制剂长期毒性研究技术指导原则
国家食品药品监督管理局关于发布化学药物稳定性研究等16个技术指导原则的通知
国家食品药品监督管理局关于发布化学药物稳定性研究等16个技术指导原则的通知文章属性•【制定机关】国家食品药品监督管理局(已撤销)•【公布日期】2005.03.18•【文号】国食药监注[2005]106号•【施行日期】2005.03.18•【效力等级】部门规范性文件•【时效性】现行有效•【主题分类】药政管理正文国家食品药品监督管理局关于发布化学药物稳定性研究等16个技术指导原则的通知（国食药监注[2005]106号）各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：为促进我国药品的研究开发，指导药物研究单位用科学规范的方法开展药品研究工作，我局自2003年5月开始正式启动了化学药物研究技术指导原则的起草和修订工作。
指导原则的修订是以《中华人民共和国药品管理法》和《药品注册管理办法》为依据，以科学性、前瞻性、可操作性为指导思想，充分借鉴了ICH等技术指导原则。
目前我局已制定了化学药物稳定性等16个研究技术指导原则（见附件），现予发布，请参照执行。
附件：1．化学药物稳定性研究技术指导原则（略）2．化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则（略）3．化学药物杂质研究的技术指导原则（略）4．化学药物制剂研究基本技术指导原则（略）5．化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则（略）6．化学药物残留溶剂研究的技术指导原则（略）7．化学药物临床药代动力学研究技术指导原则（略）8．化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则（略）9．化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则（略）10．化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则（略）11．化学药物急性毒性试验技术指导原则（略）12．化学药物长期毒性试验技术指导原则（略）13．化学药物一般药理学研究技术指导原则（略）14．化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则（略）15．化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则（略）16．化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则（略）国家食品药品监督管理局二○○五年三月十八日。
药物生殖毒性研究技术指导原则
附件三药物生殖毒性研究技术指导原则药物生殖毒性研究技术指导原则一、概述生殖毒性研究（Reproductive toxicity study）是药物非临床安全性评价的重要内容，它与急性毒性、长期毒性、遗传毒性等毒理学研究有着密切的联系，是药物进入临床研究及上市的重要环节。
拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行生殖毒性试验。
在药物开发的过程中，生殖毒性研究的目的是通过动物试验反映受试物对哺乳动物生殖功能和发育过程的影响，预测其可能产生的对生殖细胞、受孕、妊娠、分娩、哺乳等亲代生殖机能的不良影响，以及对子代胚胎-胎儿发育、出生后发育的不良影响。
生殖毒性研究在限定临床研究受试者范围、降低临床研究受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。
本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物的生殖毒性研究。
本指导原则重点阐述动物生殖毒性试验中动物、给药剂量、给药方法、试验方案选择的基本原则，并介绍一些常用的试验方案；对所获得数据进行分析及评价要求；以及所涉及的科学原理与背景。
二、基本原则（一）实验管理药物的生殖毒性试验属于非临床安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。
（二）具体问题具体分析生殖毒性试验的设计，应在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。
应根据受试物的结构特点、理化性质、已有的药理毒理研究信息、适应症和适用人群特点、临床用药方案等选择合理的试验方法，设计适宜的试验方案，并综合上述信息对试验结果进行全面分析评价。
（三）随机、对照、重复生殖毒性试验应符合一般动物试验的基本原则，即随机、对照和重复。
