生化遗传学PPT课件 (2)
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图 2-5 人类染色体核型
二、染色体数目
就一物种，其染色体数目是恒定的 表2-1 (P14)
A染色体：正常染色体
B染色体：额外染色体、超数染色 体、副染色
体
第三节 裂
分裂（直接） 细胞分裂
分裂
细胞的有丝分 无丝 有丝
图 2-6 细胞有丝分裂周期
因主要控制
中的关键蛋
合成 基因控制 细胞周期
第一类基 细胞周期 白质或酶
遗传学研究的任务
现象、规律
遗传学
因、物质基础
遗传 原
变异 育种实践
指导
2 遗传学发展简史
十八世纪下半叶和十九世纪上半叶 拉马克认为环境条件的改变是生物变异的根本原因 提出器官的用进废退和获得性状遗传等学说 达尔文发表了《物种起源》 提出自然选择和人工选择的进化学说
↓ 孟德尔(Mende1，G. J.，1822 1884) 18561864年从事豌豆杂交试验 1866年发表“植物杂交试验”论文 提出分离和独立分配两个遗传基本规律
第三章 遗传物质的分子基础
第一节 DNA作为主要遗传物质 的证据
分子遗传学的大量直接和间 接的证据，说明DNA是主要的 遗传物质，而在缺乏DNA的某 些病毒中，RNA就是遗传物质
一、间接证据
DNA含量、代谢、结构、染色体 共有等
二、直接证据
1、细菌的转化 肺炎双球菌两种类型：
光滑型(S型)： I S、II S、 III S
普通遗传学
授课教案
第一章 绪 言
1 遗传学研究的对象和任务 2 遗传学发展简史 3 遗传学在科学和生产发展
中的作用
1 遗传学研究的对象和任务
现象、规律
遗传学
因、物质基础
遗传学课件全部完整版
与单基因性状的区别
多因子复杂性状受多个基因控制，每个基因作用较小，且易受环境 影响；而单基因性状通常受单一基因控制，遗传效应显著。
研究意义
揭示多因子复杂性状的遗传机制，为疾病预测、诊断和治疗提供理论 依据。
数量性状遗传学原理
数量性状定义
01
表现为连续变异的性状，如身高、体重等。
遗传基础
02
数量性状受多对基因控制，每对基因作用微小，呈累加效应。
克隆技术介绍
简要介绍动物克隆技术的原理、方法和应用实例。
伦理道德问题
探讨动物克隆技术所涉及的伦理道德问题，如生命尊严、生物多样 性、人类安全等。
社会影响与监管
分析动物克隆技术对社会的影响以及政府对相关技术的监管措施。
未来发展趋势预测
精准医学
随着遗传学研究的深入，精准医学将成为 未来发展的重要方向，实现个体化诊断和
RNA翻译的过程
RNA翻译是以mRNA为模板合成蛋白质的过程。在翻译过程中，核糖体识别 mRNA上的遗传密码，并根据密码子的顺序合成相应的氨基酸序列，从而合成蛋 白质。
基因突变与修复机制
基因突变的类型
基因突变包括点突变、插入突变、缺失突变等类型。这些突变可能导致遗传信息的改变，从而影响生 物体的性状和表型。
包括点突变、插入突变、缺失突变等。
对生物表型的影响
可能导致生物体形态、生理、生化等方面的 异常表现。
对蛋白质结构和功能的影响
可能导致蛋白质结构异常、功能丧失或获得 新的功能。
对生物进化的意义
是生物进化的原材料，为自然选择提供多样 性。
基因重组与染色体变异
基因重组类型
包括同源重组、非同源重组等 。
染色体变异类型
DNA复制的特点
多因子复杂性状受多个基因控制，每个基因作用较小，且易受环境 影响；而单基因性状通常受单一基因控制，遗传效应显著。
研究意义
揭示多因子复杂性状的遗传机制，为疾病预测、诊断和治疗提供理论 依据。
数量性状遗传学原理
数量性状定义
01
表现为连续变异的性状，如身高、体重等。
遗传基础
02
数量性状受多对基因控制，每对基因作用微小，呈累加效应。
克隆技术介绍
简要介绍动物克隆技术的原理、方法和应用实例。
伦理道德问题
探讨动物克隆技术所涉及的伦理道德问题，如生命尊严、生物多样 性、人类安全等。
社会影响与监管
分析动物克隆技术对社会的影响以及政府对相关技术的监管措施。
未来发展趋势预测
精准医学
随着遗传学研究的深入，精准医学将成为 未来发展的重要方向，实现个体化诊断和
RNA翻译的过程
RNA翻译是以mRNA为模板合成蛋白质的过程。在翻译过程中，核糖体识别 mRNA上的遗传密码，并根据密码子的顺序合成相应的氨基酸序列，从而合成蛋 白质。
