组合化学_新药创制的高效方法与技术
新型药物开发的技术和方法
新型药物开发的技术和方法随着时代的发展和科技的前进，新型药物的开发已经成为了医学界的热点话题。
而要想成功地开发新型药物，就必须掌握一些特定的技术和方法，下面就让我们一起来了解一下。
一、高通量筛选技术高通量筛选技术，简称HTS，是一种快速筛选大量样本的技术，对于新药研发来说至关重要。
这项技术的核心在于，利用自动化技术，将大量的化合物或其他分子样品，通过一定的筛选条件，快速的筛选出可能具有活性的样品。
这可以大幅度提高研究人员的工作效率和速度，快速出结果，并且可以降低研究成本。
二、基因编辑技术基因编辑技术，是指人为地对生物体的基因进行修编辑，利用这一技术，我们可以修改一些人类疾病相关的基因，从而治疗一些难以根治的疾病。
利用基因编辑技术，在人体内部进行有效的基因修理，从而开发出对抗疾病的新型药物。
例如，著名的癌症药物Gleevec，就是利用基因编辑技术制造出来的。
三、仿生学技术仿生学技术是将现代生物学、材料学和生命科学的知识相结合，研究自然生命系统并试图模仿其结构、功能和机理以及从中获得的启示来开发新型医药，是近年来发展起来的一项新技术。
利用仿生学技术制备出的药物，具有更强的生物相容性和特异性，创新性地解决了许多传统药物研发的限制。
在未来，仿生学技术将有更广泛的应用场景。
四、人工智能技术人工智能技术对于新药开发来说也是非常重要的。
研究人员可以利用人工智能技术完成对大量数据的整合和分析，从中发现一些新的研究方向和药物设计思路。
除此之外，人工智能技术还可以辅助研发人员制定更科学、精准的实验方案，从而提高实验的成功率和针对性。
应当说，人工智能技术是新药开发领域不可或缺的一部分。
综上所述，新型药物的开发需要掌握一些特定的技术和方法，例如高通量筛选技术、基因编辑技术、仿生学技术和人工智能技术等。
这些技术的应用，可以大幅度提高研究的效率和速度，助力于新型药物的开发和研究，同时创新性地解决了传统药物研发的限制。
依靠这些创新技术和科学方法，相信未来新型药物将在更广泛的领域发挥出更广泛的作用，造福人类。
组合化学的方法及其应用
组合化学的方法及其应用在化学领域中，组合化学是一种旨在创建大量新分子的方法。
它利用一种唯一的化学思维方式，将小分子的功能单元组合成更复杂的分子，从而形成新的化合物。
组合化学的方法广泛应用于药物研发、材料科学、有机电子和催化等领域。
本文将探讨组合化学的方法及其应用。
一、组合化学的方法组合化学的方法是一种基于多步反应步骤的合成策略，其目标是将小分子结构单元反应成较大、复杂的有机化合物。
组合化学的方法可以通过以下步骤实现：1. 设计化合物：制定目标化合物及其母体结构。
2. 选择官能团：选择有特定反应性的官能团作为结构单元。
3. 合成官能团库：合成各种不同类型的含特定官能团的分子，成为官能团库。
4. 反应组分：将官能团库中的分子与母体结构、其他官能团进行多步反应，制备目标化合物。
组合化学的方法通常包括几种特定的反应和步骤：1. 变形反应：通过改变官能团的化学结构，改变目标化合物的空间构型。
2. 添加反应：通过引入新的官能团，增加目标化合物的功能性。
3. 缩合反应：通过在化合物骨架上连接不同的官能团，增加目标化合物的复杂性。
二、组合化学在药物研发中的应用组合化学的方法在药物研发方面具有广泛的应用。
它可以用于开发新的药物分子，改进已有药物分子的性质，以及快速分析和筛选大量分子。
通过结合探病活性的分子和合成方法的高通量，组合化学能够创造数百万种新的药物分子，并从中筛选出具有治疗能力和活性的分子。
例如，组合化学的方法在肿瘤治疗中有广泛的应用。
利用这种方法，研究人员可以开发出各种新的化合物，这些化合物可以针对不同类型的肿瘤细胞。
同时，组合化学的方法还可以提高药物的生物利用度、降低药物的毒性，并增加药物的化学稳定性。