三、基本内容（一）总体考虑1、受试物1.1 中药及天然药物生殖毒性试验的受试物应能充分代表临床研究受试物或上市药品，因此受试物应采用制备工艺稳定、符合临床研究质量标准规定的样品，一般用中试样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。
人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则
人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则一、序言体细胞治疗是指应用人的自体、同种异体或异种（非人体）的体细胞，经体外操作后回输（或植入）人体的治疗方法。
这种体外操作包括细胞在体外的传代、扩增、筛选以及药物或其他能改变细胞生物学行为的处理。
经过体外操作后的体细胞可用于疾病的治疗，也可用于疾病的诊断或预防。
体细胞治疗具有多种不同的类型，包括体内回输体外激活的单个核白细胞如淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）、肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）、单核细胞、巨噬细胞或体外致敏的杀伤细胞（IVS）等等；体内移植体外加工过的骨髓细胞或造血干细胞；体内接种体外处理过的肿瘤细胞（瘤苗）；体内植入经体外操作过的细胞群如肝细胞、肌细胞、胰岛细胞、软骨细胞等等。
由于体细胞治疗的最终制品不是某一种单一物质而是一类具有生物学效应的细胞，其制备技术和应用方案具有多样性、复杂性和特殊性，因此不能象一般生物制品那样制订出适合于每一种方案的具体标准，本指导原则只提出一个共同的原则，具体的申报资料和应用方案应根据本技术指导原则加以准备、申请和实施。
对每个方案的整个操作过程和最终制品必须制定并严格执行（实施）标准操作程序，以确保体细胞治疗的安全、有效。
二、申报资料（一）体细胞治疗制剂的名称、选题目的与依据、国内外研究现状或生产使用情况1．申请表2．体细胞治疗制剂的名称及命名依据3．选题的目的和立题依据4．国内外有关该制剂的研究现状、生产及临床应用情况（包括专利查询情况）5．临床应用的风险性评估（二）体细胞的采集、分离和检定1．体细胞类型和供体的情况须指出细胞来源是属于自体、同种异体、异种还是细胞系。
必须提供细胞的组织来源及细胞类别的确证资料，其中包括形态生化或表面标志等。
（2）供体若体细胞来源于同种异体，需说明供体的年龄、性别，供体必须符合国家对献血员的要求，并提供测试的方法及符合条件的依据。
供体必须经过检验证明HBV抗原、抗HCV、抗HIV-1/2、梅毒抗体、细菌、霉菌均为阴性，必要时需说明供体的既往病史、家族史等临床资料。
中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则
中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则二OO五年三月指导原则编号: 【Z】GPT3-1目录一、概述二、基本原则（一）实验管理（二）具体问题具体分析（三）整体性（四）试验设计三、基本容（一）受试物（二）试验动物（三）给药途径（五）给药期限（六）给药剂量（七）观察指标（八）观察指标的时间和次数（九）结果及分析（十）综合评价（十一）其他考虑四、不同情况的中药、天然药物长期毒性试验的要求五、参考文献六、附录（一）长期毒性试验的给药期限（二）长期毒性试验中一般需检测的指标（三）毒性药材七、著者. . . .中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则一、概述：长期毒性试验是重复给药的毒性试验的总称，描述动物重复接受受试物后的毒性特征，它是非临床安全性评价的重要容。
中华人民国卫生部于1994年颁发的《中药新药研究指南》和国家药品监督管理局 1999年颁发的《中药新药药理毒理研究的技术要求》，对于统一、规中药长期毒性试验，推动我国中药的研究和开发起到了积极的作用。
但随着新药研究手段的不断改进，对中药、天然药物认识的进一步深入，这些要求越来越表现出它的局限性。
长期毒性试验的主要目的应包括以下五个方面：①预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、剂量-反应和时间-反应关系、可逆性等；②推测受试物重复给药的临床毒性靶器官或靶组织；③预测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量围；④提示临床试验中需重点监测的指标；⑤为临床试验中的解毒或解救措施提供参考信息。
中药在我国已有几千年的应用历史，有丰富的临床应用经验，相对化学药而言多数中药具有毒性较低的特点。
但是，中药的低毒和无毒是相对的。
当前，各种新技术、新工艺不断应用于中药新药的开发，而且从中药、天然药物中提取的有效成分、有效部位及其制剂日益增多，已不完全等同于传统意义上的中药，因此对其非临床安全性评价应给予足够的重视。
