基于组合化学技术的药物设计
药物设计——精选推荐
生物靶点:与药物特异性结合的生物大分子统称为药物作用的生物靶点。
特殊转运：如离子泵、特定物质的载体以及胞摄、胞吐等转运过程均需依赖酶促反应，并需消耗一定的能量，但可不随浓度梯度而定向转运，因此称特殊转运。
信息：指将体内固有的遗传因素和环境变化因素传递到功能调整系统的消息或指令。
信号：指传递信息的载体，有许多小分子和大分子化学物质，也有物理因素（生物电、温度等）。
信号转导：指经过不同的信号分子转换，将信息传递到下游或效应部位。
类肽：一类能够模拟天然肽分子，具有配基或底物样识别功能，可以与受体或酶相互作用，从而激活或阻断某种内源性活性肽的生物学作用的肽类似物或非肽。
假肽：当多肽的一个或几个酰胺键被电子等排体取代得到的肽类似物称假肽。
前药原理：在体内，尤其是在作用部位经酶或非酶作用，前药的修饰性基因被除去，恢复成原药而发挥药效。
这一药物设计方法称为前药原理。
孪药：两个相同的或不同的药物经共价键连接，缀合成新的分子，称为孪药。
靶向药物：是利用对某些组织细胞具有特殊亲和力的分子作载体，与药物耦联后将其定向输送到作用的靶器官部位的一种药物设计方法，是前体药物的一种特殊形式，它是以受体或酶与配基特异性结合为基础的。
类药性：是药代动力学性质和安全性总和，包括药物的理化性质、拓扑结构特征、药代动力学性质以及毒性特征。
组合化学：是将一些基本小分子构建模块通过化学或者生物合成的手段，将它们系统的装配成不同的组合，由此得到大量具有结构多样性特征的分子，从而建立化学分子库的方法。
高通量筛选技术（HTS）：是指以分子水平和细胞水平的试验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行实验过程，以灵敏快速的检测仪器采集实验结果数据，以计算机对实验数据进行分析处理，同一时间对数以千万样品检测，并以相应的数据库支持整体运转的体系。
化学信息学：是一门应用信息学方法来解决化学问题的学科，研究范围是化合物以及化合物的性质和转化。
药物化学第二章-药物设计的基本原理和方法
§ 2. 先导化合物的优化
Lead Optimization
先导化合物的优化
Izant等人于1984年首次提出反义寡核苷酸技术，该技术是根据
核酸间碱基互补原理，利用一小段外源性的人工或生物合成的特
异互补RNA或DNA片断，与靶细胞中的mRNA或DNA通过碱基
互补结合，通过这种寡核苷酸键抑制或封闭其基因的表达。与反
义寡核苷酸相似的是反义DNA，是用一小段人工会成的约8～23
碱基组成的脱氧核苷酸单链，与靶mRNA形成碱基配对的DNA-
S
可旋转键的数量不超过10个。(删去)
ADMET
ADMET (药物的吸收、分配、代谢、排泄 和毒性)药物动力学方法是当代药物设计和 药物筛选中十分重要的方法。
A：吸收 Absorption D：分配 Distribution M：代谢 Metabolism E ：排泄 Excretion T： 毒性 Toxcity
3．综合技术平台
目前最快速的发现先导化合物的途径是被各国称为综合技术平台的方法， 简单说就是用液相串联质谱（ LC MS／MS）作为化合物的分离和分析结构 的工具，与药理学、组合化学的高通量筛选、计算机辅助设计、分子生物学、 受体（酶）学，及化学基因组学等学科结合起来，可迅速而大量地确定具有 不同活性药物的基本母核（scaffold），作为先导化合物。
药物进入体内后发生的代谢过程实质上是药物在体内 发生的化学转化过程。 代谢失活：体内代谢的结果主要是产物降低或失去 活性，排出体外 代谢活化：有些药物却发生代谢产物活化或产生其 它新的作用，转化为保留活性、毒副作用小的代谢 物，这样的代谢产物可成为新的先导化合物。
计算机辅助药物设计
二、计算机辅助药物设计旳发展大
约经历了下列几种阶段
1964年Hansch建立定量构效关系（QSAR）， 计算机开始介入药物设计领域，但当初只是利用 了计算机旳计算功能，并非真正意义上旳辅助。 QSAR是将化合物旳构造信息、理化参数与生物 活性进行分析计算，建立合理旳数学模型，研究 构效之间旳量变规律，为药物设计、指导先导化 合物构造改造提供理论根据。QSAR常用措施有 Hansch线性多元回归模型，Free-Wilson加和模型 和Kier分子连接性等。所用旳参数大多是由化合 物二维构造测得，称为二维定量构效关系（2DQSAR）。