基因突变与修复机制
基因突变的类型
基因突变包括点突变、插入突变、缺失突变等类型。这些突变可能导致遗传信息的改变，从而影响生 物体的性状和表型。
包括点突变、插入突变、缺失突变等。
对生物表型的影响
可能导致生物体形态、生理、生化等方面的 异常表现。
对蛋白质结构和功能的影响
可能导致蛋白质结构异常、功能丧失或获得 新的功能。
对生物进化的意义
是生物进化的原材料，为自然选择提供多样 性。
基因重组与染色体变异
基因重组类型
包括同源重组、非同源重组等 。
染色体变异类型
DNA复制的特点
《医学遗传学》第八章 生化遗传病
三、珠蛋白生成障碍性贫血
珠蛋白生成障碍性贫血是由于珠蛋白多肽链完全不能合成或合成不足所致。成人血红蛋白(HbA)由两条α链和两条β链组成。珠蛋白生成障碍性贫血中凡由于α链合成减少或不能合成者称为α珠蛋白生成障碍性贫血，由于β链合成减少或不能合成者称为β珠蛋白生成障碍性贫血。
α或β珠蛋白链合成减少或甚至完全缺如涉及α或β珠蛋白基因的种种突变，可分为非缺失型(包括微缺失型)和缺失型两大类。非缺失型珠蛋白生成障碍性贫血涉及从5’转录控制信号，外显子密码，内含子(间隔顺序)拼接信号和共有序列(consensus sequence)，外显子和内含子潜在的拼接部位，终止密码和3'多聚腺苷化信号等处的碱基取代、缺失、插入、移码等，导致转录受阻或转录产物异常，使RNA加工拼接或翻译受阻，RNA不稳定或翻译后异常肽链不稳定，最终导致患者α或β珠蛋白链减少(α+或β+珠蛋白生成障碍性贫血)或完全缺如(ao或β0珠蛋白生成障碍性贫血)。缺失型珠蛋白生成障碍性贫血涉及α或β珠蛋白基因簇较大范围的缺失，包括涉及α或β珠蛋白基因簇5'上游60kb α或β位点控制区缺失。大部全缺失发生在α或β位点控制区。
4．Hb Bristol不稳定血红蛋白病 本症亦为常染色体显性遗传，是由于β链第67位缬氨酸被天冬氨酸所取代，导致血红蛋白分子不稳定。这种不稳定的血红蛋白易在细胞中发生变性沉淀而形成Heinz小体，因而造成溶血性贫血。本症主要临床症状是先天性溶血性贫血，黄疸和脾肿大，因而亦称先天性Heinz小体溶血性贫血(congenital Heinz body hemolytic anemia)。已知的不稳定血红蛋白有90余种。
(一)α珠蛋白生成障蛋白基因主要突变类型和主要缺失类型见图7―9。
人体第16号染色体短臂上有2个连锁的α珠蛋白基因。如果16号染色体上的2个α基因均因突变或缺失而丧失了功能，我们把这种单倍型称为α地1(α-thal1)。如果16号染色体上的2个α基因只有1个因突变或缺失而丧失了功能，这种单倍型称为α地2(α-thal2)。α珠蛋白生成障碍性贫血杂合子也有一定的临床表现，故本症属常染色体显性遗传。因为患者丧失功能的α基因的数目不同，α珠蛋白生成障碍性贫血有以下4种临床类型(图7―10)。
医学遗传学(medical genetics)PPT课件
二、遗传病的概念
➢ 遗传病是遗传物质改变所致的疾病。 ➢ 遗传物质包括染色体和基因。
三、遗传病的类型
单基因病 多基因病 染色体病 体细胞遗传病
遗传病的类型
(一)单基因病
1、常染色体显性遗传病 2、常染色体隐性遗传病 3、X连锁显性遗传病 4、X连锁隐性遗传病 5、Y连锁遗传病 6、线粒体遗传病
2、基本由遗传因素决定发病,但是需要环境中一定的诱因才能发病。
苯丙酮尿症
蚕豆病(G6PD缺陷 )
疾病的发生与遗传因素和环境因素的关系
3、遗传因素和环境因素对发病都有作用,其中遗传因素所起的 作用的大小称为遗传度。在不同的疾病中,其遗传度各不相同。 例如:
①唇裂、腭裂、先天性幽门狭窄等,遗传度70﹪以上,说明遗传 因素对这些疾病的发生较为重要,但环境因素也是不可缺少的。 精神发育障碍、精神分裂症等疾病也是如此。
5 Pˉ女婴患者 ( 猫叫综合征 ,5号染色体短臂缺失)
遗传病的类型
(四)体细胞遗传病
➢
➢ ﹡体细胞中遗传物质改变所致的疾病,称为体细胞遗传病。 ➢ 遗传物质的改变只发生在特异的体细胞,所以不向后代传递。 ➢ ﹡这类疾病包括恶性肿瘤, 因为各种肿瘤的发病都涉及到特
定组织中的染色体和癌基因或抑癌基因的变化,所以肿瘤是体 细胞遗传病。 ➢ ﹡白血病、自身免疫缺陷病以及衰老等。 ➢ ﹡在经典的遗传病中,并不包括这一类疾病。