长期毒性试验周期长，耗资高，工作量大，若因试验设计不合理，或所进行的试验未充分揭示中药的毒性特征，则会造成人力、物力、财力的浪费，也会影响新药的研究速度。
如何看懂药品说明书CFDA
为让公众更深入了解药品说明书，提升公众科学合理安全用药的意识和能力，近日，食品药品监管总局（CFDA）组织专家撰写了系列科普文章，系统介绍如何看懂药品说明书。
1药品“身份证”当我们看到药品说明书时，就像拿到药品的“身份证”，第一项就是药品名称，这里包括通用名（中文汉字、拼音、英文）、商品名和化学名，就像人有正式名字、外号、笔名一样。
接下来就是药品的照片——药品结构式，结构式决定了药物的一切内在性质，结构式不一样就像换了照片，“身份证”就不是本人了。
药品也有身份证号——【批准文号】，这可是具有唯一性，可以在食品药品监管总局的网站上核实，没有批准文号或文号不符，均可作假药投诉。
药品通用名是不同的厂家都必须使用的药品名称。
也就是说，市场上同一个通用名的药品，会有多个厂家生产。
例如：阿奇霉素片国家批准就有96个厂家生产，注射用阿奇霉素有126个生产厂家，但是商品名各不相同。
生活中我们购买非处方药，只看商品名很容易造成重复用药，这就需要仔细对比药品的化学名称和结构式，具有同一化学名称和结构的药品就像“克隆”一样，决定了药品具有同样的药效、药理和毒理作用。
为什么很多同类药品具有类似的通用名称呢？比如抗菌药物头孢菌素类：头孢唑啉、头孢呋辛、头孢噻肟、头孢曲松、头孢吡肟和头孢洛林等，仔细对比结构式，它们拥有一个基本相同的结构，只是在不同支链上有所不同，同宗同族的药品要谨慎服用，避免毒副作用和耐药性增加。
了解了药品的“身份证”，原来看着生僻晦涩的名字和术语是不是好懂了很多，可以给我们很多有益的提醒和警示。
2患者有必要读懂药品说明书吗？药品说明书是由国家食品药品监督管理总局核准，指导医生和患者选择、使用药品的重要参考，也是保障用药安全的重要依据，具有医学和法律意义的文书。
在服药前不看或者看不懂药品说明书，这就会给安全用药带来隐患。
看药品说明书时请注意以下几点：（1）看清药品名称：有时一种药品有多种药名，如通用名、商品名、别名等。
中药制剂安全性评价技术服务
中药制剂安全性评价技术服务根据《医疗机构制剂注册管理办法》（试行），以及《医疗机构制剂注册管理办法（试行）实施细则》的有关要求，完成摩腰贴膏、祛风活血贴膏、天柏金黄贴膏、温经玉龙贴膏等4个制剂产品的安全性评价试验资料及文献资料的搜集整理工作。
在9个月内完成摩腰贴膏、祛风活血贴膏、天柏金黄贴膏、温经玉龙贴膏的安全性评价试验研究工作，向采购人提供符合相关技术要求的研究资料。
具体服务要求：1.参照《中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则》、《中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则》及《药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》的有关要求，完成温经玉龙贴膏的安全性评价研究内容，并提供相关的研究资料和文献资料。
1.1玉龙贴膏完整皮肤急性毒性试验，小型猪或新西兰兔，分组及动物数需符合《中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则》相关要求。
1.2玉龙贴膏完整皮肤重复给药长期毒性试验，小型猪或新西兰兔，分组及动物数需符合《中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则》相关要求。
给药周期为3个月。
1.3玉龙贴膏完整皮肤单次给药皮肤刺激性试验，动物种属、分组及动物数应符合《药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》相关要求。
1.4玉龙贴膏完整皮肤单次给药皮肤刺激性试验，动物种属、分组及动物数符合《药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》相关要求，给药周期为28天。
1.5玉龙贴膏皮肤过敏性试验，豚鼠分组及动物数符合《药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》相关要求。
2.参照《中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则》、《中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则》及《药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》的有关要求，完成活血贴膏的安全性评价研究内容，并提供相关的研究资料和文献资料。
2.1活血贴膏完整皮肤急性毒性试验，小型猪或新西兰兔分组及动物数需符合《中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则》相关要求。