三、组合化学在材料科学中的应用组合化学的方法在材料科学领域中也有重要的应用。
它可以用于制备新型、高性能的材料。
利用组合化学的方法，研究人员可以快速合成一系列具有不同特性的化合物，这些化合物在电池、显示器、生物传感器等领域中有着广泛的应用。
组合化学技术在新药创制过程中的作用
组合化学技术在新药创制过程中的作用摘要：随着社会的不断进步，人类对医学的也越来越进步，因为医学存在的挑战不仅仅是基本的救死扶伤，更多的是面临与病毒的变异以及现代疾病高发率的病变，想要与细菌和病毒以及现代疾病做好斗争，需要进行的是对药物的不断探索和发现，通常情况下对于医学药物的创新和药物的研制。
目前对于药物的创制也遇到了瓶颈，首选是现有的医疗技术已经不能实行药物的不断更新，其次是在新药的研制中也需要进行多种方法的尝试，可以说在新药的研制中需要不断的进行药材的筛选以及药材的筛选，因此组合化学技术站上了舞台，组合化学技术的优势在于能够将药材的药用因子进行更多种的可能性组合，同时因为化学组合技术能够更快捷和更加的高效的进行药物的创制，可以说未来的新药研制中，组合化学技术会是新药研制的主要技术，同时组合化学技术也新药的创制打开了更多的可能性。
本文简要对组合化学技术的基本内容以及发展概况做出简要分析，其次对组合化学技术在新药创制过程中的主要作用进行分析，相能够更好的帮助世界医学的新药创制起到更好的理论帮助。
关键词：组合化学技术新药创制作用一、组合化学技术（一）组合化学技术组合化学技术的主要内容是进行最基本的化学分子的筛选和组合，通常情况下的新药创制需要进行的是药物中有效的化学分子的随机组合，组合的过程中需要进行一系列的组合基础理论的时间和考量，在没有组合化学技术之前，只能沟通过对药物性质的研究以及药物性质的综合分析，这样才敢对新药进行组合创制，但是随着科技的不断发现和创新，诞生了组合化学技术，组合化学技术利用同时利用了计算机技术，现代的机械手操作技术，现代医学这技术以及分子学技术，通过这些技术的融合，最终实现的是能够将药物中的药用分子进行主观的筛选，然后进行分子材料的随机组合，组合最后对药用分子的组合成品进行监控，这样才能更好的进行药用分子的组合，组合之后才会与新药的诞生，因此传统的创制药物已经不能满足现代的需求，同时传统的创制药物的方法已经绝对的落后于组合化学技术的创制药物技术。
新药的“催化剂”——组合化学
新药的“催化剂”——组合化学1．什么是组合化学组合化学是同时创造出多种化合物的合成技术，其产物不是一、二个化合物，而是很多化合物，甚至多到上百万个化合物（肽类），因此被称为化合物库。
组合化学研究的基本思路是构建组成分子具有多样性的化学库，每一个化学库都具有分子的可变性和多样性，分子间不要求存在着简单的定量关系。
因此，组合化学能为新药物分子设计，即先导药物分子设计提供巨大的“化合物库”。
2．组合化学的数学方法如果用传统的合成方法，就要进行24×3=72次合成。
现在包括将A、B、C通过联结剂固定在固定化球上，只要进行三步合成操作。
如果用类似的方法用于多肽合成，由20种天然氨基酸为构建单元，利用传统的合成方法，二肽便有400（202）种组合，三肽则有8000（203）种组合，依次类推，八肽将达到25600000000（208）种组合，将它们逐一合成要进行256亿次实验。
如果采用组合化学的方法，只要进行9次如上图所示的固定化和混合操作即可，由此可以看出组合化学方法的先进性。
3．组合化学在新药设计中的作用设计和研制对某种疾病有特效的药物往往需要经过一个旷日持久的漫长过程。
例如先要根据已有的经验（如药物的结构与效用间的关系，简称构效关系）对药物进行分子设计；第二步是合成所设计的分子和它的相似物或衍生物；第三步对合成出来的诸多化合物进行药效的初步筛选，要进行动物试验、生理毒理试验、临床试验，时间之长，可想而知。
