较不同C D K4/6抑制剂在临床应用中的不良反应【关键词】乳腺癌；C D K4/6抑制剂；靶向治疗；内分泌治疗基金项目：国家自然科学基金(81903934 >D01:10.3760/cm 121382-20200924-00112Research prgress in CDK4/6 inhibitor combined with endocrine therapy for HR+/HER2- breast cancer ShiWeifengThe First Clinical College of China Medical University, Sheny a ng 110001, ChinaCorresponding author: Shi Weifeng, Email：*****************【Abstract】T h e t r e a t m e n t o f a d v a n c e d br e a s t c a n c e r is m a i n l y palliative treat m e n t.E n d o c r i n e t h e r a p y is them a i n t r e a t m e n t for h o r m o n e r e c e p t o r positive (H R+)/h u m a n e p i d e r m a l g r o w t h factor r e c e p t o r 2n e g a t i v e(H E R2-)a d v a n c e d br e a s t c a n c e r patients w i t h o u t visceral crisis or life-threatening c onditions. T h e g o a l o f e n d o c r i n e t h e r a p y isto p r o l o n g survival, i m p r o v e o r m a i n t a i n quality o f life, a n d d e l a y t h e start o f c h e m o t h e r a p y a s m u c h a s possible. Inr e c e n t ye a r s,c y c l i n-d e p e n d e n t k i n a s e 4/6(C D K4/6)inhibitors h a v e b e e n a p p r o v e d a n d u s e d clinically. C D K4/6inhibitors a r e a n e w t y p e o f t a r g e t e d t h e r a p y d r u g s, w h i c h a r e m a i n l y u s e d in H R+/H E R2— b r e a s t c a n c e r patients,m a k i n g a b r e a k t h r o u g h in related e n d o c r i n e t h e r a p y m o d e l s.C u r r e n t l y,th e C D K4/6inhibitors a p p r o v e d b y t h e U SF o o d a n d D r u g A d m i n i s t r a t i o n a r e P a l b o ciclib, R i b o c i c l i b a n d A b e m a c i c l i b.C o m p a r e d w i t h traditional e n d o c r i n et h e r a p y al o n e, C D K4/6 i nhibitor c o m b i n e d w i t h e n d o c r i n e t h e r a p y significantly p r o l o n g s t h e p r o g r e s s i o n-f r e e s urvivalo f br e a s t c a n c e r patients, a n d is w e l l tolerated. In this p a p e r,th e clinical r e s e a r c h p r o g r e s s in C D K4/6inhibitorc o m b i n ed w i t he n d o c r i n e t h e r a p y for H R+/H E R2- bre a s t c a n c e r w a s i n t r o d u c e d, a n d t h e a d v e r s e r e a c t i o n s of t hreeC D K4/6 inhibitors m e n t i o n e d a b o v e in clinical a p p l i c a t i o n w e r e a n a l y z e d.