第13章-临床试验设计思考与练习参考答案
统计学教案习题13实验设计
第十三章实验设计一、教学大纲要求（一）掌握内容1. 实验设计的基本原则随机化原则、对照的原则（对照的类型,对照的设置）、重复的原则。
2. 实验设计的基本内容和步骤3. 常用的实验设计方法（1）随机化分组方法；（2）完全随机分组设计；（3）配对设计；（4）配伍组设计及随机分组方法。
4．确定样本含量确定样本含量应当具备的条件：α、1-β、δ、σ 。
(二) 熟悉内容1. 常用的估计样本含量的计算方法及估计该试验的检验效能的方法。
（1）两样本均数比较。
（2）配对试验。
（3）样本均数与总体均数的比较。
（4）两样本率的比较。
（5）配对资料进行卡方检验时的样本含量估计。
（6）抽样调查估计总体均数的样本含量。
（7）抽样调查估计总体率的样本含量。
2. 一致性检验：Kappa值的意义及计算。
（三）了解内容1 实验设计的特点和分类。
2.临床设计书的主要内容。
3.Kappa值的抽样误差和假设检验。
二、教学内容精要（一）实验设计的特点和分类实验研究(experimental study)是指研究者根据研究目的（或研究假设），主动加以干预措施，并观察总结其结果，回答假设研究所提出的问题的一种研究方法。
实验研究可根据研究对象的不同分为两类：以动物或标本为研究对象的实验研究（experiment）和以人为研究对象的临床试验（clinical trial）。
（二）实验设计的基本原则1.随机化原则总体中的每一个观察单位都有同等的机会被选入实验组和对照组或进入样本，保证了非处理因素在各组间均衡一致而使样本具有代表性。
2.对照原则正确的设立对照可可控制实验过程中非实验因素的影响和偏倚，从而使处理因素的效应充分的显露出来。
设立对照组的常见方法有：空白对照、安慰剂（placebo）对照、实验对照、标准对照及自身对照。
3.重复的原则保证每一个处理都有足够的重复数（样本量），避免把偶然性或巧合的现象当作必然的规律性现象，并能正确的估计实验误差。
第13章 临床试验设计案例辨析及参考答案
第13章临床试验设计案例辨析及参考答案案例13-1 某制药企业开发了一个治疗抑郁症的新药，欲与安慰剂对照进行Ⅱ期临床试验，初步评价新药的临床疗效和安全性。
按《药品注册管理办法》要求，样本含量需要200例，考虑20%脱落率，最终样本含量确定为240例，治疗组和对照组各120例。
这样确定样本量是否正确？脱落率一定要考虑到20%吗？10%可以吗？案例辨析①样本含量不能简单地按照《药品注册管理办法》所要求的最低样本含量来确定；②不估算，根据不足。
正确做法（1）样本含量应当经过统计学计算。
（2）尽可能进行样本含量估算。
（3）如果经过统计学计算，样本含量多于《药品注册管理办法》的规定，按照计算结果确定。
（4）如果经过统计学计算，样本含量少于《药品注册管理办法》的规定，按照国家要求确定。
（5）新药临床试验，特别是Ⅱ期临床试验，通常考虑20%脱落率，但是，如果有比较详实的预试验资料，可以参考预试验确定脱落率。
案例13-2 某制药企业开发了一个治疗糖尿病的新药，欲与二甲双胍对照在四个临床试验中心进行Ⅱ期临床试验，初步评价新药改善餐后血糖的临床疗效和安全性。
样本含量为240例，每个中心60例。
经抽签决定，第一、四中心负责观察新药组，第二、三中心负责观察对照组。
这样进行随机化是否正确？应当怎样做？案例辨析以上几个问题都是很基本的，应该从概念和方法上弄清楚。
正确做法多中心临床试验的随机化原则是整体随机，即从整体上来讲，这是一个试验，而不是四个试验，需要把中心看作是分层因素（stratify），同时考虑分段，因为是两组，段的长度应当是2的倍数并大于等于2。
具体随机化方法可以利用大型统计软件（如SAS、SPSS）的随机程序实现。
案例13-3 某制药企业开发了一个治疗感冒的中药，名为抗感胶囊，欲与感冒清热颗粒对照，进行Ⅲ期临床试验。
如何设计双盲试验？案例辨析这是一个非常实际的问题，可用下面的方法来解决。
正确做法《药品注册管理办法》要求新药Ⅲ期临床试验尽量采用双盲方法。