2.2活血贴膏完整皮肤重复给药长期毒性试验，小型猪或新西兰兔分组及动物数需符合《中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则》相关要求。
(整理)药物重复给药毒性研究技术指导原则
附件3药物重复给药毒性试验技术指导原则一、概述重复给药毒性试验是描述动物重复接受受试物后的毒性特征，它是非临床安全性评价的重要内容。
重复给药毒性试验可以：①预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、量效和时效关系、以及可逆性等；②判断受试物重复给药的毒性靶器官或靶组织；③如果可能，确定未观察到临床不良反应的剂量水平（No Observed Adverse Effect Level，NOAEL）；④推测第一次临床试验（First in Human, FIH)的起始剂量，为后续临床试验提供安全剂量范围；⑤为临床不良反应监测及防治提供参考。
本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。
二、基本原则药物安全性评价试验必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP），药物重复给药毒性试验是药物研发体系的有机组成部分，试验设计要重视与其他药理毒理试验设计和研究结果的关联性，要关注同类药物临床使用情况、临床适应症和用药人群、临床用药方案，还要结合受试物理化性质和作用特点，使得重复给药毒性试验结果与其他药理毒理试验研究互为说明、补充或/和印证。
三、基本内容（一）受试物中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。
应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。
应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。
由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。
当给药时间较长时，应考察配制后体积是否存在随放置时间延长而膨胀造成终浓度不准的因素。
如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。
试验中所用溶媒和/或辅料应标明名称、标准、批号、有效期、规格及生产单位。
化学药物：受试物应采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量能反映临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。
不同给药周期的长期毒性试验
不同给药周期的长期毒性试验《中药、天然药物长期毒性试验技术指导原则》和《化学药物长期毒性试验技术指导原则》均在国内首次提出了“可以用不同给药期限的长期毒性试验来分别支持Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验”，即对于一些临床疗程较长的药物，药品注册申请人可以根据药物开发的实际情况，选择在Ⅰ期临床前、Ⅱ期临床前或Ⅲ期临床前分别报送支持不同阶段临床研究的长期毒性试验资料。
以不同给药期限的长期毒性试验来分别支持药物进入I期、II期或Ⅲ期临床试验，并不意味着可以用长期毒性试验的中期报告来支持临床试验，每期长期毒性试验的内容应完整、规范，对结果的分析评价应科学、合理。
若设计一个样本量较大的长毒试验，在1个月、3个月、6个月或9个月时分别处死动物，检测指标，同时设立各个时间点的恢复期，这样就可以在第一时间内完成给药期限较长的长期毒性试验，但这种试验设计并没有充分体现出分阶段临床的科学性，无法达到预期的目的，因此属于不符合要求的分阶段方法。
药审中心鼓励创新性药物在进行长期毒性试验设计时应积极考虑采用“不同给药期限的长期毒性试验来分别支持Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验”，因为对于一个全新的药物，可参考的信息少，通过分阶段的方法可逐步了解药物的毒性，为下一步试验设计提供更充分的信息，可有效地规避风险，提高试验的成功率。
此外，还可在逐步进行试验过程中，根据毒性试验结果和临床研究结果等综合考虑，淘汰开发价值不大的候选药物。
所以，我厂的NO2项目应考虑分阶段申请临床。
通过指导原则及相关文献，我们可认识到各国对重复给药毒性试验并无统一要求，应遵循药物研制开发的客观规律，科学、合理地应用分阶段的毒理试验方法，药物研发是一个渐进的过程，正因为国际上对重复给药毒性试验无统一要求，如何设计并进行合理的试验需靠各试验者的努力，理解其中的科学原理，而不能简单、机械地全盘照搬，应综合考虑多方面因素，如药物的背景资料、前期毒性研究结果等等，对于中药，还应结合临床应用背景情况，科学、合理设计试验，仔细观察指标变化，发现有异常毒性时予以追踪，主动进行探索，加强研究意识，从科学、规范的角度出发进行药物安全性评价，提高药物研究水平。
