组合化学
组合化学原理、技术及应用
组合化学原理、技术及应用
组合化学是一种化学技术，旨在创造并优化化合物库，这些化合物库可用于药物发现、化学生物学研究和材料科学等领域。
组合化学的基本原理是将多种反应配合在一起，同时在不同反应之间选择化学步骤，以最大限度地生产多种不同的化合物。
这意味着一个大规模的库中将具有多个不同的化合物，其中的每个化合物都是独一无二的，具有独特的结构和化学性质。
组合化学技术是设计，制备和筛选大量化合物的高通量技术。
它将多种化合物通过一个快速自动化的方法合成在一起。
例如，固体支架合成就是一种流行的组合化学方法，其中固体材料上的化学配体与溶液中的预先合成的配体反应。
在这个反应过程中，配体与固体相结合，形成一系列化合物。
另一种组合化学方法是基于化学反应的反应差异性，其中化学试剂加入反应液中，反应液中的基元通过反应或分离形成化合物。
组合化学应用广泛，其中最著名的应用是药物发现。
组合化学库可以高效地从成千上万的化合物中筛选出那些具有治疗潜力的化合物。
在药物发现过程中，组合化学库可以加速药物的发现速度，同时降低研发成本。
组合化学技术还可用于设计和制备高性能催化剂、塑料、涂料、电池等材料。
在化学生物学研究中，组合化学库可用于筛选作为生物活性分子的小分子。
总之，组合化学技术具有广泛的应用前景，将为人类提供更多更好的化合物。
章13 组合化学
R―
O H 2N CH CH C NH
2 2
C
OH
O
2 . 丙 氨 酸 (丙 ) A la n i n e ( A la , A )
H 2N CH CH
3
O C OH
1 2 . 丝 氨 酸 (丝 ) S e r in e ( S e r , S )
NH HO H C
2
2
CH C OH O
3 . 缬 氨 酸 (缬 ) Va lin e ( Va l , V )
O H 2N CH CH CH
3
C CH
3ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
OH
1 3 . 苏 氨 酸 (苏 ) T hre o nine (T hr , Y )
NH H 3C CH OH CH C OH O
H 2N CH CH
2
2
O
4 . 亮 氨 酸 (亮 ) L e ucin e(L e u , L )
O H 2N CH CH CH CH
组合化学产生于80年代中期。 组合化学产生于 年代中期。人们首先合成的是多肽库 年代中期 和寡糖库。已采用的方法有多种， 和寡糖库。已采用的方法有多种，如固相混合合成法[1]，多 中心合成法（ 茶袋法（ 中心合成法（multipin synthesis）[1]，茶袋法（tea-bag）法 ） ）
[2]，反应珠法[3]及色谱条码法[4]等等。在多肽库的合成中， 等等。在多肽库的合成中，
如将偶合在固体支撑物（树脂） 如将偶合在固体支撑物（树脂）上的氨基酸同时与另外的多 种氨基酸反应，由于反应快慢的不均衡性， 种氨基酸反应，由于反应快慢的不均衡性，则导致反应产物 的多少不一而影响化合库的多样性（ ）。为此 的多少不一而影响化合库的多样性（diversity）。为此， ）。为此， Furka[1]提出裂分合成策略，即将树脂分成若干等份，每一 提出裂分合成策略，即将树脂分成若干等份， 份仅与一种氨基酸接触发生反应。第一轮反应完成后， 份仅与一种氨基酸接触发生反应。第一轮反应完成后，将反 应珠混合，洗涤，再平均分配到各个反应器中， 应珠混合，洗涤，再平均分配到各个反应器中，重复如上过 程，则可以指数增长的速度合成大量的化合物。 则可以指数增长的速度合成大量的化合物。
组合化学的方法及其应用
组合化学的方法及其应用在化学领域中，组合化学是一种旨在创建大量新分子的方法。
它利用一种唯一的化学思维方式，将小分子的功能单元组合成更复杂的分子，从而形成新的化合物。
组合化学的方法广泛应用于药物研发、材料科学、有机电子和催化等领域。
本文将探讨组合化学的方法及其应用。
一、组合化学的方法组合化学的方法是一种基于多步反应步骤的合成策略，其目标是将小分子结构单元反应成较大、复杂的有机化合物。
组合化学的方法可以通过以下步骤实现：1. 设计化合物：制定目标化合物及其母体结构。