临床试验和GCP智慧树知到答案章节测试2023年中南大学
第一章测试1.一种将基础医学研究和临床治疗连接起来的一种新的思维方式，建立在基因组、遗传学、组学芯片等基础上的生物信息学，同系统学理论与自动化通讯技术之间的互动密切，加快科学研究向工程应用转变的产业化过程，应用于医药学也将导致基础与临床之间的距离迅速缩短，这种思维方式指的是（）。
A:转化医学B:医学科技转化C:临床研究D:临床医学答案:A2.有关临床试验的表述正确的是（）。
A:临床试验是设计最为严谨的临床研究B:医学领域的科技转化一般需要进行临床试验C:临床研究是临床试验的一大类别D:临床试验促进科技转化答案:ABD3.临床试验是以人体（患者或健康受试者）为对象的试验，意在发现或验证某种试验药物的临床医学、药理学以及其他药效学作用、不良反应，或者试验药物的吸收、分布，以确定药物的疗效与安全性的系统试验。
（）A:对B:错答案:B4.临床研究是基于科学逻辑的人体医学研究，临床试验是临床研究的一个主要类别。
（）A:对B:错答案:A5.医学领域的科技转化包括哪些内容（）。
A:新的临床路径B:新的联合治疗方案C:新的手术方式D:药物和器械答案:ABCD第二章测试1.最新版《药物临床试验管理规范》发布时间（）。
A:2020B:2018C:2003D:1998答案:A2.《药物临床试验管理规范》目的是（）。
A:保证临床试验对受试者无风险B:保证药物临床试验的过程按计划完成C:保证药物临床的过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益及其安全D:保证试验药品上市答案:C3.伦理委员会审查的意见不包括（）。
A:延后同意B:同意C:必要的修正后同意D:不同意答案:A4.临床试验过程中意外破盲或因严重不良事件等情况紧急揭盲实施人员为（）。
A:监查员B:临床研究助C:研究者D:申办者答案:C5.药物临床试验不包括（）。
A:Ⅱ期临床试验B:Ⅲ期临床试验C:临床前研究D:Ⅰ期临床试验答案:C第三章测试1.药物临床试验主要研究者应对具有中级职称（）。
第13章 基因治疗(lsq)
几种常见的基因失活技术
① 反义核酸技术 与mRNA互补的RNA。 mRNA互补的 互补的RNA。 ② 核酶技术 裂解特异的靶mRNA。 ③ 三链技术 寡聚脱氧核苷酸以DNA双链分子的
专一序列为靶物， 专一序列为靶物，形成三螺旋以阻 止基因转录。 止基因转录。 干涉RNA技术 ① 干涉RNA技术
mRNA5′
(a)
(b)
三、基因治疗的基本程序
（一）治疗性基因的选择
病毒载体 （二）基因载体的选择 非病毒载体
（三）靶细胞的选择 体细胞 生殖细胞 （四）基因转移 间接体内疗法 直接体内疗法 （五）外源基因表达的筛选 利用在体中的标记基因 （六）回输体内
(一) 治疗性基因的选择
选择对疾病有治疗作用的特定目的基因。 选择对疾病有治疗作用的特定目的基因。 常 用 基 因
二、基因治疗的必要条件
1. 发病机制在DNA水平上已经清楚 2. 要转移的基因已经克隆分离，对其表达产物有 要转移的基因已经克隆分离， 详尽的了解 3. 该基因正常表达的组织可在体外进行遗传操作
• 外源基因可有效导入靶细胞 • 外源基因能在靶细胞中长期稳定存留 • 导入基因能适量表达 • 导入基因的方法及载体对宿主细胞安全无害
逆转录病毒载体的特点
安全性问题
① 靶细胞成为稳定表达目的基因的靶细胞 对感染细胞毒性小。 对感染细胞毒性小。 ② 体外转染培养细胞的效率90％以上。 体外转染培养细胞的效率90％以上。 ③ 应用有局限性，只能感染处于增殖期的细胞。 应用有局限性，只能感染处于增殖期的细胞。
① 逆转录病毒感染的可能性 ② 污染的可能性 ③ 在靶细胞中随机整合的不良后果
长末端 重复序列
包装信号 ψ gag 产生病毒 核心蛋白
第13章 氮族元素
稳定性增大
P(V)、 As (V)、 Sb (V)、 Bi (V)
稳定性增大
第四、第六周期高价态不稳定、强氧化性 (次周期性、6s2惰性电子对效应) -2 N2H4 -2 +1 P2H4 N2O +1 H3PO2