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制剂长期毒性研究技术指导原则公司内部编号：（GOOD-TMMT-MMUT-UUPTY-UUYY-DTTI-北京市医疗机构制剂长期毒性研究技术指导原则一、概述长期毒性研究可为医疗机构制剂（以下简称“制剂”）的研发提供重要的安全性参考信息，是非临床安全性评价的重要内容。
通过长期毒性研究，可预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、量毒关系和时毒关系、可逆性等；判断受试物长期给药的毒性靶器官或靶组织；推测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量范围；提示临床试验中需重点监测的指标；提供临床试验中解毒或解救措施的参考。
本指导原则适用于中药制剂、化学制剂的长期毒性试验研究。
二、一般要求长期毒性研究应遵守《药物非临床研究质量管理规范》，遵循毒理学研究中随机、对照、重复的基本原则进行试验设计和开展研究工作。
研究机构必须具有法人资格，具备从事药物安全性评价的相关设备、设施及资质，必须取得相应实验动物使用许可证，具有与所使用的实验动物级别相符的实验环境。
试验项目负责人必须获得相关专业领域副高级以上职称（含副高），所有参加研究的人员必须经过相关专业的业务培训。
三、基本内容制剂的开发背景和研究基础各不相同，在长期毒性研究立题之前应进行文献查阅，根据申报品种的立题依据、临床意义、处方来源、使用历史、有效性与安全性等背景资料进行综合考虑。
（一）试验项目的选择1.制剂注册申请（1）中药制剂若满足以下全部条件，可免于进行长期毒性试验：①根据中医药理论组方；②处方中的药味用量不超过法定药品标准规定；③处方组成中不含有法定标准中标识有毒性及现代毒理学证明有毒性的药材（毒性药材是指历版中国药典，部颁标准，进口药材标准，省、自治区、直辖市的中药材标准中标注为大毒/剧毒和有毒的药材，如制附子、制川乌、制草乌等）；④处方组成不含有十八反、十九畏配伍禁忌；⑤利用传统工艺配制（即制剂配制过程没有使原组方中治疗疾病的物质基础发生变化的）；⑥急性毒性试验（采用最大给药容量、最大给药浓度）未见明显毒性反应；⑦临床实际用药周期为1周以内。
实际用药周期超过1周者，如符合上述条件，且该处方在本医疗机构具有5年以上（含5年）使用历史、能提供可靠的临床安全性资料，亦可免于进行长期毒性试验。
（2）申请配制的化学制剂属已有同品种获得制剂批准文号的，可免于进行长期毒性试验。
（3）本医疗机构已有品种的改剂型品种，如果配制工艺无质的改变且临床用量、给药途径相同，可以免报长期毒性研究资料（缓释、控释制剂除外）。
否则，应按临床拟用途径比较改变前后的长期毒性反应。
（4）化学制剂注射剂品种，参照新药的注射剂相关研究技术要求进行试验研究，提供申报资料及文献资料。
2.制剂补充申请（1）增加中药制剂的功能主治（需延长用药周期或者增加剂量者）、增加化学制剂的适应症，应当提供长期毒性试验资料及文献资料。
（2）变更制剂使用剂量，应当提供长期毒性试验资料或文献资料。
（3）变更制剂规格，此类变更若引起药用物质基础的明显改变，或对制剂的吸收、利用可能产生明显影响，根据需要提供长期毒性试验资料或文献资料。
（4）变更制剂的辅料，此类变更若对药用物质基础或对制剂的吸收、利用有影响，根据需要提供长期毒性试验资料或文献资料。
（5）变更制剂的配制工艺，如果其配制工艺的改变已改变药用物质基础的，应当按临床拟用途径比较改变前后的长期毒性反应。
（6）替代或减去制剂标准处方中的毒性药材或处于濒危状态药材，若替代药材为毒性药材，或者被替代的药材在处方中处于主要地位的，应按临床拟用途径比较改变前后的长期毒性反应。
（7）补充完善制剂说明书安全性内容，需提供长期毒性试验资料或文献资料。
（二）受试物中药制剂：受试物应采用工艺路线及关键工艺参数确定后所制备的中试或中试以上规模样品，注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并提供样品的检验报告。
如因给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。
由于中药的特殊性，建议临用现配。
化学制剂：受试物应采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量能反映临床试验拟用样品和/或配制样品质量和安全性的中试或中试以上规模样品，注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并提供样品的检验报告。