2. 选择官能团：选择有特定反应性的官能团作为结构单元。
3. 合成官能团库：合成各种不同类型的含特定官能团的分子，成为官能团库。
4. 反应组分：将官能团库中的分子与母体结构、其他官能团进行多步反应，制备目标化合物。
组合化学的方法通常包括几种特定的反应和步骤：1. 变形反应：通过改变官能团的化学结构，改变目标化合物的空间构型。
2. 添加反应：通过引入新的官能团，增加目标化合物的功能性。
3. 缩合反应：通过在化合物骨架上连接不同的官能团，增加目标化合物的复杂性。
二、组合化学在药物研发中的应用组合化学的方法在药物研发方面具有广泛的应用。
它可以用于开发新的药物分子，改进已有药物分子的性质，以及快速分析和筛选大量分子。
通过结合探病活性的分子和合成方法的高通量，组合化学能够创造数百万种新的药物分子，并从中筛选出具有治疗能力和活性的分子。
例如，组合化学的方法在肿瘤治疗中有广泛的应用。
利用这种方法，研究人员可以开发出各种新的化合物，这些化合物可以针对不同类型的肿瘤细胞。
同时，组合化学的方法还可以提高药物的生物利用度、降低药物的毒性，并增加药物的化学稳定性。
三、组合化学在材料科学中的应用组合化学的方法在材料科学领域中也有重要的应用。
它可以用于制备新型、高性能的材料。
利用组合化学的方法，研究人员可以快速合成一系列具有不同特性的化合物，这些化合物在电池、显示器、生物传感器等领域中有着广泛的应用。
组合化学
组合化学一,组合化学简介自然界的组合多样性组合化学的起源组合化学的定义组合化学的概念组合化学天津大学药物科学与技术学院12自然界的组合多样性(Combinatorial Diversity in Nature)20 种天然氨基酸产生400 种二肽8,000 种三肽... 64,000,000 种六肽100 种化学修饰的氨基酸产生1,000,000,000,000 种六肽, 4 种核酸碱基编码所有的生物体!3 410200 和10128Number of organic molecules with MW < 500 (C, H, O, N, P, S, F, Cl, Br, I) 1 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 or more or less ....药物空间:海洋中的小岛传统药物化学的缺点复杂且耗时的合成; 较低的多样性,不能充分满足先导化合物研发的需要; 合成输出量太小; 在一类化合物中建立构效活性曲线比较费时费力; 进化周期中优化速度较慢; 专利的覆盖范围不广; 高成本(每个化合物5000-10000美元).561,组合化学的起源2,组合化学的定义组合化学是应生物学家建立起来的高通量筛选技术的需要而产生的. 1963年,Merrifield 利用在合成多肽中一致且可靠的反应条件,使用高分子聚合物固相载体,从而使产物与试剂易于分离.这项发明使Merrifield 获得1984年诺贝尔化学奖. 1985年,Houghten 使用"茶叶袋"对有不同肽序列的大量树脂珠实施多肽偶联步骤. 1988年,Furka 首先提出组合化学概念,同时发明混合裂分方法. 1991年,在一次专门会议上正式使用"Combinatorial Chemistry"这一名词,标志组合化学的诞生.组合化学是一门将化学合成,组合理论,计算机辅助设计及机器人结合为一体的技术.它根据组合原理在短时间内将不同构建模块以共价键系统地,反复地进行连接,从而产生大批的分子多样性群体,形成化合物库(Compound-Library);然后,运用组合原理,以巧妙的手段对化合物库进行筛选,优化,得到可能的有目标性能的化合物结构的科学. 就本质而言,组合化学是建立在高效平行的合成之上的,这种合成方法步骤有限,但生成的化合物库内包含大量化合物.783,组合化学概念组合合成组合库组合化学合成技术组合合成策略组合化学的基本要求组合合成910组合库(Combinatorial library)组合库的类型和特点1112组合化学合成技术组合合成策略要合成大量的化合物,目前有两种不同的策略可以进行: 混合物合成方式平行合成方式组合化学合成包括化合物库的制备,库成分的检测及目标化合物的筛选三个步骤.