演进优生学(积极优生学)
目前采用的方法: 人工受精 试管婴儿 单性生殖等
临床遗传学(clinical genetics)
第三节 遗传性疾病的概述
一、疾病的发生与遗传因素和环境因素的关系 二、遗传病的概念 三、遗传病的类型
一、疾病的发生与遗传因素和环境因素的关系
遗传学ppt课件
➢贝特生(Bateson，W.） 1906
✓从香豌豆中发现性状连锁； ✓创造“genetics”一字。
➢詹森斯(Janssens, F. A.) 1909
✓观察到染色体在减数分裂时呈交叉现象，为解释 基因连锁现象提供了基础。
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9
➢摩尔根(Morgan T.H.,1866~1945)：
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4
（二）、 遗传学的诞生(1900)
(1). 孟德尔 (Gregor Mendel) （1822-1884）： 奥地利的一个修道士，他从1856年开始进行了8年的豌
豆杂交试验 ： 1866年发表《植物杂交试验》,提出了分离规律和
独立分配规律；并应用统计学方法分析和验证了这些假设。 假定细胞中有它的物质基础“遗传因子”，但是他的
第一章 绪 论
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1
一、遗传学基本概念
（一）什么是遗传学（genetics）：研究生物的遗传 和变异 现象及其规律的一门学科。
（1）遗传(heredity, inheritance): 生物有性或无性生
殖方式繁殖，子代与亲代相似、物种的延续性
“ 种瓜得瓜，种豆得豆。”
（2）变异（variation）:生物个体之间差异的现象。
“一母生九子，九子各不同。”
（3）矛盾运动：遗传
变异
物质、能量、信息
生物
变异 自然选择进化
人工选择最新版育整种理ppt
2
（二）遗传学的研究任务
遗传学：研究遗传物质（基因）结构、功能、
传递和表达规律。 1) 性状遗传学：描述遗传变异的现象和规律 2) 细胞遗传学和分子遗传学：
阐述生物遗传变异的原因、 遗传物质的本质、结构、功能、变化、表 达及其调控。
✓从香豌豆中发现性状连锁； ✓创造“genetics”一字。
➢詹森斯(Janssens, F. A.) 1909
✓观察到染色体在减数分裂时呈交叉现象，为解释 基因连锁现象提供了基础。
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9
➢摩尔根(Morgan T.H.,1866~1945)：
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4
（二）、 遗传学的诞生(1900)
(1). 孟德尔 (Gregor Mendel) （1822-1884）： 奥地利的一个修道士，他从1856年开始进行了8年的豌
豆杂交试验 ： 1866年发表《植物杂交试验》,提出了分离规律和
独立分配规律；并应用统计学方法分析和验证了这些假设。 假定细胞中有它的物质基础“遗传因子”，但是他的
第一章 绪 论
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1
一、遗传学基本概念
（一）什么是遗传学（genetics）：研究生物的遗传 和变异 现象及其规律的一门学科。
（1）遗传(heredity, inheritance): 生物有性或无性生
殖方式繁殖，子代与亲代相似、物种的延续性
“ 种瓜得瓜，种豆得豆。”
（2）变异（variation）:生物个体之间差异的现象。
“一母生九子，九子各不同。”
（3）矛盾运动：遗传
变异
物质、能量、信息
生物
变异 自然选择进化
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2
（二）遗传学的研究任务
遗传学：研究遗传物质（基因）结构、功能、
传递和表达规律。 1) 性状遗传学：描述遗传变异的现象和规律 2) 细胞遗传学和分子遗传学：