【Key words】B r e a s t c a n c e r;C y c l i n-d e p e n d e n t k i n a s e4/6inhibitors; T a r g e t e d t h e r a p y;E n d o c r i n et h e r a p yF u n d P r o g r a m: N a t i o n a l N a t u r a l S c i e n c e F o u n d a t i o n o f C h i n a (81903934)D O I:10.3760/c m a.j.c n121382-20200924-00112〇引言乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤在每年新发的乳腺癌病例中，大约有3%~10%在诊断时已发生 远处转移。
内分泌联合靶向用药在激素受体阳性晚期乳腺癌中的研究进展
综 述内分泌联合靶向用药在激素受体阳性晚期乳腺癌中的研究进展龚 攀,赵德重,刘若冰,王子男,郑 斌 (昆明医科大学附属延安医院乳腺外科,云南 昆明 650051)[关键词] 内分泌治疗;靶向治疗;激素受体;晚期乳腺癌基金项目:昆明市卫生科研课题项目[项目编号:2019-04-13-002]通讯作者:郑 斌 激素受体阳性(HR+)晚期乳腺癌是所有乳腺癌患者中的一个重要部分,它与其他乳腺癌一样,严重地威胁着女性患者的生命㊂目前,内分泌仍然是HR+晚期乳腺癌的主要治疗选择㊂但最近几年,随着CDK4/6及其他相关的内分泌耐药靶点的研究,让一些内分泌类药物可以联合各种靶向药物用于临床治疗,使得HR+晚期乳腺癌患者的疗效比内分泌单用大大提高,为乳腺癌患者的治疗提供了更多的选择㊂本文从HR +晚期乳腺癌内分泌联合靶向药物的治疗研究方面的最新进展进行综述㊂激素受体阳性乳腺癌是指存在雌激素和/或孕激素受体且占所有乳腺癌患者中的大部分[1]㊂内分泌药物治疗仍然是这类型乳腺癌患者的标准治疗方法,降低了乳腺癌患者的复发和死亡风险[2]㊂而随着内分泌的长期治疗,仍有30%左右的乳腺癌患者由于内分泌抗性而复发从而进展成转移性或晚期乳腺癌[3]㊂因此,晚期乳腺癌患者的肿瘤复发㊁转移和药物耐药问题一直备受关注,如一些内分泌药物耐药主要与PI3K /AKT /mTOR 信号通路相关[4],此外还有几种细胞内信号通路的改变,包括与细胞周期失调有关(CDK4/6)的信号通路与内分泌药物耐药性有关[5]㊂近年来,已有许多研究和临床试验结果表明内分泌药物联合CDK4/6抑制剂或其他靶向药物,可显著提高HR+晚期乳腺癌患者的无疾病进展生存期(progress free survival,PFS)及改善预后㊂这些联合治疗方案被各大治疗指南推荐,并逐渐运用于临床上治疗㊂在这里,我们针对HR+晚期乳腺癌患者当前最新的内分泌联合靶向治疗方法进行综述㊂1 内分泌治疗现状 当前的内分泌治疗药物包括选择性雌激素受体调节剂(他莫昔芬等),芳香酶抑制剂(AI 类阿那曲唑㊁来曲唑㊁依西美坦)和选择性雌激素受体下调剂(SERD,氟维司群)[6]㊂近年来,内分泌治疗仍然是HR+晚期乳腺癌患者的治疗选择㊂然而,随着各种内分泌药物的耐药和晚期乳腺癌患者的复发㊁转移的问题逐渐出现,内分泌药物的单用方案越来越不能解决相关问题㊂2 内分泌联合靶向治疗进展2.1 内分泌联合CDK4/6抑制剂:细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)是HR+乳腺癌中肿瘤生长的主要促进剂,与雌激素受体途径的激活密切相关,而细胞周期失调跟癌细胞增殖有密切的关系[7]㊂已经确定,CDK4/6在驱动细胞从细胞周期的G1期发展到DNA 合成(S)期方面起着至关重要的作用,而CDK 抑制剂可抑制上述细胞发展过程,从而调节细胞周期,抑制肿瘤细胞增殖[8]㊂目前,主要的CDK 4/6抑制剂有三种帕博西尼(palbociclib)㊁瑞博西尼(ribociclib)㊁玻玛西尼(abemaciclib),在乳腺癌患者中进行了许多研究和临床试验㊂已经证明,与单独的内分泌治疗相比,在内分泌治疗中添加CDK 4/6抑制剂可显著改善患者的PFS 及预后[9]㊂在PALO⁃MA-1实验中的结果显示,在HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者中使用帕博西尼联合来曲唑对比来曲唑单独使用,后期实验随访发现联合用药患者的无疾病进展生存期明显延长[10]㊂另外的PALOMA-2实验中也得到证实,帕博西尼联合来曲唑可明显改善患者的PFS [11]㊂而MONALEESA-2实验是比较了瑞博西尼联合来曲唑与安慰剂联合来曲唑,结果显示瑞博西尼联合来曲唑的中位PFS 有明显增高,并且在绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌的妇女中耐受性良好[12]㊂MON⁃ARCH-3试验则评估了玻玛西尼联合非甾体芳香化酶抑制剂(AI)作为晚期乳腺癌的一线初始治疗有效,显著改善了疾病的无进展生存期和客观缓解率,并证实患者的安全性可耐受[13]㊂在一项有关的乳腺癌三期试验中,比较了帕博西尼联合氟维司群与氟维司群单用的组合,发现可明显改善患者的PFS(9.5vs4.6个月)[14]㊂一项三期试验评估了ribociclib 与内分泌疗法(包括来曲唑,阿那曲唑,他莫昔芬和氟维司群)的组合,研究结果发现二药联合后可显著改变PFS,而药物联合后的毒性可耐受[15]㊂在MONARCH 2III 期临床试验(NCT02107703)中,与激素受体阳性(HR+),HER2阴性晚期乳腺癌患者相比,玻玛西尼加氟维司群与安慰剂加氟维司群相比显著改善了无进展生存期(PFS)㊂这项研究结果显示与安慰剂加氟维司群相比,玻玛西尼加氟维司群显着延迟了疼痛和其他患者反馈的症状(包括疲劳㊁恶心㊁呕吐)以及与健康相关的预后[16]㊂与其他两种抑制剂相比,玻玛西尼在结构上是最不相似的,还对其他CDK激酶表现出更广泛的选择性,除了诱导G1细胞周期停滞外,还可以通过其他作用机制发挥作用,而且玻玛西尼联合用药对女性患者治疗更有独到效果[17]㊂这些研究证据都预示了内分泌联合CDK4/6抑制剂比内分泌单独治疗更有益处,CDK4/6抑制剂联合用药,逐渐成为晚期HR+乳腺癌患者的新治疗选择㊂2.2 内分泌联合mTOR抑制剂:哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,可以调节各种基本细胞过程,包括蛋白质合成㊁生长㊁代谢㊁衰老㊁增值㊁自噬等,位于PI3K/Akt/mTOR信号通路下游[18]㊂目前主要的mTOR抑制剂有依维莫司和西罗莫司,其次还有mTOR复合体型抑制剂vistusertib㊂在HR+/HER2-患者中,已经或正在研究依维莫司基于其他内分泌治疗的组合,包括与来曲唑㊁氟维司群㊁他莫昔芬;在一项BOLERO-2研究中显示,使用依西美坦联合依维莫司与单独使用依西美坦相比较,结果显示明显延长了药物联合使用组的PFS[19]㊂此外,在一项MANTA2期随机临床试验研究中,比较了氟维司群加上vistusertib与氟维司群加上依维莫司与单独使用氟维司群用于激素受体阳性乳腺癌的患者中,其结果显示氟维司群加上依维莫司比氟维司群加上vis⁃tusertib或氟维司群单用的中位PFS明显更长(12.3vs8.0vs 7.6个月),而未能证明氟维司群加上vistusertib有明显的益处[20]㊂所以对于晚期HR+乳腺癌患者来说,内分泌联合mTOR抑制剂可能较内分泌单药治疗更有效果㊂2.3 内分泌联合PI3K抑制剂:PI3K是PI3K/Akt/mTOR信号通路中的一个信号靶点,PI3K途径的异常激活与肿瘤细胞不受控制的增殖和耐药性密切相关[21]㊂在HR+乳腺癌中, PIK3CA癌基因突变很常见,其突变率几乎达到了45%左右,而且与内分泌药物耐药性有密切关系[22]㊂目前的PI3K抑制剂主要有(pictilisib㊁buparlisib㊁alpelisib㊁taselisib)㊂FERGⅠ试验是研究关于氟维司群联合pictilisib与氟维司群联合安慰剂治疗AI耐药的HR+的乳腺癌患者,结果显示两组的PFS无明显差异(6.6vs5.1个月),即使是否考虑到PIK3CA突变的影响㊂另外亚组结果分析表明,如果ER+和PR+患者同时接受pictilisib联合氟维司群,他们的疾病进展可能性降低了56%[23]㊂而Baselga J则研究比较了buparlisib联用氟维司群与氟维司群加安慰剂的疗效,结果显示buparlisib联用氟维司群具有明显的益处[24]㊂另一实验结果也表明buparlisib可以联用来曲唑用于在HR+晚期乳腺癌患者中,并体现出不错的治疗效果,特别是那些晚期出现内分泌耐药的患者[25]㊂此外,其他的关于PI3K抑制剂的实验研究(如NCT02088684, NCT02684032等)正在进行中,相信后续的实验会未研究提供更多的具有说服力的证据㊂2.4 