化合物库的制备包括固相合成和液相合成两种技术,一般模块的制备以液相合成为主,而库的建立以固相合成为主.固相合成技术优点纯化简单,过滤即达纯化目的,反应物可过量,反应完全;合成方法可实现多设计;操作过程易实现自动化发展不完善;反应中,连接和切链是多余步骤;载体与链接的范围有限液相合成技术反应条件成熟,不需调整;无多余步骤;适用范围宽反应物不能过量;反应可能不完全;纯化困难;不易实现自动化缺点1314混合物合成方式平行合成方式在反应体系中多种反应物混合在一起进行反应,得到多种产物,如正丁酸与醇缩合形成酯的反应.CH3CH2CH2COOHCH3OH CH3CH2OH CH3CH2CH2OH CH3CH2CH2CH2OHCH3CH2CH2COOCH3 CH3CH2CH2COOCH2CH3 CH3CH2CH2COOCH2CH2CH3 CH3CH2CH2COOCH2CH2CH2CH3是指在合成过程中以平行的方式同时合成多种反应产物. S 每个反应是独立进行的,如上述反应当每个反应同时独立进行时, 即为平行合成方式.R1 R2 R3 R4S R1 S R2 S R3 SR41516组合化学的基本要求二,固相合成法(1)构建模块中的反应物间能顺序成键. (2)构建模块必须是多样性且是可得到的,这样才可能获得一系列供研究的化合物库. (3)模块中反应物进行的反应速度要接近,且反应的转化率和选择性要高. (4)产物的结构和性质有高的多样性,以供研究, 从中找出最佳结构. (5)反应条件能调整,操作过程能实现自动化.18固相合成原理固体载体的种类连接分子固相合成法混合裂分法混合裂分库的检测方法17固相合成原理固体载体的种类目前固相合成中较多使用的固体载体是小的球状树脂珠(80-200μm),常用的有以下几种: 1,交联聚苯乙烯2,聚酰胺树脂3,可控孔度玻璃4,TentaGel 树脂19201,交联聚苯乙烯2,聚酰胺树脂由于聚苯乙烯树脂与所合成的极性化合物(多肽,寡核苷酸等)在溶剂中的溶解性不相同,不利于它们的合成,因此Shepparl 设计了聚酰胺树脂; 它们是以N,N'-双烯丙酰基乙二胺为交联剂,以N,N'-甲基丙烯酰胺为骨架的聚合物.N O 骨架单体O H N O N H交联分子21223,可控孔度玻璃4,TentaGel 树脂它是把聚乙二醇通过醚键接到交联的聚苯乙烯上形成,优点是既有聚乙二醇载体的可溶性又有聚苯乙烯球的不溶性和易操作性.聚苯乙烯和聚酰胺树脂通常缺乏结构上的刚性,不能用于需要长期溶剂化而达到连续流动合成的目的. 因此人们又设计了许多新型大孔高聚物,其中较好的是多孔玻璃,它是一种刚性的衍生化的玻璃球状物,可以与任何溶剂相溶,对腐蚀性溶剂和高压,高温都比较稳定.OOOOH42324固相合成化学中的连接分子(linker)作为连接分子的各种各样的官能团是许多化合物库合成中不可缺少的重要部分,它们将决定合成的化合物是否在固体载体上进行活性测定;也将决定是否可采用温和的, 或选择性的条件将化合物从固相载体上切割下来,在溶液中进行活性测定.羧酸连接分子2526Merrifield 肽合成其他连接分子2728安全拉手连接分子(Safety catch linker)无痕迹连接分子(Traceless linker)2930固相合成方法其他固相合成方法茶叶包法(tea-bag) 用具有74μm网眼的聚丙烯网袋(15mm×20mm),里面装满树脂珠,密封好.最初树脂珠上都连有一个保护的氨基酸,然后它被浸在反应物和偶联剂的混合溶剂中,把袋子集中进行脱保护, 洗涤,中和及再偶联等步骤.多针上的合成在40mm, 直径为4mm的聚苯乙烯针上合成. 在为抗原位点研究进行的多肽合成中有着广泛的应用. 在圆片上合成在直径0.635cm,厚度为0.3715cm的聚苯乙烯上合成. 在薄片上合成在玻璃片,纸片上合成(50-400μm).3132混合裂分法(Mix-Split Method)混合裂分化合物库合成法一珠一物法(one bead, one compound) 该方法依赖于在树脂珠上合成化合物,一定数量的载体被分成相等的几部分,然后各部分独自与不同的起始单体原料反应. 