组合化学法可以一次就按排序制造出上千种带有表现其特性的化学附加物的新物质来，整个一组化合物可以根据某些生物靶来进行同步筛选，挑出其中的有效化合物加以鉴定。
再以这些有效化合物的化学结构作为起点，合成新的相关化合物用于试验。
在随机筛选法中，任意一种新化合物表现出生物活性的机会是很小的，但是具备同步制造和筛选能力之后，找到一种有价值的药物的机会就大大增加了。
4．组合化学的启示组合化学再一次体现了数学规律和方法在现代科学技术发展中的重要性。
化学合成技术在药物研发中的应用
化学合成技术在药物研发中的应用一、前言化学合成技术是一种广泛应用于药物研发的方法。
通过化学合成，可以制备出药物的关键中间体、药物前体和最终药物。
在药物研发的不同阶段应用不同的化学合成技术，有助于提高药物开发效率和降低成本。
本文将从常用的化学合成技术在药物研发中的应用，以及这些技术的优缺点等方面进行探讨。
二、常用的化学合成技术1. 氢化还原反应氢化还原反应是一种经典的还原反应，通过在催化剂的存在下，将一种有机化合物中的双键或三键转化为单键，从而得到一种更加稳定的有机化合物。
该反应常用于药物合成中的还原步骤，如还原酮、醛、酯、酰胺和亚胺等。
例如，利用氢化还原反应，可以将多酮型抗癫痫药物卡马西平（Carbamazepine）合成为单酮型药物克劳噻嗪（Clonazepam）。
氢化还原的优点是反应条件温和、反应转化率高、操作简便、催化剂易回收等。
但同时也存在着核糖水解反应、氢氧化反应等不良反应。
2. 酯化反应酯化反应是一种有机化学反应，通过在酸催化剂的作用下，将酸和醇两种化合物的酯基结合成一种较大的酯化合物。
该反应在药物研发中常被用于制备药物前体、候选化合物和活性物质等。
例如，在乙肝治疗药物恩替卡韦（Entecavir）的合成中，就需要通过酯化反应将咪唑羧酸和GMP缩合体的醇基进行化学反应，制得恩替卡韦的药物骨架。
酯化反应的优点是反应产品的结构定位准确、反应比较容易实现、反应条件较为温和等。
3. 反相色谱技术反相色谱技术是药物研发中最常见的一种色谱技术之一。
该技术通过调节流动相和静相的亲疏性，使某些化合物在静相中有更大的亲和力，因此会被静相留下，从而达到分离化合物的目的。
此技术在药物研发的化学分析、药物质量控制和分子筛选等领域被广泛使用。
例如，服用类胡萝卜素治疗疾病时，需要通过熔点检测、反相高效液相色谱法等多种方法，对药物的污染和杂质进行分离、鉴定和测定。
反相色谱技术的优点是操作简便、分辨率高、适用于分离多种不同的化合物等。
组合化学高通量筛选
组合化学高通量筛选在当今时代，人类对健康的需求日益增长，对疾病治疗的需求也日益复杂。
与此科学技术的进步也给药物研发带来了新的机遇和挑战。
组合化学高通量筛选作为一种新型的药物研发方法，已经在全球范围内引起了广泛的。
这种方法通过大规模、高效率的筛选，寻找具有治疗潜力的新型药物分子，为人类健康事业提供了新的可能性。
一、组合化学高通量筛选的概念组合化学高通量筛选是一种在大量化合物中快速筛选出具有特定生物活性的药物分子的方法。
它结合了组合化学的原理和生物信息学的方法，实现了大规模、自动化的筛选过程。
在组合化学中，科学家们可以合成大量具有相似结构但略有差异的化合物，这些化合物组成了所谓的“化合物库”。
然后，通过生物信息学的手段，科学家们可以快速分析这些化合物的生物活性，找出那些具有治疗潜力的分子。
二、组合化学高通量筛选的优点1、高效率：传统的药物研发过程往往需要数年甚至数十年，而组合化学高通量筛选可以在短时间内对大量化合物进行筛选，大大缩短了研发周期。
2、高灵敏度：通过生物信息学的方法，可以精确地分析化合物的生物活性，灵敏度极高。
3、多样性：组合化学高通量筛选可以合成和筛选大量具有不同结构的化合物，有助于发现具有全新作用机制的药物分子。
三、组合化学高通量筛选的应用组合化学高通量筛选已经被广泛应用于新药的研发。