计算机辅助药物设计
药物设计旳发展
新药研究领域正孕育着一场以研究和 应用分子多样性为关键旳措施学革命，一 方面它迅速吸收分子生物学、计算机科学 和目前有机合成旳最新研究成果，成为多 种新技术、新措施荟萃旳焦点；另一方面 它又为多种新原理和新概念旳问世提供必 要旳条件。
近 来 出 现 旳 高 通 量 筛 选 （ High-
（1）伴随研究工作旳不断进行，生物学科 旳研究已进入到分子水平、亚分子水平， 尤其是基因组学、蛋白质组学和生物信息 学旳飞速发展，使生物学科旳发展更上一 层楼，二十一世纪已经被公以为是生物学 旳世纪。
（2）分子生理学、分子病理学等已经从分 子旳角度对疾病旳产生和发展规律进行了 探索并取得了喜人旳成果。近年来，伴随 受体信号转导、细胞肿瘤学、细胞免疫学、 细胞血液学和神经生物学等方面知识旳进 一步积累和完善，尤其是人类基因组计划 旳开启与实施，从分子水平阐明目前普遍 威胁着人类健康疾患旳病因和病理机制已 成为可能。
水平上全方面、精确旳了解，是基于构造
旳药物设计旳基础，从而引导发觉先导化
合物旳理性Байду номын сангаас。从与疾病有关旳蛋白质、
药物设计的基本原理和方法
靶点定位
02
药物的靶点可以是细胞内的特定分子、细胞膜上的受体或细胞
器等。
药效学特征
03
药物的细胞和组织特异性与其药效学特征密切相关，决定了药
物的治疗效果和副作用。
03
CATALOGUE
药物设计的计算方法
基于配体的药物设计
总结词
基于配体的药物设计是指根据已知活性配体分子的结构特征和药效团，预测和 设计新药分子。
02
CATALOGUE
药物作用的分子机制
药物与受体的相互作用
药物与受体结合
药物通过与细胞膜上的受体结合，传递信号，调节细 胞功能。
药物作用模式
药物与受体结合后，可以激动或拮抗受体，产生兴奋 或抑制效应。
亲和力与选择性
药物与受体结合的亲和力决定了药物作用的强度，而 选择性决定了药物作用的特异性。
药物作用的信号转导通路
人工智能可以帮助研究人员分析大量数据，发现潜在的药物靶点，预测分子的三维 结构和相互作用模式，提高药物设计的精度和效率。
人工智能还可以模拟药物在体内的代谢和分布过程，预测药物的疗效和安全性，为 新药临床试验提供有力支持。
基于免疫疗法的药物设计
免疫疗法已成为一种重要的治疗手段 ，通过调节人体免疫系统来攻击肿瘤 细胞或其他有害物质。
基于结构的药物设计
总结词
基于结构的药物设计是指根据已知靶蛋 白的三维结构，设计和筛选能够与靶蛋 白结合并影响其功能的小分子药物。
VS
详细描述
该方法依赖于对靶蛋白三维结构的了解， 通过计算机辅助药物设计软件，设计和筛 选能够与靶蛋白结合并影响其功能的小分 子药物。这种方法需要高分辨率的靶蛋白 结构信息，并考虑蛋白质的动态性质。
合理药物设计综述
合理药物设计杨敏2010113201 摘要：合理药物设计包括基于靶点合理药物设计、基于性质合理药物设计和基于结构合理药物设计。
通过对药物结构和体内靶点研究，使药物达到需要目。
抑制酶活性、促进某种物质释放、阻碍通道等。
本文主要对基于结构合理药物设计进行综述.基于靶点合理药物设计基于靶点合理药物设计就是通过对药物作用靶点进行研究，找到新、合适药物来治疗某些疾病。
发现一个靶点往往就能设计出一类新药，在新药研究领域也是极受重视。
药物靶点一般可分为以下几类：细胞膜受体酶、细胞因子和激素、核酸、核受体、离子通道、酶等。
以酶为靶点合理药物设计：血管平滑肌细胞异常增殖和迁移在动脉硬化和血管损伤后再狭窄中起着重要作用。
表皮生长因子( epithelia l growth factor, EGF)是已知重要血管平滑肌细胞异常增殖及迁移刺激因子。
EGF和EGF受体(EGFR)接到信号通路在血管重塑和血管损伤后新生内膜形成中起着极其重要作用。
因此, 在病变形成过程中, 它常被作为一个药物治疗战略靶点。
藤黄树产自中国及东南亚地区, 中医药文献报道藤黄树脂具有较强止血、抗炎、抗氧化和抗感染作用。