（三）实验动物一般应选择健康、成年的动物，雌性动物须未孕。
体重差异应在平均体重的20%之内。
动物应符合国家有关规定的等级要求（清洁级或SPF级），并具有实验动物质量合格证。
1.种属通常先进行一种动物（啮齿类）的长期毒性试验。
当发现明显毒性时，为进一步研究毒性情况，再采用第二种动物（非啮齿类）进行研究。
中药制剂处方中含有历版中国药典，部颁标准，进口药材标准，省、自治区、直辖市的中药材标准中标注为大毒/剧毒的药材，或有十八反、十九畏等配伍禁忌时，则应进行两种动物（啮齿类和非啮齿类）的长期毒性试验。
2.性别通常采用两种性别的动物进行试验，雌雄各半。
若采用单性别动物进行试验，应阐明其合理性。
3.年龄根据研究期限的长短和受试物的使用人群范围确定动物的年龄。
一般情况下，大鼠为6～9周龄；Beagle犬为6～12月龄。
原则上，动物应雌雄各半。
当临床拟用于单性别时，可采用相应性别的动物。
4.体重动物初始给药时体重不应超过或低于平均体重的20%。
5.动物数每组动物的数量应满足试验结果分析和评价的需要。
一般大鼠可为雌、雄各10～30只，犬可为雌、雄各3～6只。
（四）给药方案1.长期毒性研究至少应设3个给药剂量组以及1个溶媒（或辅料）对照组，必要时设立空白对照组和/或阳性对照组。
高剂量原则上应使动物产生明显的毒性反应，低剂量原则上高于动物药效学试验的等效剂量、并不使动物出现毒性反应，在高剂量和低剂量之间设立中剂量，以考察毒性反应剂量-反应关系。
2.给药途径应与临床拟用途径一致，如不一致则应提供相关研究资料或充分说明理由。
3.给药频率原则上应每天对试验动物进行给药，给药期限长（3个月或以上）的制剂每周至少应给药6天。
4.给药期限原则上临床单次用药，需进行2周长期毒性试验；临床用药不超过2周者，需进行1个月长期毒性试验；临床用药超过2周者，试验周期应为临床疗程的3～4倍。
采用啮齿类进行试验的一般最长不超过6个月，非啮齿类不超过9个月。
（五）指标和检测时间给药前，对动物进行适应性饲养。
啮齿类动物至少应进行3～5天的适应性观察，非啮齿类动物至少应驯养观察2周。
给药期间，对动物进行外观体征、行为活动、摄食量、体重、腺体分泌、呼吸、粪便性状、给药局部反应、血液学指标、血液生化学指标等的观测。
非啮齿类动物还应进行体温、眼科检查、心电图、尿液分析，根据试验周期的长短和受试物的特点确定检测时间和检测次数。
大鼠体重应雌雄分开进行计算。
长期毒性研究除必须的检测指标（参见附录）外，还应根据受试物的特点、在其他试验中已观察到的某些改变或其他的相关信息（如处方中组成成分有关于毒性的文献报道），增加相应的观察和检测指标。
在试验结束时应进行一次全面检测。
当给药期限较长时，应根据受试物的特点选择合适的时间进行中期阶段性的检测；试验期间对濒死或死亡动物应及时取到标本进行观察和组织学检查，分析濒死或死亡的原因；恢复期结束时应进行一次全面的检测。
给药结束，对动物（除恢复期观察动物）进行全面的大体解剖，称重主要脏器并计算脏器系数；进行组织病理学检查并出具病理学检查报告，应附有相应的组织病理学照片。
对照组动物、高剂量组动物以及尸检异常动物应详细检查。
若高剂量组动物某一组织发生病理改变，应对其它剂量组动物的相同组织进行组织病理学检查。
通常需要制备骨髓涂片，以便当受试物可能对造血系统有影响时进一步进行骨髓的检查。
在给药结束后对部分动物进行恢复期观察，以了解毒性反应的可逆程度和可能出现的延迟性毒性反应。
四、结果分析和评价分析长期毒性研究结果可判断动物是否发生毒性反应，最终可判断人体可能出现的毒性反应。
只有通过研究结果的科学分析和评价才能够清楚描述动物的毒性反应，并推断其与人体的相关性。
通过分析长期毒性研究结果的毒性起始时间、程度、持续时间、可逆性等和靶器官等，确定安全范围，并探讨可能的毒性作用机制。
在分析长期毒性研究结果时应综合考虑数据的统计学意义和生物学意义，正确利用统计学假设检验有助于确定试验结果的生物学意义，需要注意的是具有统计学意义并不一定代表具有生物学意义。
在对长期毒性研究结果进行分析时，应对异常数据进行合理的解释。
由于动物和人体的实际差异，动物长期毒性研究的结果一般不会完全再现于人体临床试验。
但如果没有试验或文献依据证明受试物对动物的毒性反应与人体无关，在进行制剂评价时必须首先假设人最为敏感，长期毒性研究中动物的毒性反应将会在临床试验中再现。
总之，在对长期毒性研究结果进行评价时，应结合受试物的药学特点、药效学和其他毒理学研究的结果以及已取得的临床研究的结果，进行综合评价。
【附录】长期毒性试验中必须检测的指标【参考文献】1.《药品注册管理办法》2.《医疗机构制剂注册管理办法（试行）》3.《北京市医疗机构制剂注册管理办法实施细则（试行）》4.《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》5.《已上市化学药品变更研究技术指导原则（一）》6.《药物重复给药毒性试验技术指导原则（征求意见稿）》。