例如，在抗癌药物的研发中，科学家们可以通过这种方法快速筛选出对肿瘤细胞具有抑制作用的药物分子。
组合化学高通量筛选也被用于抗菌、抗病毒、抗炎等药物的研发。
四、展望未来随着科技的不断进步，我们有理由相信，组合化学高通量筛选将会更加高效、精确和多样化。
未来，这种方法可能会结合和机器学习等技术，实现更加智能化的药物研发。
随着绿色合成方法的发展，我们也可以期待在保护环境的前提下进行更加高效的化合物合成和筛选。
总结：组合化学高通量筛选为新药的研发提供了一条新的途径。
它以高效率、高灵敏度和多样性等特点，为药物研发带来了革命性的变化。
化学合成技术在新药研发中的应用
化学合成技术在新药研发中的应用随着科技的进步和人们对健康的需求不断增长，新药的研发成为医学界的一大重要任务。
在这个过程中，化学合成技术发挥着关键的作用。
化学合成技术是指通过一系列化学反应将原料转化为目标化合物的过程。
下面将从新药研发的不同阶段探讨化学合成技术在其中的应用。
首先是新药研发的初级阶段——药物探索。
药物探索是指通过发现和筛选具有潜在药效的化合物，为后续的研发奠定基础。
化学合成技术在这个阶段的作用主要是合成和标识化合物。
通过化学合成，研究人员能够合成出大量的化合物，以进行药理学实验和高通量筛选。
同时，合成出的化合物还需要进行标识，以便后续的药物评价和临床试验。
化学合成技术的高效性和可控性使得药物探索过程更加迅速和有效。
在药物探索阶段之后是药物设计阶段。
药物设计是指根据药物分子的结构、功能和活性，进行分子修饰和优化，以提高药物的安全性和疗效。
化学合成技术在药物设计中的应用主要包括合成和分析验证。
通过化学合成技术，研究人员可以合成出一系列的衍生物，根据这些衍生物的结构和活性进行结构-活性关系的研究。
而分析验证阶段，化学合成技术同样发挥着重要的作用。
只有通过化学合成，才能得到足够量的化合物，进行体外和体内药物药代动力学等方面的研究，从而为药物设计提供重要依据。
新药研发的最后一个阶段是制剂开发和良好生产规范(GMP)制定。
制剂开发是指将新药候选化合物经过合适的制剂工艺，转化为各式各样的药物剂型，以提高其溶解度、稳定性和生物利用度等特性。
化学合成技术在制剂开发中的应用主要体现在恰当的合成方法和反应条件的选择。
由于不同的药物剂型要求不同的物理化学性质，化学合成技术需要结合不同的药物特性，选择合适的合成路线和反应条件。
此外，良好的生产规范(GMP)制定也是新药研发的重要环节。
通过化学合成技术，研究人员能够开发合适的制药工艺和合成工艺，确保药物的质量和稳定性。
除了在新药研发的不同阶段中的应用外，化学合成技术在新药研发中还有其他重要的应用。
组合化学在药物发现中的应用
组合化学在药物发现中的应用随着现代科技的发展，分子设计和化学合成技术已成为药物研发的重要手段。
组合化学是一种适用于发现新型药物的分子设计方法，该方法通过交叉反应筛选出具有药用价值的小分子化合物，是药物发现和开发领域中的一个热门研究方向。
一、什么是组合化学？组合化学是一种高通量的化学合成方法，用于生产大量结构相似、但有所不同的化合物。
这些化合物被称为化合物库。
它们是由几种基本的化学物质组合而成的，每种基本物质可以通过不同的反应条件和方法进行改变。
最终，组合化学家会得到一个包含几千个或上万个分子的化合物库。
一旦库中的化学物质合成完毕，就可进行高通量化合物筛选。
二、组合化学在药物发现中的应用组合化学方法适用于小分子化合物的发现，这些化合物能够与生物分子如酶、蛋白等发生相互作用并干扰其生理过程。
组合化学已被证明是一种非常有效的发现新型药物的手段。
以下是组合化学在药物发现中的应用：1. 筛选药物候选化合物组合化学的一个最重要的应用是通过组合化合物库筛选出药物候选化合物。
这些候选化合物随后被测试以评估它们对疾病的疗效和/或毒性的影响。