内分泌联合AKT抑制剂:AKT是一种丝氨酸苏氨酸激酶,也称为蛋白激酶B(PKB),是PI3K信号通路中的关键生长调节剂,但PI3K途径的异常激活会启动促增殖的AKT信号传导,从而导致细胞增殖,AKT过度活化是常见现象,并与ER+乳腺癌的内分泌抵抗有关[26]㊂所以,抑制AKT信号也成为HR+乳腺癌治疗的新的选择㊂目前,AKT抑制剂联合内分泌治疗的实验较少㊂在Ⅰ期临床实验中,AKT抑制剂(MK-2206)联合内分泌治疗表现出适度的临床活性[27]㊂随后的Ⅱ期临床实验是在PIK3CA突变的ER+乳腺癌中向阿那曲唑中添加MK-2206,但实验结果显示MK-2206没有增加阿那曲唑对PIK3CA突变的ER+乳腺癌的疗效[28]㊂最近在NCI-MATCH试验中,观察到AKT抑制剂(Capivasertib)单用在ER +乳腺癌中具有令人鼓舞的临床疗效,且允许继续加入内分泌治疗[29]㊂目前,AKT抑制剂联合内分泌治疗的其他实验正在进行,相信在不久之后,会有更多的令人满意的结果出现㊂3 其他治疗 联合其他信号通路抑制剂:现在还有一些关于联合抑制血管内皮生长因子信号通路㊁抑制IGF/IGFR㊁MAPK信号通路(FGFR抑制剂)的研究㊂来自GBG51和CALGB40503实验汇总分析,内分泌治疗中添加贝伐单抗可增加整体的PFS和内分泌敏感性患者的PFS,但也会增加其他药物毒性[30]㊂在一些Ⅰ/Ⅱ期临床研究中发现,FGFR抑制剂联合芳香化酶抑制剂似乎有更好的临床获益[31]㊂目前,这些内分泌联合靶向的实验正在进行当中,相信会有更好的结果出现㊂4 未来展望 随着越来越多的新型的靶向药物被开发出来,并被证实和批准上市进入临床应用,如CDK4/6抑制剂,mTOR抑制剂等,各大治疗指南(NCCN㊁CSCO等)都推荐把内分泌联合CDK4/6抑制剂㊁内分泌联合mTOR抑制(依维莫司)作为HR +晚期乳腺癌患者的新型治疗选择㊂另外针对ESR1㊁PIK3CA 和Akt1等基因突变的靶向治疗也正在试验研究中,但HR+晚期乳腺癌患者的治疗方案仍旧面临许多难题,如何选择最佳的联合治疗方案,如何选择联合药物的前后使用顺序以及联合用药出现的药物毒性和患者是否能够耐受㊂在联合治疗的基础上,通过对已知的特定靶点的抑制提高了乳腺癌晚期患者的疗效,改善了患者的预后,将成为HR+晚期乳腺癌的肿瘤精准治疗的新模式㊂5 参考文献[1] Samuel CA,Turner k,Donovan HAS,et al.Provider perspec-tives on barriers and facilitators to adjuvant endocrine therapy-related symptom management[J].Support Care Cancer, 2017,25(12):3723-3731.[2] Gao Pin,You Lili,Wu Di,et al.Adherence to endocrine therapy among Chinese patients with breast cancer:current status and recommendations for improvement[J].Patient Prefer Adher⁃ence,2018,12(1):887-897.[3] Reinert Tomas,Barrios Carlos H.Optimal management of hormone receptor positive metastatic breast cancer in2016[J].T⁃her Adv Med Oncol,2015,7(6):304-20.[4] Hayes EL,Lewis-Wambi JS.Mechanisms of endocrine re⁃sistance in breast cancer:an overview of the proposed roles of non⁃coding RNA[J].Breast Cancer Res,2015,17(1):40. 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EXE 46 –
TAM 31 –
FALCON (N=462)
ANA FUL 44.9 46.1 74.1 78.3
TTP/PFS, months
9.4 6.0 10.7 6.4 9.9 5.8 13.8 16.6
HR
P-value
0.72
P<0.0001
HR not published P=0.022
中位 PFS 氟维司群：16.6个月 阿那曲唑：13.8个月
总体人群
无内脏转移
III 期FALCON研究显示：氟维司群较AI显著延长PFS，无内脏转移人群延长达8.5个月
Robertson JF,et al. Lancet. 2016 Volume 388, 29976–3005,
氟维司群为目前晚期乳腺癌最优的内分泌治疗药物
阿那曲唑（n=345） 1 mg p.o. 每日
FACT
初次治疗失败
乳腺癌 （N=514） *HR+; *绝经后/卵巢 功能抑制; *初次治疗失 败; * .辅助AI、氟 维司群治疗结 束＞12个月
R 1:1
氟维司群 +阿那曲唑（ n=258）