阐述生物遗传变异的原因、 遗传物质的本质、结构、功能、变化、表 达及其调控。
遗传ppt课件
保护策略：自然保护区建 设、濒危物种保护等
可持续利用策略：生态农 业、生物技术等
THANKS
感谢观看
影像学检查
利用X射线、CT、MRI等 影像学技术，观察患者的 身体结构和器官功能，辅 助诊断遗传病。
04
生物技术在遗传学领域应用
DNA指纹技术在身份识别中应用
DNA指纹技术原理
利用DNA序列多态性进行 个体识别。
DNA指纹技术优点
准确性高、独特性强、稳 定性好。
DNA指纹技术应用
法医学个体识别、亲子鉴 定、遗传病基因诊断等。
02 理道德问题等
未来发展方向：精准医疗
04
、基因治疗等
优生学与人类未来发展前景探讨
01
02
03
04
优生学的历史与现状
遗传咨询与遗传筛查的意义和 作用
人类未来发展前景：个性化医 疗、基因改良等
挑战与问题：技术可行性、社 会接受度等
生物多样性保护及可持续利用策略
生物多样性的概念及其重 要性
遗传资源保护与可持续利 用的关系
组织工程技术
利用细胞培养和组织构建 技术，生产人体组织和器 官。
生物信息学在遗传学研究中作用
基因组学研究
利用生物信息学方法对基 因组数据进行处理和分析 。
遗传病基因诊断
通过生物信息学技术，对 遗传病相关基因进行突变 筛查和诊断。
药物研发
利用生物信息学方法分析 药物与靶标相互作用，指 导药物设计和优化。
较轻。
常染色体隐性遗传病
致病基因位于常染色体上，且为隐性 基因，如白化病、苯丙酮尿症等。患 者家族中往往只有个别成员患病，且 男女患病机会均等。
X连锁隐性遗传病
遗传学--第一章-绪论-PPT课件
遗传学 第一章 绪论
第一章 绪论
第一节 什么是遗传学 （genetics）： 遗传学就是研究生物的遗传与变异的科学
世代间相似的现象就是“遗传” (heredity, inheritance) “ 种瓜得瓜，种豆得豆。”
生物个体间的差异叫做“变异”（variation） “一母生九子，九子各不同。”
2、微生物和生化遗传学时期遗传学 （1940-对 象从真核转到了原核，更为深入地研究了 基因的精细结构和生化功能。 重大成果有“一基因一酶”(Beadle and Tatum,1941)的建立．
遗传物质确定为DNA，而不是蛋白(Avery， 1944)；
双螺旋模型的建立(Watson和Crick 1953)以及中心法 则的提出(Crick，1958)。
Frankling and wilkins
分子遗传学时期。（1953-现在）
此期是遗传学发展的第三次高潮，可以说成果累累， 月新年异，而且趋向于应用，大大缩短了转化为生 产力的周期。
乳糖操纵子模型的建立(Jacob and Monod,1961)
青山衬托之下，是一片金灿灿 的中国水稻梯田。2002年4月5 日以中国梯田为封面的« Science»杂志以14页篇幅率先 发表了一个重大成果—中国人 独立完成的论文《水稻（籼稻） 基因组的工作框架序列》，显 示对中国科学家成就充分肯定。
第三节遗传学在国民经济中的作用 一、 遗传学与农牧业的关系 无论是农林还是畜牧水产业都是和国计民生
遗传学：研究遗传物质（基因）结构、 功能、 传递和表达规律。
遗传与变异的关系
遗传与变异现象在生物界普遍存在，是生命活 动的基本特征之一。
没有变异生物界就失去进化的素材，遗传只的 是简单的重复
第一章 绪论
第一节 什么是遗传学 （genetics）： 遗传学就是研究生物的遗传与变异的科学
世代间相似的现象就是“遗传” (heredity, inheritance) “ 种瓜得瓜，种豆得豆。”
生物个体间的差异叫做“变异”（variation） “一母生九子，九子各不同。”
2、微生物和生化遗传学时期遗传学 （1940-对 象从真核转到了原核，更为深入地研究了 基因的精细结构和生化功能。 重大成果有“一基因一酶”(Beadle and Tatum,1941)的建立．
遗传物质确定为DNA，而不是蛋白(Avery， 1944)；
双螺旋模型的建立(Watson和Crick 1953)以及中心法 则的提出(Crick，1958)。
Frankling and wilkins
分子遗传学时期。（1953-现在）