反应后,树脂的各部分又重新合并,混匀, 再被分成几部分,进一步与一系列试剂反应.3334混合裂分库检测方法三,液相合成法(Solution phase synthesis)由于应用固相合成的化学反应范围有限,而且当反应物和产物连接到固相载体上时,检测反应过程比较困难,因此人们重新研究了液相合成方法.O1O2XXXX-NH2 O1O2O3XXX-NH2 O1O2O3O4XX-NH2 O1O2O3O4O5X-NH2 O1O2O3O4O5O6-NH2O1XXXXX-NH2 + XO2XXXX-NH2 + XXO3XXX-NH2 + XXXO4XX-NH2 + XXXXXO6-NH235混合裂分库的重复迭代法与位置扫描法的对比36平行液相合成通常平行液相合成包括一步或二步可靠的液相合成反应,如还原氨化反应, 酰化反应等,可以以相对较小的量进行(10μmol/L).反应混合物可以用薄层层析和质谱分析,测定产物的浓度.索引化合物库化合物库通过选取每一个酰氯(A1-40),将其与等摩尔的亲核试剂混合物(N1-N40 ),在二氯甲烷溶液中反应,得到1600个化合物. 同样,在选取一个亲核试剂(N1-40)与含所有酰氯的混合物(A1-A40)反应.也可以得到1600个化合物,从而构成了一个索引化合物库.A1+N1-40 A2+N1-40 A40+N1-40A1N1-40 A2N1-40 A40N1-40N1+A1-40 N2+A1-40 N40+A1-40N1A1-40 N2A1-40 N40A1-403738液体组合合成树枝状载体的组合合成人们将传统的液相合成的优点与固相合成的优点结合起来,从而形成了液体组合合成方法. 其原理是将化合物结合到一种可溶性高分子上,反应后,经过调节反应体系的溶剂,离子强度,pH等使高分子从溶液中沉淀下来. 目前使用的有聚乙烯醇单甲醚,它可以溶解在多种溶剂中,但在乙醚中可以结晶析出.40树枝状分子是分枝状寡聚物,一般为可溶性聚合物. 利用该方法如同液体合成技术,寡聚物可以通过色谱技术分离纯化.合适的树枝状分子具有特殊的溶解性, 化学稳定性和高载量.A A A 试剂溶剂A A A A AB 试剂A 溶剂BA BA AB 切割AB BA BA AB AB AB39固相合成技术优点液相合成技术优点纯化简单,过滤即达到纯化目的反应物可过量,反应完全合成方法可实现多设计操作过程易实现自动化发展不完善,适用反应较少反应中连接和切链是多余步骤载体与链接的适应范围有限反应条件成熟,不需调整无多余步骤适用范围宽反应物不能过量反应可能不完全纯化困难不易实现自动化缺点缺点4142四,组合合成技术新发展(±)-Epibatidine 的固相负载合成4344(±)-Oxomaritidine 和(±)Epimaritidine 的固相负载合成聚合物捕获剂(Polymeric scavengers)4546常用捕获剂应用聚合物试剂的合成策略离子交换树脂多聚酸或碱异氰酸酯等等4748使用无痕迹连接分子的捕捉,释放策略多组分反应的里程碑(I)4950多组分反应的里程碑(II)由多组分反应制备复杂分子5152骨架多样性的产生(I)骨架多样性的产生(II)5354不断增长的组合库多样性五,组合合成的应用药物合成与筛选催化剂的合成与筛选高分子试剂的合成与筛选酶抑制剂的合成与筛选酶催化的组合合成5556通过Ugi 反应获得凝血酶抑制剂ACE抑制剂库的合成5758组合化学的发展方向药物研究中的组合化学(I)从多肽到有机分子从大型库到小型库从混合物到单一化合物从组合合成到自动平行合成具类药性质的分子从化学到生物活性: 重点关注组合库的设计目标:寻找新的先导结构并且优化他们的目标亲和力(即活性),选择性,ADME 性质(吸附,运输,代谢,消除),减少毒性和避免不良的副作用.5960药物研究是一个进化过程自然界发展的普遍规律是由低级形态向高级形态进化. 多年以来,先导化合物的寻找和优化遵循同样的规律. 组合化学能加速药物的开发进程自动平行合成大大减少了每一个进化周期所需时间. 库的类药性生物活性远比合成简易性要重要. 相似性和多样性相似性比多样性,即"缺乏相似性",更加好定义和研究. 库的大小和多样性构建巨型库很多时候是对时间和资源的极大浪费,因为需要花很多时间去进行化学优化同时其多样性也有限.