藤黄酸( gambogic acid,GA)是藤黄树脂中提取有效成分, 既往研究报道藤黄酸可通过抑制AKT、ERK、c2Src、FAK 和VEG2FR2等起到较强抗癌、抗炎和抑制血管新生作用。
( tyrosinekinaseinhibitor，TKI) 以其高选择性和低毒性优势在肿瘤临床治疗中令人目。
蛋白质酪氨酸激酶（PTK）包括四大家族：表皮生长因子家族、胰岛素家族、血小板家族、纤维细胞生长因子家族。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制许多肿瘤组织同时表达表皮生长因子受体( epidermalgrowth factor receptor，EGFR) 及其配体，EGFR 及其配体网络已经明确为肿瘤治疗重要靶点。
通过对酪氨酸激酶研究，可研发出一类抗多种癌症药物。
药物设计答案(总)
作业0 导论1. 名词解释①药物发现就是新药研究和开发的过程，包括以生命科学为基础的某种疾病和治疗靶点确定的基础和可行性分析研究；与药理学有关的先导物体外检测的生物模型和方法学的建立，以及药代血河安全性研究；制剂学；专利申请以及人体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ试验和上市销售。
②药物设计仅包括基础研究和可行性分析涉及的先导化合物发现过程，即通常所讲的药物设计。
③受体生物体的细胞膜上或细胞以能与某些外来物质结合并产生某种生物作用的特异性大分子结构。
④配基能与受体产生特异性结合（分子识别）的生物活性物质（包括信息分子和药物）。
⑤合理药物设计根据药物发现过程中基础研究所揭示的药物作用靶点（受体），再参考其源性配体或天然药物的化学结构特征，根据配体理化性质寻找和设计合理的药物分子，以便有效发现、达到和选择性作用于靶点的又具药理活性的先导物；或根据靶点3D结构直接设计活性配体。
⑥组合化学用数学组合法或均匀与混合交替轮作方式，顺序同步地共价连接结构上相关构件，批量合成不同分子实体，不需确证单一化合物的结构而建立有序变化的化合物库。
⑦高通量筛选运用计算机控制的高敏化和专一性筛选模型，对大量化合物的药效进行微量样品的自动化测定。
⑧高涵筛选在保持细胞结构和功能完整性的前提下，尽可能同时检测被筛样品对细胞的生长、分化、迁移、凋亡、代途径及信号传导等多个环节的影响，从单一实验中获取多种相关信息，确定其生物活性和潜在毒性。
⑨外消旋转换将已上市的外消旋体药物再开发成为单一对映体药物。
2. 简答题①简述药物发现的基本阶段。
共包括6个阶段。
基础研究阶段：对疾病进行生命科学的基础研究，发现致病机理确定疾病的多种靶点及相关的新化学实体(NCE)；可行性分析：考察基础研究成果的可靠性、有效性及适应市场的价格能力；项目研究（临床前）：以先导化合物为候选药物，进行药学、药理和毒理学等方面的研究，以求发现可进行临床研究的研究中新药（IND）；非临床开发：是根据项目研究判断候选药物能否做研究中新药，并向药物管理法定部门申请临床研究的总体评价，也是一个决策过程。
智能医学工程专业开展计算机辅助药物设计教学的实践和思考
智能医学工程专业开展计算机辅助药物设计教学的实践和思考①田佳琪，吕恩辉，康星星，石丹枫*（徐州医科大学医学信息与工程学院，江苏徐州221004）医学教育是卫生健康事业发展的重要基石。
随着医疗技术的不断发展和医学需求的不断增加，培养具有扎实理论知识和丰富临床经验的医学人才，为卫生健康事业的发展提供坚实的人才支撑，是国家发展战略中不可或缺的部分。
随着新一轮科技革命和产业变革的到来，人工智能（Artificial Intelligence ，AI ）开始冲击医学领域的发展，技术智能化促使医学目标由疾病诊治向健康维护与促进转变，这些变革迫切需要新工科、新医科人才支撑[1]。
在这一背景下，教育部于2018年3月批准建立了全国首个智能方向的医学类本科专业——智能医学工程。
智能医学工程专业集计算机科学、医学、生物信息学等多学科知识于一体，旨在培养具备医学专业知识和计算机技术背景的高端人才。
智能医学工程专业的开设，标志着我国高等教育对于人工智能技术在“新医科”建设方面的重视和推广[2]。
未来，随着人工智能技术的不断发展，智能医学工程专业将成为医疗行业的重要支撑力量，为医疗事业的发展注入新的活力和动力。