Li3N、Mg3N2、 Na3P遇水强烈水解成NH3、PH3
2011-6-20 2
二、氮和磷的成键情况 N 元素 2s2p 价轨道 C.N.max 4 sp sp2 sp3 杂化态
2011-6-20 3
§13-2 氮族元素单质
一、N2 1．物理性质 ．
m.p. 63 K，b.p. 77 K，临界温度 ， ，临界温度126 K（高于此温度， （高于此温度， 单靠增大压力无法使此气态物质液化）。 单靠增大压力无法使此气态物质液化）。
2．分子结构 ．
(1) 价键理论（VB） 价键理论（ ） N 2s2 2px1 2py1 2pz1 |σ |π |π N 2s2 2px1 2py1 2pz1 :N≡N: 1σ+2π 即
Bi2(-0.83) H4P2O(-1.13) HPO(-1.13) 6 H3PO(-2.07) 4
3-
Z
O (-0.79) H
-
HO (-2.46) 2
As(O )4 H (-2.04)
-
Sb(O 4 H) (-1.98) HPO (-5.18) 3
2-
Sb(O 6 H) (-2.78) AsO (-3.38) 4
2011-6-20
10
中山大学合成的 一些具有抗癌活 性的配合物 刘杰，计亮年等
部分配合物具有抗 人白血病细胞株 （HL-60），肝癌细 胞株（HepG-2）、 （BEL-7402），艾 氏腹水癌细胞、肉 瘤188以及淋巴癌细 胞P388的效果
循证医学与临床实践__答案2013
答案题目A 在人群中确定两个事件最理想的研究疾病预后的流行病学设计是( )BD 指南的制定应有一个小组来完成，正确估计样本含量需要参考把握度，一般不能低于( )CD 造成不对称的可能原因有在提供预后的证据上，( )结果可能更能反映临床实际情况，更能代表各种特征病人的整体预后BC 在使用降血压药物时应考虑以下哪些因素？D 在病例对照研究的设计中预防医学的基础是指( )AA 与队列研究相比较，病例对照研究的弱点是C 有关临床指南，下列哪些说法不够准确由随机误差造成的不同研究的结果之间的差异是指( )C用于评价治疗效果的各类研究的方法学质量最低的是( )B用于评估防治效果的研究属于( )CA 以下哪种证据提供方式属于决策者主动的“拉式”法？A 以下哪个替代结局被证明是有效的？A 以下关于替代结局的说法哪个陈述是正确的？D 需治人是防止一种样本量是影响研究的费用和可行性的重要因素之一，因此需要科学地估计适宜的样本含量。
正确估计样D验证临床决策的有效性最可靠的方法是( )BC 验证病因假设最可靠的方法是B 研究证据与临床经验D 研究结果的可靠性主要是受下列哪项的影响？研究副作用的方法主要是( )CA 循证医学的早期倡导者,认为B 现阶段《临床证据》主要集中在下列指标属于绝对效果指标的是( )D下列指标不属于相对效果指标的是( )C下列有关医学决策说法错误的是( )？CC 下列有关系统综述说法错误的额是下列有关病例对照研究说法错误的是( )C下列有关比值比说法错误的是( )BD 下列选项中用于描述后指标有下列选项中属于最常见的描述诊断方法准确性的指标是( )AD 下列选项中属于流行病学下列选项中不属于临床路径执行计划均应包括的部分( )BA 下列选项中可以方便的A 下列选项属于医学研究中的金标准”的是下列选项属于临床指南的制定方法的是( )DB 下列选项的说法不确切的是下列说法正确的是( )C下列说法错误的是( )D/C下列说法不准确的是( )B下列说法不正确的是( )C下列属于证据系统的是( )DA 下列哪种研究是一种回顾性的、由结果探索原因的研究方法，是在疾病发生之后追溯假定病因的方法。
难治性血液病专题(第13章 难治性特殊类型白血病)
第十三章难治性特殊类型白血病难治性毛细胞性白血病毛细胞性白血病（Hairy cell leukemia，HCL），是一种少见类型的惰性淋巴增殖性恶性疾病，以骨髓、肝脏、脾脏、淋巴结被B淋巴细胞来源的恶性细胞浸润为特征。
外周血和骨髓中出现形态不规则、有胞质突起、纤细如毛的特征性“毛细胞”，是毛细胞白血病的主要标志。
HCL在美国的发病占成人白血病的2~3%。