Fx:500 mg i.m. 第0天 ,250mg i.m. 14、28天，
晚期内分泌治疗方向
内分泌单药
内分泌双药
• AI+SERM • AI+SERD
内分泌+靶向
AI+SERM
绝经后浸润性乳腺癌患者
手术 放疗 化疗 1:1:1 随机分组治疗5年
瑞宁得1mg po.qd +安慰剂
(n=3125)
三苯氧胺20mg po.qd +安慰剂
(n=3116)
初组效三步与或瑞苯分三安宁析 苯 全氧得结 氧 性胺1上果 胺2m0显 组的gm示 相优pg联 比势op.合 没，qod,用 有故+q药 疗联d 合用药组(停n=止3125)
0.84
P=0.121
0.797
P=0.0486
OS, months
34 30 39.2 40.1 37.2 43.3 –
–
Statistical significance
Not significant
Not significant
Not significant
–
*Data for patients who were ER/PgR positive (~60% of study pop.) 1. Mouridsen et al. J Clin Oncol 2003. 2. Bonneterre et al. Cancer 2001. 3. Nabholtz et al. Eur J Cancer 2003. 4. Paridaens et al. J Clin Oncol 2008.
晚期乳腺癌内分泌治疗进展
SABCS（2017）治疗进展解读
1
晚期内分泌治疗方向
内分泌单药
内分泌双药
内分泌+靶向
晚期内分泌治疗方向
内分泌单药
• SERM • AI • SERD
内分泌双药
内分泌+靶向
绝经后乳腺癌患者内分泌单药治疗方案
Mid 1990s
Mid 2010s
SERM (Tamoxifen)
主要研究终点
• 无病生存期
• 安全性/耐受性
The ATAC Trialists' Group. Lancet Oncol 2008; 9:45-53.
AI>AI+TAM=TAM的原因？
1. 双联组阿那曲唑不影响TAM血药浓度，但阿 那曲唑血药浓度比单药时降低27%；
2. 虽然阿那曲唑可完全抑制上游的E2，但TAM 可完全饱和下游的ER，仍有部分激动效9果
氟维司群
芳香化酶抑制剂 他莫昔芬
FALCON +2.8 mo PFS
第三代芳香化酶抑制剂相比 于TAM延长了3-4个月的 PFS
1. Mouridsen et al. J Clin Oncol 2003 2. Bonneterre et al. Cancer 2001. 3. Nabholtz et al. Eur llis, Robertson JFR et al. Lancet 2016
次要：: OR 、OS、CBR 、DoR、TTF
Mehta, R. S. et al。 N. Engl. J. Med. 367, 435–444 (2012).
Bergh J, et al. J Clin Oncol 2012;30:1919–1925.
晚期一线内分泌单药治疗研究汇总
ORR, % CBR, %
Let vs Tam (N=916)1
TARGET + North
American Trial*
(N=1021)2,3
LET TAM ANA TAM
32 21 29 27.1 50 38 57.1 52.0
Exe vs Tam (N=371)4
AI+SERD
SWOG0226
转移性乳腺癌 （N=695） *HR+; *绝经后; *辅助AI、氟维 司群治疗结束 ＞12个月; *未接受过针对 进展期的治疗
R 1:1
氟维司群 +阿那曲唑（ n=350）
Fx:500 mg i.m. 第0天 ,250mg i.m. 14、28天，
之后每28天治疗 ANA:1 mg p.o. 每日
之后每28天治疗 ANA:1 mg p.o. 每日
阿那曲唑（n=256） 1 mg p.o. 每日
研究终点 主要：PFS
研究终点
Mehta, R. S. et al。 N. Engl. J. Med. 367, 435–444 (2012).
主要：TTP
次要：OS、CBR (CR + PR + SD ≥ 6m）、ORR
Progestogen (Megace)
AI (Aminoglutethimide)
SERD (Faslodex)
VS
AI (ANA, LET, EXE)
VS
SERM (Tamoxifen)
ABC, advanced breast cancer; AI, aromatase inhibitor; ANA, anastrozole; EXE, exemestane; LET, letrozole; SERD, selective estrogen receptor degrader; SERM, selective estrogen receptor modulator