此期是遗传学发展的第三次高潮，可以说成果累累， 月新年异，而且趋向于应用，大大缩短了转化为生 产力的周期。
乳糖操纵子模型的建立(Jacob and Monod,1961)
青山衬托之下，是一片金灿灿 的中国水稻梯田。2002年4月5 日以中国梯田为封面的« Science»杂志以14页篇幅率先 发表了一个重大成果—中国人 独立完成的论文《水稻（籼稻） 基因组的工作框架序列》，显 示对中国科学家成就充分肯定。
第三节遗传学在国民经济中的作用 一、 遗传学与农牧业的关系 无论是农林还是畜牧水产业都是和国计民生
遗传学：研究遗传物质（基因）结构、 功能、 传递和表达规律。
遗传与变异的关系
遗传与变异现象在生物界普遍存在，是生命活 动的基本特征之一。
没有变异生物界就失去进化的素材，遗传只的 是简单的重复
医学遗传学生化遗传学
S A
临床症状： 血管阻塞的继发症状：一过性剧痛（腹痛、关节痛）,脑血管意外 急性大面积组织损伤：心梗，肺、肾脏损伤； 慢性溶血性贫血 患者多在成年以前死亡 诊断： ①血涂片亚硫酸钠“镰变试验”阳性 ②电泳：有一“Ｓ”区带
镰状 细 胞 病
分子机制：பைடு நூலகம்
不稳定血红蛋白病
血红蛋白病M病（遗传性高铁血红蛋白病） 遗传方式：AD 形成原因： 肽链中与血红素铁原子连接的组氨酸发生替代，导致部分铁原子呈稳定的高铁状态，影响Hb正常带氧功能 临床表现： 紫绀和继发性红细胞增多
2、移码突变：
#2022
3、整码突变： 密码子的三个碱基同时缺失或插入。 例： Hb Gun Hill 在α链基因的第116位后面插入3个密码子（117-119），肽链出现重复，可形成Hb Grady病。
：由于珠蛋白基因异常而导致合成的珠蛋白肽链结构与功能发生异常。 ：珠蛋白基因缺失或缺陷而致珠蛋白肽链合成速率降低。
异常血红蛋白病 地中海贫血综合征
血红蛋白病（hemoglobinopathy）是由于血红蛋白分子合成异常而引起的疾病。
血红蛋白病
人类正常血红蛋白的结构与组成 正常血红蛋白——结合蛋白：血红素 ＋ 珠蛋白 （Heme) (globin)
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ξ
ε
β
α
γ
α
胚胎早期：先合成、同时或稍后合成、
8周以后： 、渐消失，达高峰
出生3个月后：迅速降低
36周后：急速上升，速度下降，且大量合成
δ
0 2 4 6 8 出生 2 4 6 8
31 32 99 100 141
Hbα
16p13.33→P13.11
5′ ψ ψ1 2 1 3′
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一有δβ融合基因，无δ、β基因 另一有βδ融合基因，δ、β基因
10.1.3 地中海贫血
地中海贫血(thalassemia)是最常见的人类单基 因遗传病，突变造成血红蛋白合成障碍或稳定 性下降，又称珠蛋白生成障碍性贫血。
α地中海贫血 (α- thalassemia)
β地中海贫血 (β- thalassemia)
10.1.2.3 造成地中海贫血表现的血红蛋白结构变异型
大多数此类突变主要影响mRNA 或蛋白质的合成速率
HbE
Hb Lepore和Hb anti-Lepore
β26谷→赖，β珠蛋白 的合成速率下降，引 起轻度地中海贫血样 表现。最常见的结构 异常的血红蛋白
减数分裂时δ和β基因间发生错 配和不等交换，产生两种不同 染色体
反复自发性或在轻微损伤后出血不止，体 表、体内任何部分均可出血。
10.2.2 血友病A
成分
凝血Ⅷ因子即抗血友病球蛋白（AHG）遗传性缺乏 Ⅷc具有Ⅷ因子凝血活性 ⅧAg是Ⅷ因子凝血活性的载体蛋白
遗传
发病及 治疗
X连锁隐性遗传。基因位于Xq28的近侧，长 186kb，26个外显子，编码2332个氨基酸 。 基因突变涉及核苷酸取代、缺失、插入和移码
分子机制 突变、缺失
类型
重型地中海贫血 β地中海贫血性状
10.1.3.2 β地中海贫血
β0 地中海贫血
单倍体的突变β基因完全不能合成β链
β+ 地中海贫血
突变β基因造成β链合成量降低，但仍能合 成部分β链
β珠蛋白基因的突变类型
突变类型
1．核苷酸取代