智能医学工程专业以现代医学为基础，融合了大数据、云计算、人工智能等技术手段，以患者为中心、信息为纽带，旨在挖掘生命和疾病的本质规律，探索人机协同的智能化诊疗方法及应用。
智能医学工程的人才培养集成了医学、信息学、工程学等多学科的知识，以医学信息处理与分析、医学图像处理与诊断、医学数据挖掘与分析、智慧医疗系统设计与开发等为主要研究方向，致力于将人工智能技术应用于医疗领域，提高医疗效率、优化医疗资源配置、改善医疗服务质量。
人才培养过程中融合了基础医学、临床医学基础、生物医学数据的智能感知及数据挖掘、智慧健康医疗信息系统开发、智能药物研发与医学研究等多方面知识。
本科阶段旨在培养学生具备良好的科学文化素质、职业素养和国际视野，以及创新、创业和团队协作意识。
第05讲-基于结构的药物设计
间接药物设计
直接药物设计
2
基于配体结构的药物设计——直接法
已知活性化合物
结构分析
QSAR
药效基团
虚拟受体
结构优化
先导化 合物
活性测试 合成 候选药物
3
第二节 基于配体的药物设计方法之一
——定量构效关系（QSAR）
4
思考题
• 通过计算手段可以获得哪些类型的结构描述 符； • 简述一个定量结构活性关系研究的主要步骤。 • 如何评价一个定量构效关系模型的好坏。
log (1/C) = 1.259 π - 1.460 s + 0.208 Es(meta) + 7.619
(n = 22; r = 0.959)
π = 疏水性参数 σ = Hammett电性效应 Es(meta) = Taft 立体参数
12
预测结果
m-X H F H Cl Cl Br I Me Br H Me H Cl Br Me Cl Me H H Me Br Br p-Y H H F H F H H H F Cl F Br Cl Cl Cl 1.78 Br I Me Me Br Me
Br
13
Free-Wilson模型
• 基本假设
对于母体骨架相同的系列化合物，它们的活性是某些特定位臵上的
取代基所产生的活性加和
log(1 / C) A Gij X ij
i j
Gij X ij 其中A是基准化合物活性的负对数值； 是取代 i j X ij 基所产生的活性加和， Gij 是取代基i在第j个位臵上的基团活
Hansch模型应用举例
π 0.00 0.13 0.15 0.76 0.91 0.94 1.15 0.51 1.09 0.70 0.66 1.02 1.46 1.64 1.21 0.55 1.53 1.26 0.52 1.03 1.96 1.46 σ 0.00 0.35 -0.07 0.40 0.33 0.41 0.36 -0.07 0.34 0.11 -0.14 0.15 0.51 0.52 0.04 0.27 0.08 0.14 -0.31 -0.38 0.56 0.10 Es(meta) log (1/C)obs 1.24 0.78 1.24 0.27 0.27 0.08 -0.16 0.00 0.08 1.24 0.00 1.24 0.27 0.08 0.00 9.00 0.00 1.24 1.24 0.00 0.08 0.08 log (1/C)a 7.46 7.52 8.16 8.16 8.19 8.30 8.40 8.46 8.57 8.68 8.82 8.89 8.89 8.92 8.96 9.06 9.22 9.25 9.30 9.30 9.35 9.52 7.82 7.45 8.09 8.11 8.38 8.30 8.61 8.51 8.57 8.46 8.78 8.77 8.75 8.94 9.15 9.11 9.46 9.06 8.87 9.56 9.25 9.35 log (1/C)b 7.88 7.43 8.17 8.05 8.34 8.22 8.51 8.36 8.51 8.60 8.65 8.94 8.77 8.94 9.08 9.43 9.26 8.98 9.47 9.29 9.33
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发现活性化合物。
二、深入筛选
进一步评价化合物的药用价值（选择性、细 胞毒性等）。
三、确证筛选