通过组合化学筛选出的药物候选化合物通常可以与疾病相关的分子进行特异性结合。
因为组合化学产生的化合物很多，因此可以更好地增加研究范围，寻找更多种类的化合物。
2. 引导小分子药物的优化组合化学还可以引导研究人员优化已知药物分子结构。
例如，如果药物分子需要特定的化学修饰才能提高其生物活性，研究人员可以利用组合化学方法制备包含所需修饰的大量结构相似化合物，然后测试这些化合物以确定最佳修饰的类型和位置。
3.挖掘活性化合物的新目标组合化学的另一个重要应用是挖掘新的活性化合物目标。
通常情况下，组合化学可用于酶抑制剂和受体拮抗剂方面的研究。
对于酶抑制剂，化合物库通常含有大量的类似物，可用于深入研究酶底物部位的亲和性。
对于受体拮抗剂，一些化合物库可用于研究受体-配体的选择性和自由能。
4. 正确预测化合物的ADME性质药物分子头重脚轻，敏感度非常高，需要先在体外检测和预测才能在体内使用。
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2003年4月重庆大学学报Apr.2003 第26卷第4期Journal of Chongqing University V ol.26 N o.4 文章编号:1000-582X(2003)04-0080-06组合化学:新药创制的高效方法与技术Ξ廖春阳,李伯玉,张梦军,李志良(重庆大学化学化工学院,重庆 400044)摘 要:阐述了一种新药创制及绿色化学的高效方法与技术———组合化学的起源、现状、建库及活性物鉴别表征,固相与液相组合合成,介绍了各种分析手段在大规模组合化学与高通量群集筛选中的应用。
讨论组合化学信息与计量学的应用:估计合成收率,预测产物活性。
说明了绿色组合化学能充分利用资源和原料,节省人力和时间。
将组合化学与药物设计相结合,可望高效寻找到理想新药。
同时还扼要交流了实验室完成的工作,并对组合化学发展作出展望。
关键词:组合化学;组合库;群集筛选;化学信息与计量学;绿色化学;新药创制中图分类号:R914;O69;T Q655 文献标识码:A 组合化学(C ombichem)起源于R.B.Merrifield[1] (1984年诺贝尔化学奖得主)于1963年提出关于多肽固相合成的开创性工作,故在早期被称作同步多重合成,合成肽组合库,也被称为组合合成,组合库和自动合成法等。
组合化学最初是为了满足生物学家发展的高通量筛选技术对大量的新化合物库的需要而产生的。
60年代初期,Merrifield[1]建立的固相多肽合成法为组合化学方法的建立奠定了基础。
随后,多肽合成仪的出现,使该方法成为一种常规手段。
80年代中叶,G eysen[2]建立的多中心合成法,H oughton[3]建立的茶叶袋法中首次引入了肽库的概念。
1991年,混合裂分合成法[4]的提出标志着组合化学的研究进入了一个飞速发展的阶段。
1996年,在美国加州的C oronado召开了“组合化学”研讨会,同年,两种与组合化学密切相关的“分子多样性”和“生物筛选杂志”诞生。
C A从1994年的第120卷设立“组合化学”主题索引以来,迄今已收录相关文献1200篇以上。
美国化学会于2000年还创立了组合化学杂志的专门学术期刊。
迄今,国内外众多学者已用专辑或专文介绍了组合化学原理及基本方法技术[4-6]。
组合化学起源于药物合成,继而发展到有机小分子合成,分子构造分析,分子识别研究,受体和抗体的研究及材料科学包括超导材料的研制等领域,它是一项新型化学技术,是集分子生物学、药物化学、有机化学、分析化学、组合数学和计算机辅助设计等学科交叉而形成的一门边缘前沿学科,在药学、有机合成化学、生命科学和材料科学中扮演着愈来愈重要的角色。
组合化学主要由3部分组成:组合库的合成,库的筛选,库的分析表征。
组合库设计的目的之一,正是以分子最大的多样性模拟生物多样性。
因此,组合化学也是代表21世纪发展趋势的仿生化学的研究范畴之一。