(1) β-28核苷酸A→C (2) βIVS-1第1核苷酸G→A (3) βIVS-1第5核苷酸G→C (4) βIVS-2第654核苷酸C→T (5) β第17密码子A→T (6)Hb Knossos(β27丙→丝)
β+
RNA切割和多聚A化信号突变，β+
美国黑人
β珠蛋白基因的突变类型
突变类型
2. 核苷酸插入
β密码子71-72间插入 1个核苷酸
3. 核苷酸缺失 βIVS-1缺失25bp
4. 不等交换 Hb Lepore
分子缺陷
来源
移码突变导致无功能mRNA，β0 中国人
拼接接头改变导致RNA加工缺陷 印度人 ，β0
(7) β多聚A信号 AATAAA→AACAAA
分子缺陷
来源
TATA区转录信号突变，β+
中国人
拼接接头突变，导致RNA加工缺陷β0 地中海地区
共有顺序突变导致RNA加工缺陷，β+ 印第安人
内含子变化导致RNA加工缺陷，β0
中国人
无义突变导致无功能RNA，β0
中国人
编码区突变导致RNA加工缺陷，静止型 地中海地区
Hb Gower1 Hb Gower2 Hb Portland
Hb F Hb A Hb A2
ζ2ε2 α2ε2 ζ2Gγ2 ζ2Rγ2 α2Gγ2 α2Rγ2 α2β2
α2δ2
胚胎早期 胚胎早期 胚胎早期
胎儿期 成人期 成人期
10.1.1 正常人体血红蛋白的结构和遗传控制
α和β珠蛋白基因簇中5’－3’基因的排列顺序与它们 在个体发育中的表达顺序相同。
镰红细胞贫血发病的分布
10.1.2.1 引起溶血性贫血的血红蛋白结构变异型
β链第6位密码子单个碱基突变造成，使谷氨 酸被赖氨酸取代（谷→赖）
HbC
βC的频率在西非很高 AR遗传疾病，纯合子罹患HbC病。
溶解度降低，结晶析出，降低了细胞的变形功 能，不能通过毛细血管，引起中等程度溶血。
10.1.2.1 引起溶血性贫血的血红蛋白结构变异型
治疗
一般输入Ⅸ因子
10.3 酶蛋白病
由于基因突变导致酶蛋白分子结构或数量异常，产生 先天性代谢缺陷所引起的疾病，又称先天性代谢病。
氨基酸代谢病 糖 代谢病 脂类代谢病 核酸代谢病
药物代谢病 维生素代谢病 内分泌代谢病 溶酶体沉积病
Contents 2
10.3.1 氨基酸代谢病
经典型苯丙酮尿症
发生机制
α2IVS-1共有顺序 缺失5个核苷酸
分子缺陷
来源
无功能mRNA
α-β二聚体形成受阻
RNA切割和多聚腺苷化突变体
终止密码突变，肽链延长，但 mRNA极不稳定
地中海地区人 中国人 沙特阿拉伯人
东南亚人
无功能mRNA
沙特阿拉伯人
RNA拼接缺陷
地中海地区人
10.1.3.2 β地中海贫血
β地贫
概念
β基因突变造成β链合成减少 或不能合成
Hb Hammersmith β链第42位苯丙氨酸被丝氨酸取代
取代后，血红素易脱离，造成不稳定，Hb Hammersmith 的氧亲和力也降低，会引起青 紫(cyanosis)。
四聚体不可溶解，沉淀形成包涵体，即Heinz 小体(Heinz body)，破坏红细胞膜引起溶血。
10.1.2.1 引起溶血性贫血的血红蛋白结构变异型
Hb Gun Hill
β基因有15 bp的缺失，β珠蛋白基因开放读码框 不变，但缺失了91～95位5个氨基酸残基。
突变后β链可形成空间结构，但血红蛋白很不稳 定，容易导致溶血。
10.1.2.2 影响氧转运的血红蛋白结构变异型
不能携氧的 高铁血红蛋白 (methemoglobin)
增高或降低血红 蛋白的氧亲和力 （oxygen affinity）
状
（ α2βA 2）和HbS（ α 2βS 2）
细
胞
溶解度只有正常的1/5，在低氧分压状态下HbS
血
分子聚集成杆状多聚体或纤维状，使红细胞镰变
红
蛋
白
镰状红细胞变形能力下降，单个细胞不能通过毛
细血管，血流被阻断，局部缺血。
正常血细性增加，易使微细血管栓塞，造成散 发性的组织局部缺氧，甚至坏死，产生肌肉骨骼痛、腹 痛等痛性危象。同时镰状细胞的变形能力降低，通过狭 窄的毛细血管时，不易变形通过，挤压时易破裂，导致 溶血性贫血
生严重的溶血反应；
3.组织缺氧，促进红细胞生成素分泌，刺激骨髓增生， 骨质受损变得疏松，可出现鼻塌眼肿、上颔前突、头 大额隆等特殊的“地中海贫血面容”。
10.1.3.2 β地中海贫血
轻
受累者为杂合子
型
β
地
中
海 贫
通常仅有轻度小细胞低色素性贫血
血
，但无明显临床症状。
10.2 血浆蛋白病