药物研究中的组合化学(II)组合化学研究质量管理规范(Good Combinatorial Chemistry Practice)61组合化学和合理药物设计面向蛋白质配体的以结构为基础的和计算机辅助的药物设计和虚拟筛选(LUDI, FlexX et al.)是组合化学的有力补充. 药物的组合设计必需的工具已经存在,但是打分函数仍需优化. 药物研究的成功准则需要着重强调制药工业的成功标志不是"me too", 而是"me better", "me faster", "me first" 或"me only". 范围与限制组合化学和自动平行合成不会取代经典化学. 组合化学和自动平行合成是找寻先导化合物和对其进行优化的有力工具.药物设计的方法和理论正在不断地改进和提高,它们对组合化学研究效率的提高起到重要作用. 组合化学能够加速药物开发进程. 用于寻找先导化合物的库应该具有较高的化学多样性. 用于优化先导化合物的库应该具有较高的相似性,以尽可能覆盖所有与先导化合物相近的化学结构. 对于一定的化合物数来说,几个小库比一个大库产生更多的多样性. 类药性比合成简易性要更为重要.。
组合合成法
2.组合合成法
(1) 单个化合物的平行合成，包括多头合成 法、茶叶袋法、光控合成法等，这种方法 合成的化合物的数目按照反应步骤数稳定 递增，可以合成出来不用系列的单一化合物 (2) 混合物的组合合成，合成出来的是许 多种化合物的混合物，化合物的数目随连 接步骤数指数递增，此种方法被称为真正 意义上的组合合成法。
1963年， 基础的 奠定
80年代 崭新的 阶段
近六七 年，领域 延伸
发 展 历 史
Merrifield利 用固相技术合 成了多肽,做 到了产物与反 应试剂的有效 分离,为组合 化学的发展奠 定了基础。
科学家开始将组合原 随着电脑的普及和 理应用到化学合成领 自动化水平的提高, 域其中以Houghten的 组合化学由最初的 “茶叶袋”法和 药物合成领域延伸 Furka的混分最具代 到有机小分子及无 表性,混分法的出现 机材料合成领域,大 更是标志着组合化学 大加速了新药、新 进入了一个崭新的发 材料的发现速度。 展阶段。
4.总结和展望
组合合成法迅速发展，能够 利用组合合成的反应也越来 越多，如麦克尔反应、狄尔 斯-阿尔德反应、狄克曼环化、 羟醛缩合、有机金属加成、 脲合成、维狄希反应、环化 加成、噻唑啉合成、固相甾 族合成等。
近几年来，组合合成法已从药 物制备领域向电子材料、光化 学材料、磁材料、机械和超导 材料的制备发展，同时组合合 成法开始向其他化学领域中渗 透。组合合成法具有巨大的发 展潜力，其在更多化学领域中 的渗透和发展，将会把化学带 入一个新的增长空间。
因此化学家不在去寻找把化合物的条件而是发现一系列bs转化成大量cs用数学组合法或均匀混合交替轮作方式顺序用数学组合法或均匀混合交替轮作方式顺序同步地共价连接结构上相关的构建单元同步地共价连接结构上相关的构建单元buildingbuildingblocksblocks以合成含有千百个甚至数万个化合物分以合成含有千百个甚至数万个化合物分子库的策略
第8章 组合化学
Combinatorial Chemistry
Generation of Compound Libraries
HTS
Library
8.1.1 组合化学的基本原理 在同一个化学反应体系中加入不同的结构单元， 利用这些结构单元的排列组合，系统的合成大量的化 合物。 1个化学家用组合化学方法2～6周的工作量=10个 化学家用传统化学方法花费一年的时间来完成。
筛选8000---12 000个化合物
费用：10亿美元
组合化学
将化学合成、组合理论、计算机辅助设计结
合一体, 在短时间内将不同构建单元（building
block），根据组合原理，系统反复地共价连接，
从而产生大批的分子多样性群体，形成化合物库，
通过高通量药效筛选，得到可能的有目标性能的 化合物结构的一类策略和方法。
筛选量越大
比较的范围越广
越可能获得品质优异的药物
8.4 多样性导向合成 (DOS)
关键：化合物库中的生物相关性和多样性 Schreiber于2000 年提出, 以高通量方式产生