目前,虽然编码标识技术和高通量筛选方法发展缓慢制约了组合化学的蓬勃发展,但随着固相及液相合成技术的进步,组合化学必将得到更大发展并推进新药创制。
1 新药创制背景药物研究与开发过程的结果是能够表征出确定化合物的结构,此类化合物对某一指定的生物学指标具有人们期望的活性,并且已在适当的动物模型上测定出其对相关疾病有合适的生物可利用性及功效,同时具有高效安全等特点。
药物开发过程几个关键步骤如下:治疗的目标→寻找先导化合物→优化先导化合物→研制候选药物→新药物。
药物开发是一项耗时耗资的工程,从启动一项研究计划到开发出一个潜在的药物并进行临床试验,对于一个大的制药公司而言,这一过程一般需要5年左右。
开发期如此漫长,原因之一是合成与筛选到所期望的被测试活性化合物通常很慢甚至要多次反复的一步。
在药物开发计划的早期,药物化学家需要找到一种先导化合物(lead com2 pound),即对生物学指标有效而效果可能较差的某种分子结构。
在此阶段,药物开发者经常将文献中或竞争对手的化合物作为先导物,但经常会遇到治疗的靶Ξ收稿日期:2002-12-03基金项目:霍英东基金[98]与国家“春晖计划”教育部启动基金[99-38]及重庆市应用基础课题[01-03-06]资助项目作者简介:廖春阳(1977-),男,广西柳州人,重庆大学硕士,主要从事组合化学和筛选,药物合成与分析,分子设计及模拟。
分子没有已知配体的情况,此时,凭经验碰运气进行随机性筛选成为发现先导物的唯一途径。
过去,药物开发过程中生物活性化合物主要是从植物、动物及发酵中分离出的天然产物,曾成功地找到了β-内酰胺、四环素、阿凡曼菌素、紫杉醇等药物。
尽管天然产物结构丰富,但要找到对某一特定生物靶分子有活性的化合物仍然是非常艰难的工作。
药物公司的档案中平均包括200000个化合物,为了在合理的时间内对数量如此庞大的化合物进行评估,需要采用自动化方法,以便能够在较短时间内测试成百上千的化合物。
但由于收集化合物的结构多样性有限,只能局限于公司在此之前合成的分子结构。
药物开发已经进入了一个新时期,新的受体和酶不断被证实为治疗的靶分子,而药物开发者却局限于筛选天然产物的提取物或从即将耗尽的化合物专利中寻找活性化合物来合成。
因此,任何能够帮助走出这种分子结构多样性困境的新技术,能够快速地合成出成千上万甚至成百万上千万个化合物以发现先导化合物的方法,都会立刻激发出药物化学家的想象力来。
组合化学恰恰提供了这样的可能性,其威力就在于能短时间内生成大批量的新化合物即化合物库,化合物库提供的分子结构的数量及其多样性使药物开发处境得以改观。
2 组合合成方法分类组合合成的本质是快速产生大量化合物,使化学生产能力提高到10年前所梦想不到的水平。
它摒弃了许多在有机合成中被固守的规则,即把所有化合物和中间体完全纯化与表征的规则,取而代之的是使用可靠的化学反应以及简单而有效的纯化方法。
生产效率上的这些飞跃是如何取得的呢?传统合成一次只得一种产物而组合合成同时用一组单元与另组单元反应,得到所有组合即n1+n2个构建单元产生n1×n2个化合物。
当n1=n2=n为相同值时产生库总量n m。
组合合成有多种分类方法,按反应条件可分为固相库和液相库。
固相有机合成(SPOS)具有众多突出优点: 1)大大简化反应后处理操作;2)充分利用热动力学因素促进反应;3)有效应用“稀释原理”;4)易于实现自动化;5)减少或消除其毒性;6)树脂再生重复使用。
应用固相有机合成方法不仅可以半自动甚至全自动快速合成多肽、寡核苷酸、寡糖、其它寡聚物、Chiron类肽、衍生库等众多组合库及非聚合性小分子化合物[6-8]。
SPOS自问世以来,一直作为一种有机合成技术加以应用,文献报道较多[7-9]。
通过选择适当的树脂、连接分子和保护基,许多重要的有机反应均能在固相条件下实现,如加成缩合、催化偶联及氧化还原反应等。