血友病:凝血因子遗传性缺乏引起的遗传性出血性疾病 血友病A 血友病B 血友病C
生化遗传学
基因决定蛋白质的合成
基因决定蛋白质的合成
基因突变
蛋白缺陷 机体病变
分子病 基因突变导致蛋白质合成异常引起的疾病
分子病
血红蛋白病 血浆蛋白病 酶蛋白病 受体蛋白病 膜转运载体蛋白病
10.1 血红蛋白及其基因突变导致的疾病
发病率较高
估计全世界血红蛋白致病基因携带者超过5%
地位特殊
蛋白结构最早被揭示，人类珠蛋白基因最早 被克隆，分子和生化变异机制被清楚揭示。
可以组合成各种不同的综合症
1）血红蛋白Bart’s胎儿水肿综合症 4个α基因全部缺失 α0地贫纯合子（ α0 / α0 ） 基因型为（- -/- -） γ链形成Hb Bart’s(γ4)→对氧亲和力高→组织缺氧→ 胎儿水肿
2）血红蛋白H病 3个α基因缺失 ， 基因型（- -/-α ）， α0 / α＋双重杂合子
正常合成的链与合成受抑制的链相比会相对增多， 在细胞中产生沉淀破坏红细胞膜，使红细胞成熟前 就被破坏。
10.1.3.1 α地中海贫血
α
地
是由于α珠蛋白基因的缺失或缺陷，
中
导致α珠蛋白链合成障碍或稳定性下
海
降，体内β珠蛋白链过剩而致病。
贫
血
缺失型和非缺失型
临床类型
10.1.3.1 α地中海贫血
缺失
10.1.2.2 影响氧转运的血红蛋白结构变异型
Hb Hyde park 92位高度保守的组氨酸被酪氨酸取代，产生高铁 血红蛋白。
10.1.2.2 影响氧转运的血红蛋白结构变异型
Hb Tak
β链146和147位密码子（CAC～UAA）之间插入 2个碱基AC，导致移码突变，147位终止密码UAA 变成苏氨酸的密码ACU，β链的长度延长到157个 氨基酸，肽链氧亲和力随之增高。
α珠蛋白基因的突变类型
突变类型
1.核苷酸取代
(1)α2起始密码子 ATG→ACG (2)Hb Quong Sze (α125亮→脯) (3) α2多聚A信号 AATAAA→AATAAG (4)Hb Constant Spring (α终止→谷胺)
2. 移码突变
α1密码子14TGG→T
3. 核苷酸缺失
4）静止型α地中海贫血
缺失一个α基因
α＋杂合子α＋/ αＡ
基因型（- α /αα）
血红蛋白H病（α0/α+）
3个α缺失→β4
高氧亲和力→组织缺氧 H包涵体→溶血→贫血
10.1.3.1 α地中海贫血
α地中海贫血基因型与临床表现型
10.1.3.1 α地中海贫血
α地中海贫血基因型与临床表现型
两个携带者婚配
引起溶血性贫血的血红蛋白结构变异型 影响氧转运的血红蛋白结构变异型 造成地中海贫血样表现的血红蛋白结构变异型
10.1.2.1 引起溶血性贫血的血红蛋白结构变异型
H
β链第6位谷氨酸被缬氨酸取代
b
(GAG→GTG: 谷→缬)
S
主要分布在非洲，散发于地中海和印度
即
镰
AR遗传病，杂合子个体兼有两种血红蛋白HbA
• α0 地贫（ α地贫1 ）：突变致使单倍体不能生成
10.1.3 地中海贫血
地中海贫血(thalassemia)是最常见的人类单基 因遗传病，突变造成血红蛋白合成障碍或稳定 性下降，又称珠蛋白生成障碍性贫血。
α地中海贫血 (α- thalassemia)
β地中海贫血 (β- thalassemia)
10.1.2.3 造成地中海贫血表现的血红蛋白结构变异型
大多数此类突变主要影响mRNA 或蛋白质的合成速率
HbE
Hb Lepore和Hb anti-Lepore
β26谷→赖，β珠蛋白 的合成速率下降，引 起轻度地中海贫血样 表现。最常见的结构 异常的血红蛋白
减数分裂时δ和β基因间发生错 配和不等交换，产生两种不同 染色体
反复自发性或在轻微损伤后出血不止，体 表、体内任何部分均可出血。
10.2.2 血友病A
成分
凝血Ⅷ因子即抗血友病球蛋白（AHG）遗传性缺乏 Ⅷc具有Ⅷ因子凝血活性 ⅧAg是Ⅷ因子凝血活性的载体蛋白
遗传
发病及 治疗
X连锁隐性遗传。基因位于Xq28的近侧，长 186kb，26个外显子，编码2332个氨基酸 。 基因突变涉及核苷酸取代、缺失、插入和移码
分子机制 突变、缺失
类型
重型地中海贫血 β地中海贫血性状
10.1.3.2 β地中海贫血
β0 地中海贫血
单倍体的突变β基因完全不能合成β链
β+ 地中海贫血