“类天然产物” 的化合物，正向合成分析。
正向合成分析法
合成是从单一的起始原料出发，以简便易行 的方法合成结构多样、构造复杂的化合物集合体,
Optimise a self-folding structure
Generate self-assembled aggregates
Dynamic Combinatorial Chemistry
Some possible directions
Use a ligand to make an ideal receptor
NIH Roadmap
/
Roadmap for Medical Research in the 21st Century Includes: Molecular Libraries and Imaging
组合化学
组合化学1、前言组合化学是一门将组合理论应用于化学合成的技术。
组合化学合成方式有着传统化学合成所没有的优点。
组合化学可用于化合物尤其是肽链的合成。
组合化学可以一次性合成大量结构相似的分子以供筛选。
而如果只用传统方法去合成，那么所需时间必定很长。
正因为组合化学这个特点，使得合成化合物周期大大缩短。
当然，组合化学在制药领域的广泛应用也使得药物的研发周期大大缩短。
为药物的研发带来了福音。
2.正文组合化学是一门将化学合成、组合理论、计算机辅助设计于结合一体，并在短时间内将不同构建模块用巧妙构思，根据组合原理，系统反复连接，从而产生大批的分子多样性群体，形成化合物库（compound library），然后，运用组合原理，以巧妙的手段对库成分进行筛选优化，得到可能的有目标性能的化合物结构的科学[1]。
组合化学合成技术已经给传统的有机合成化学带来了革命性的变化，是近年来科学上取得的重要成就之一[2]。
组合化学也有狭义和广义之分。
狭义组合化学通常所指的是1984 年由Geysen 提出的大量化合物之合成策略, 即组合合成,它是合成大量新化合物的有力工具。
狭义组合化学可以定义为平行、系统、反复地共价连接不同结构的“构建单元”(Building blocks) , 得到大量合成化合物进行高通量筛选的一类策略与方法。
这个方法可以一次性或批量地获得很大数量的类似化合物—化合物库( Chemical library ) 以供高通量筛选, 寻找先导化合物。
采用这种方法, 可以大大增加找到具有化学家所希望的特殊性能的化合物的机会[3]。
组合化学的出现，给化学合成带来了极大的便利。
它的应用已经遍及化学领域，药物学也不例外。
那么组合化学在药物开发方面有哪些实际应用呢？当美国人Houghten通过组合化学合成一些多肽后，世人开始正视这种化学合成方式，组合化学也就开始蓬勃兴起4。
白介素是一种重要的药物，于是组合化学就利用这门学科自己的特点以及分子配体结合位点合成了一系列配体，并经过纯化，得到了理想的白介素一1受体拮抗剂[5]。
章13 组合化学
组合化学产生于80年代中期。人们首先合成的是多肽库 和寡糖库。已采用的方法有多种，如固相混合合成法[1]，多 中心合成法（multipin synthesis）[1]，茶袋法（tea-bag）法 [2]，反应珠法[3]及色谱条码法[4]等等。在多肽库的合成中， 如将偶合在固体支撑物（树脂）上的氨基酸同时与另外的多 种氨基酸反应，由于反应快慢的不均衡性，则导致反应产物 的多少不一而影响化合库的多样性（diversity）。为此， Furka[1]提出裂分合成策略，即将树脂分成若干等份，每一 份仅与一种氨基酸接触发生反应。第一轮反应完成后，将反 应珠混合，洗涤，再平均分配到各个反应器中，重复如上过 程，则可以指数增长的速度合成大量的化合物。
氨基酸之间通过肽键互相连接而形成的化合物称为肽 (peptide)。由两个氨基酸形成的肽称为二肽，三个氨基酸形成 的肽称为三肽。余类推。
O CH C CH2
OH
HN
10. 谷氨酰胺 (谷-NH2) (谷胺)
Glutamine(Gln ,Q)
H2N
O
CH C
CH2
CH2
C
O
NH2
OH
17. 谷氨酸(谷)
Glutarnie acid
(Glu , E)
H2N