SPOS按构建组合库方法可分为树脂珠法、多肽合成法、混合裂分法、位置扫描法、正交组合法、多针法、圆片法、薄片法等。
另外,Ostresh设计了一种“从库到库”的方法,Stepetov则发明了一种“库的库”的方法。
液相合成已用于多种不同的化合物库合成技术。
平行液相合成包括一个底物S与多个反应物R1,R2,…,R n反应,产生一个含有n个产物P1,P2,…,P n的化合物库,通常不需纯化,只作最少的表征,就可以用高通量筛选技术进行筛选。
如发现活性化合物,就可以大量重新合成、纯化、表征,并用传统方法筛选。
如果生物活性得到证实,新发现的先导化合物和S AR将用来设计新底物模板,再用平行类似物合成方法制备新化合物库,这些库将集中在新底物上。
索引组合与正交组合固相合成法非常相似。
化合物库中每个化合物均合成两次,从混合物的任何特别结合中得到活性化合物,立即就可以得出活性最高组分的结构。
索引组合对于构建小化合物库是较为成功的,但对较大的混合物库存在协作效应和对抗效应,给测定混合物活性带来了复杂性。
树枝状载体是分枝状寡聚物,具有不连续的可控制的分子结构特征,在其上构建化合物库有许多优点[10-14]。
选用合适的高聚物试剂和合适的底物,在一个反应容器中可进行多步合成。
起始原料将只和试剂中的一种发生反应,当反应完成后,产物可以扩散回溶液中,此时这种产物可作为底物进行下一步反应。
然而由于缺乏固相合成快速纯化,通常要求路线较短并且其反应步骤应是可靠高产的。
液相组合化学在很大程度上还依赖于精密相分离技术的进一步发展。
3 化合物库组合库按反应条件分为固相库和液相库;按反应产物分为肽库、寡聚物库、衍生库、小分子库等;按建库方法分为同步多重法、茶叶袋法和一珠一肽法等。
近年来又合成了多种肽库、类肽库,寡核苷酸库等。
在可控孔度玻璃珠上,已经合成出包括所有可能8种核苷酸序列的硫代膦酸酯寡核苷酸库。
寡糖是许多生物过程的重要协调物质和介入靶标,但合成复杂故寡糖库数目极其有限[14]。
其它寡聚物库包括由非天然氨基酸合成的多肽库、寡聚氨基甲酸酯库、寡聚脲库、肽酰胺库、肼酰肼库、多异唑啉库、肽磷酸酯库等。
Chiron 公司研究诸如“类肽”(Peptoid)库合成,其库组分是N-取代苷氨酸线性寡聚物,需用一些新合成方法来构建。
利用某些反应如取代、加成缩合、氧化还原等可将一种库转化为多种不同衍生库。
除修饰肽库外发展范围更广泛的小分子库是必然趋势,业已合成了众多杂环和非环类小分子化合物库。
液相组合化学库包括索引组合库、多组分一锅合成库、核心分子库、寡聚糖分子库等。
索引组合库是由液相组合中的索引组合法构建的化合物库,其活性结构可如固相合成中正交组合库一样筛选检测。
有机化学中某些反应如Mannich18第26卷第4期 廖春阳等:组合化学:新药创制的高效方法与技术和Ugi反应以多种原料同时缩合成一种产物,即得多组分一锅合成库。
用一种带有M个反应位点的核心分子同时与N种构件缩合以形成核心分子库。
由于每个单糖分子上至少有3个可反应的羟基,加之单糖分子间键合时又分为α和β键合2种形式,因此寡聚糖产物必然具有多样性。
组合库的鉴别及其分析和表征非常重要。
通过设计某些中间步骤使库在分析前即被表征。
在合成组合库时给每一个构建单元一个标签,使产物在合成完毕后可被鉴别和检验的建库方法称为编码法。
为有效起见编码必须满足以下几点要求:1)标签分子与库组分分子必须使用相互兼容的化学反应在树脂珠上交替平行地合成;2)标签分子必须能够以物理方法与库化合物分离,这样编码分子的存在不会对库的筛选造成生物活性误导;3)标签分子应以低浓度存在,不占据树脂珠上很大一部分官能团;4)标签分子应当能经光谱或色谱技术定出序列。
常用的标签化合物有寡核苷酸、多肽(DNA)、卤代芳烃、二级胺、同位素、二偶氮酮官能团、二烷氧基芳烃连接剂和疏电子氯代芳香族化合物等。