通过免疫学、分子遗传学和染色体的研究发现，毛细胞是克隆性增殖的成熟B细胞，共同表达CD11c、CD19、CD20、CD22、CD25、CD38+、sIg+和CD103等。
毛细胞还有克隆性免疫球蛋白基因重排。
由于脾脏增大并发继发性脾亢，以及骨髓中毛细胞引起细胞因子介导的造血抑制，患者常有继发性红细胞、白细胞、血小板减少，肝脏受累常引起肝功能衰竭。
部分患者伴有轻度的多关节炎、血管炎等自体免疫性疾病。
感染是HCL患者常见的合并症及主要的死亡原因，通常是少见的致病原，包括分支杆菌感染等。
其他少见的并发症，包括脑膜炎、腹水等。
治疗HCL需考虑患者的症状，多数患者有明显的白细胞减少症、贫血、血小板减少症、显著脾肿大，以及HCL的其他全身症状和反复发生的严重感染而需治疗。
治疗方法包括脾切除术、IFN-α或化疗，以及喷司他丁、克拉屈滨、免疫毒素BL-22和rituximab等。
脾切除术对有明显脾肿大、骨髓浸润少的年轻患者有一定疗效。
IFN-α不能治愈这种疾病，但明显抑制毛细胞的增殖。
应用喷司他丁或克拉屈滨能治愈相当一部分患者。
一.难治原因分析HCL是一种少见的B细胞来源的造血系统疾病，临床上表现主要为骨髓浸润、造血功能不全、脾肿大。
由于发病的原因及诱因至今尚未明确，所以给治疗带来一定的难度。
自从1958年提出该病以来，不断有针对该病发病机制、恶性细胞来源、疾病增殖的促进因素、新药治疗的研究进行，该病的预后有了相当的改善，但仍有一些患者对治疗不能缓解，甚至缺乏反应，所以进一步的研究仍然是必要的。
人教版八年级数学上册《第13章第1单元轴对称》教案设计
方法总结：利用轴对称的性质可以将线段进行转化，然后结合三角形的任意两边之和大
于第三边的性质予以解答，总之熟记各性质是解题的关键．
【类型四】 轴对称在折叠问题中的应用 如图，将长方形纸片先沿虚线 AB 向右对折，接着将对折后的纸片沿虚线 CD 向下
[师]乙同学的观察能力很强，提的问题非常好．像这样，把一个图形沿着 某一条直线折叠，如果它能够与另一个图形重合，那么就说这两个图形关于这条 直线对称，这条直线叫做对称轴，折叠后重合的点是对应点，叫做对称点．
（屏幕显示上图中的两个成轴对称图形的对称点）
好，接下来我们做练习来巩固所学内容． Ⅲ．随堂练习 （一）下面的图形是轴对称图形吗？如果是，你能指出它的对称轴吗？（图 略）（学生口答） [生甲]图（1）是轴对称图形，它的对称轴是过蝴蝶头和尾的直线． [生乙]图（2）也是轴对称图形．它的对称轴是过第一架飞机头和尾的直线． [生丙]图（3）是轴对称图形．它的对称轴是中间那条竖直的线． [生丁]图（4）不是轴对称图形．图（5）是轴对称图形，它有四条对称轴． [师]大家回答得很好，看来同学们已能判断轴对称图形并找出它的对称轴了． （二）下面给出的每幅图中的两个图案是轴对称的吗？如果是，试着找出它 们的对称轴，并找出一对对称点． 答案：图（1）（3）（4）中的两个图案是轴对称的，图（2）不是．其对称 轴及对称点如图．
1．轴对称图形的定义； 2．对称轴； 3．轴对称图形的设计方法．
轴对称图形
这节课充分利用多媒体教学，给学生以直观指导，主动向学生质疑，促使学生思考与发 现，形成认识，独立获取知识和技能．另外，借助多媒体教学给学生创设宽松的学习氛围， 使学生在学习中始终保持兴奋、愉悦、渴求思索的心理状态，有利于学生主体性的发挥和创 新能力的培养．
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第13章临床试验设计
思考与练习参考答案
一、最佳选择题
1. 赫尔辛基宣言问世的年份是（ D ）。
A. 1961年
B. 1962年
C. 1963年
D. 1964年
E. 1965年
2. 以下未参加ICH的国家是（ E ）。
A. 美国
B. 日本
C. 加拿大
D. 欧盟
E. 澳大利亚
3. 我国《药品注册管理办法》规定，新药Ⅱ期临床试验,试验组病例数不得少于（ B ）。
A. 60
B. 100
C. 200
D. 300
E. 400
4. 在一般临床试验中，通常受试者的服药量在（ C ）以下，认为依从性比较差。