18. 赖氨酸(赖) Lysine(Lys , K)
H2N
19. 精氨酸(精) Arginine(Arg , R)
BBA-● BBB-●
CBA-● CBB-●
素是化学库的多样性，而多样性又
ABC-●
BBC-●
CBC-●
与组建单元密切相关。近些年来，
ACA-● ACB-●
BCA-● BCB-●
CCA-● CCB-●
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组合化学
组合化学(combinatorialchemistry)是近十几年来刚刚兴起的一门新学科。
经过短短的十余年特别是近六七年的发展,组合化学已渗透到药物、有机、材料、分析等化学的诸多领域,随着自动化水平的提高,组合化学已成为目前化学领域最活跃的领域之一。
组合化学的出现大大加速了化合物的合成与筛选速度,有人作过这样的统计:1个化学家用组合化学方法2～6周的工作量,就需要10个化学家用传统化学方法花费一年的时间来完成。
由此,组合化学对很多领域的化学合成方法带来了冲击。
组合化学的出现是药物合成化学上的一次革新,是近年来药物领域的最显著的进步之一,以至于国外许多医药公司的实验室纷纷成立了专门从事组合化学的研究小组;组合化学出现以前,新材料的开发一直沿用试凑法(try and derror),效率很低,而且浪费了大量的人力、物力. 进入20世纪90年代以来,组合化学在材料合成领域取得了突破性进展,成为未来开发新材料的必由之路。
正因如此,组合化学从其一诞生起,便引起了科学家的广泛兴趣,发展也可谓日新月异。
本文拟从组合化学的发展历史、原理、方法及应用等几个方面做一简单介绍。
1、组合化学的发展历史
组合化学起源于人们对自然界认识、研究的加深。
众所周知,自然界仅有20种天然的氨基酸,而这些氨基酸却组成了千千万万种形态、功能各异的蛋白质。
原因有很多,其中很重要的一点就是氨基酸在构成蛋白质时,彼此之间有很多种不同的连接顺序,这就是组合原理的体现。
例如,20种氨基酸,根据组合原理,可形成206种不同的六肽(而且还不考虑空间构象)。
1963年,Merrifield利用固相技术合成了多肽,作到了产物与反应试剂的有效分离,为组合化学的发展奠定了基础。
20世纪80年代中期以后,一些科学家开始将组合原理应用到化学合成领域(最初主要是肽库的合成),其中以Hought en的“茶叶袋”(teabags)法和Furka的混分(miｘand split);最具代表性,混分法的出现更是标志着组合化学进入了一个崭新的发展阶段。
近六七年来伴随着电脑的普及和自动化水平的提高,组合化学由最初的药物合成领域延伸到有机小分子及无机材料合成领域,大大加速了新药、新材料的发现速度。
2、组合化学的定义
我们可以为组合化学下这样一个定义:组合化学是一门将化学合成、组合理论、计算机辅助设计及机械手结合一体,并在短时间内将不同构建模块用巧妙构思,根据组合原理,系统反复连接,从而产生大批的分子多样性群体,形成化合物库(compound lib rary),然后,运用组合原理,以巧妙的手段对库成分进行筛选优化,得到可能的有目标性能的化合物结构的科学。
3、组合化学在有机领域的应用
组合化学在有机领域最引人注目的成就是对传统药物合成化学的冲击。
药物的开发是一个耗时耗费的过程,据报道,一种新药从开始研制到上市,需8～10年的时间,研究费用高达2～5亿美元。
药物的研制历程之所以这样长,很重要的原因是先导化合物的发现与优化速度缓慢。
组合化学能够大大加快化合物库的合成及筛选速度,从而大
大加快了新药的研制速度,经过十几年的发展,组合化学方法已成为新药研制的必由之路,它的出现被誉为近年来药物合成领域的最显著的进步之一。
4、展望
组合化学从一诞生起,便显示出强大的生命力,十余年来,在有机(包括药物)领域得到了蓬勃发展。
21世纪的化学将更多地向生命、材料领域渗透,对于这个领域内的合成化学家来说,组合化学无疑为他们提供了一条新的化学合成思路。
虽然目前还面临着诸如缺乏系统有效的平行检测手段等困难,但我们相信,随着电脑技术和自动化水平的提高及新型检测仪器的研制,这些困难将逐步被解决。
21世纪的组合化学发展前景一片光明。