进行深入研究，确定药物候选化合物，进入 开发研究程序及临床前研究，为临床研究准备必 要的资料。
XY O YY O ZY O
XZ O YZ O ZZ O
XX O YX O ZX O
XY O YY O ZY O
XZ O YZ O ZZ O
偶 联 XXX O XXY O XXZ O XYX O XYY O XYZ O XZX O XZY O XZZ O YXX O YXY O YXZ O YYX O YYY O YYZ O YZX O YZY O YZZ O ZXX O ZXY O ZZX O ZYX O ZYY O ZYZ O ZZX O ZZY O ZZZ O
高内涵筛选(HCS)
指在保持细胞结构和功能完整性的前 提下，尽可能同时检测被筛选样品对细胞 生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信 号转导等多个环节的影响，从单一实验中 获取大量相关信息，确定其生物活性和潜 在毒性。 优点：克服了以往药物发现的“串行” 研究方法效率低、速度慢的缺点。
高通量筛选发现药物的基本过程
组合化学库的高通量筛选
高通量筛选（HTS）：又称大规模集群式 筛选，将计算机自动化操作、高灵敏度检 测、数据结果自动采集等融为一体的新型 药物筛选技术。 特点：快速、微量、灵敏
高通量筛选技术的组成
化合物样品库：人工合成、天然产物 自动化操作系统：通过计算机软件控制 高灵敏度检测系统：光学检测技术，色谱-光谱联 用技术 高效率数据处理系统： 高特异性药物筛选系统：分子、细胞水平
第九章 基于组合化学技术的药物设计
组合化学的概念
组合化学：是利用一些基本的小分子单元如氨基 酸、单核苷酸、单糖及各种各样的有机小分子化 合物通过化学或生物合成的方法，系统地反复以 共价键装配成不同的组合，构建具有结构多样性 的化合物库。 用灵敏、快速的分子生物学检测方法，筛选 其活性，发现最具有应用开发潜力的化合物或化 合物群，然后测定其结构，批量合成，并进一步 评价其药理活性。 在短时间内构建大量化合物组成的化合物库，用 于活性筛选，是组合化学的关键贡献所在。
X O
Y O 混合 裂分
z O
X O
Y O
z O
X O
Y O
z O
X O
Y O
z O
偶 联 XX O XY O XZ O YX O YY O YZ O ZX O ZY O ZZ O
混合 裂分
XX O YX O ZX O
XY O YY O ZY O NhomakorabeaXZ O YZ O ZZ O
XX O YX O ZX O
动态组合化学
利用可逆反应构建动态组合库，在组合库中加入靶标分 子，使组合库的构建单元和靶分子发生识别作用，在动态库中 诱导组装出与靶分子具有最好结合效果的产物，并加以富集。
优点：1）靶标对化合物库中的某些分子有识别作用，从而导致平衡 被打破，这些分子在化合物库中的比例增大，这些比例增大的分子常常是 我们所要的先导化合物； 2）这种放大有利于被放大化合物的分离和分析。
20个
将 三 氯 三 嗪与 结 合于 PEG-PS的 各种 氨基 酸 反应
12000个
二氢吡啶化学库的构建
30
组合库的合成方法
固相合成的载体和连接分子
对载体的要求：对合成过程中的物理和化 学条件稳定；有可使目标化合物连接的反 应活性位点；用温和的反应条件可使目标 化合物从载体上选择性卸脱。 载体类型：树脂（六亚甲基二胺聚乙酰基 树脂、交联聚苯乙烯、聚酰胺、聚（N-乙 烯基吡咯烷）树脂）、玻璃、棉花等。
混 分 法合成过 程
三嗪衍生物组合库的构建
CI CI R N CI N N CI N CI O N N N H R R2 H2N O R3 N N N H R R3 R4 N O NH 切 割 R1 R2 N N N N R1 NH
+
30个
20个
CI N R1 R2
R4 N N H R CONH2
组合库的设计
组合库的构建方法
一、平行法 是指在合成过程中以平行的方式同时合成多种 反应产物，其基本原理是一孔一化合物，通过空 间隔开的整齐排列的反应器皿来独立平行合成化 合物。 二、裂分法 将几个模块分别混合或者将几个模块分别与反 应珠上的功能基团链接后混合等分成n份，然后 再分别与不同构建模块进行反应，再混合、等分， 如此逐步继续，直到反应结束。