A. 60%
B. 70%
C. 80%
D. 90%
E. 95%
5. 在注册药品的临床试验中，盲底可以保存在（A）处。
A.申办者
B.研究者
C.监察员
D.统计人员
E.稽查员
二、思考题
1.临床试验通常分为哪四期，各期的主要目的分别是什么？
答：Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。
观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。
Ⅱ期临床试验：治疗作用初步评价阶段。
其目的是初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。
此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。
Ⅲ期临床试验：治疗作用确证阶段。
其目的是进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。
试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。
Ⅳ期临床试验：新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。
其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。
2.在临床试验开始之前，应做哪些必要的准备工作？
答：应当了解临床试验相关法规，了解临床试验相关指导原则，了解临床试验的伦理学原则，了解在哪里以及作哪些临床试验。
3. 临床试验方案是指导参与临床试验所有研究者如何启动和实施临床试验的研究计划书，也是试验结束后进行资料统计分析的重要依据。
临床试验方案中应包括哪些主要内容？
答：通常临床试验方案应包括首页、方案摘要、研究背景资料、试验目的、试验设计、受试者的选择和退出、治疗方案、临床试验步骤、不良事件的观察、观察指标、数据管理、期中分析（无）、统计分析、试验的质量控制和保证、伦理学要求、资料保存、参考文献、主要研究者签名和日期。
4. 病例报告表(简称CRF)是药品临床研究中十分重要的研究资料。
CRF在设计上没有统一的格式，但是需要遵循一定的原则，其原则有哪些？
答：CRF在设计上没有统一的格式，但是需要遵循一定的原则。
例如，CRF必须全部体现临床试验方案中要求观测的内容；CRF条目应当尽量使用选择方式；CRF的每一页都必须有研究者的签字和日期；同一观测指标在不同时点的观测值不能在同一页CRF中填写，CRF 中不能出现患者姓名、地址等相关信息；CRF中不能出现受试者化验单等原始资料。
5. 临床试验设计的基本原则包括哪些？
答：临床试验必须遵循对照、随机、重复和均衡的原则。
6. 在新药临床试验中，数据管理过程中的盲态审核是十分重要的环节之一。
请谈谈盲态审核的操作程序。
答：盲态审核是指最后一个病历报告表输入数据库以后，直到第一次揭盲之前，对数据库数据进行的核对和评价。
当所有病例报告表经双份输入并核对无误后，由数据管理员写出数据库检查报告，其内容包括试验完成情况（含脱落受试者清单）、入选/排除标准检查、完整性检查、逻辑一致性检查、离群数据检查、时间窗检查、合并用药检查、不良事件检查等。
在盲态审核会议上，由主要研究者、申办者、监查员、数据管理员和生物统计专业人员对受试者签署的知情同意书、试验过程盲态保持情况和试验过程的紧急揭盲情况等作出审核，对数据库检查报告中提出的问题作出决议，并写出盲态审核报告，数据库同时将被锁定。
7. 谈谈双盲临床试验中应急信件的准备、发放和回收。
答：信封上印有×××药物的临床试验的应急信件、药品编号和遇紧急情况揭盲的规定。
如果拆阅，需注明拆阅者、拆阅日期、原因等，并在病例报告表中记录。
信纸上印有×××
药物临床研究、药品编号及分组。
信纸装入相应的信封后密封，随药物发往各个临床试验中心，在试验结束后统一收回。
信纸上写明该药盒所放置的具体药物名称、处理方法及应立即汇报的单位和地址。
（胡良平吴圣贤葛毅李长平方亚）。