突变β基因造成β链合成量降低，但仍能合 成部分β链
β珠蛋白基因的突变类型
突变类型
1．核苷酸取代
(1) β-28核苷酸A→C (2) βIVS-1第1核苷酸G→A (3) βIVS-1第5核苷酸G→C (4) βIVS-2第654核苷酸C→T (5) β第17密码子A→T (6)Hb Knossos(β27丙→丝)
β+
RNA切割和多聚A化信号突变，β+
美国黑人
β珠蛋白基因的突变类型
突变类型
2. 核苷酸插入
β密码子71-72间插入 1个核苷酸
3. 核苷酸缺失 βIVS-1缺失25bp
4. 不等交换 Hb Lepore
分子缺陷
来源
移码突变导致无功能mRNA，β0 中国人
拼接接头改变导致RNA加工缺陷 印度人 ，β0
(7) β多聚A信号 AATAAA→AACAAA
分子缺陷
来源
TATA区转录信号突变，β+
中国人
拼接接头突变，导致RNA加工缺陷β0 地中海地区
共有顺序突变导致RNA加工缺陷，β+ 印第安人
内含子变化导致RNA加工缺陷，β0
中国人
无义突变导致无功能RNA，β0
中国人
编码区突变导致RNA加工缺陷，静止型 地中海地区
Hb Gower1 Hb Gower2 Hb Portland
Hb F Hb A Hb A2
ζ2ε2 α2ε2 ζ2Gγ2 ζ2Rγ2 α2Gγ2 α2Rγ2 α2β2
α2δ2
胚胎早期 胚胎早期 胚胎早期
胎儿期 成人期 成人期
10.1.1 正常人体血红蛋白的结构和遗传控制
α和β珠蛋白基因簇中5’－3’基因的排列顺序与它们 在个体发育中的表达顺序相同。
镰红细胞贫血发病的分布
10.1.2.1 引起溶血性贫血的血红蛋白结构变异型
β链第6位密码子单个碱基突变造成，使谷氨 酸被赖氨酸取代（谷→赖）
HbC
βC的频率在西非很高 AR遗传疾病，纯合子罹患HbC病。
溶解度降低，结晶析出，降低了细胞的变形功 能，不能通过毛细血管，引起中等程度溶血。
10.1.2.1 引起溶血性贫血的血红蛋白结构变异型
治疗
一般输入Ⅸ因子
10.3 酶蛋白病
由于基因突变导致酶蛋白分子结构或数量异常，产生 先天性代谢缺陷所引起的疾病，又称先天性代谢病。
氨基酸代谢病 糖 代谢病 脂类代谢病 核酸代谢病
药物代谢病 维生素代谢病 内分泌代谢病 溶酶体沉积病
Contents 2
10.3.1 氨基酸代谢病
经典型苯丙酮尿症
发生机制
α2IVS-1共有顺序 缺失5个核苷酸
分子缺陷
来源
无功能mRNA
α-β二聚体形成受阻
RNA切割和多聚腺苷化突变体
终止密码突变，肽链延长，但 mRNA极不稳定
地中海地区人 中国人 沙特阿拉伯人
东南亚人
无功能mRNA
沙特阿拉伯人
RNA拼接缺陷
地中海地区人
10.1.3.2 β地中海贫血
β地贫
概念
β基因突变造成β链合成减少 或不能合成
Hb Hammersmith β链第42位苯丙氨酸被丝氨酸取代
取代后，血红素易脱离，造成不稳定，Hb Hammersmith 的氧亲和力也降低，会引起青 紫(cyanosis)。
四聚体不可溶解，沉淀形成包涵体，即Heinz 小体(Heinz body)，破坏红细胞膜引起溶血。
10.1.2.1 引起溶血性贫血的血红蛋白结构变异型
Hb Gun Hill
β基因有15 bp的缺失，β珠蛋白基因开放读码框 不变，但缺失了91～95位5个氨基酸残基。
突变后β链可形成空间结构，但血红蛋白很不稳 定，容易导致溶血。
10.1.2.2 影响氧转运的血红蛋白结构变异型
不能携氧的 高铁血红蛋白 (methemoglobin)
增高或降低血红 蛋白的氧亲和力 （oxygen affinity）
状
（ α2βA 2）和HbS（ α 2βS 2）
细
胞
溶解度只有正常的1/5，在低氧分压状态下HbS
血
分子聚集成杆状多聚体或纤维状，使红细胞镰变
红
蛋
白
镰状红细胞变形能力下降，单个细胞不能通过毛
细血管，血流被阻断，局部缺血。
正常血细性增加，易使微细血管栓塞，造成散 发性的组织局部缺氧，甚至坏死，产生肌肉骨骼痛、腹 痛等痛性危象。同时镰状细胞的变形能力降低，通过狭 窄的毛细血管时，不易变形通过，挤压时易破裂，导致 溶血性贫血
生严重的溶血反应；
3.组织缺氧，促进红细胞生成素分泌，刺激骨髓增生， 骨质受损变得疏松，可出现鼻塌眼肿、上颔前突、头 大额隆等特殊的“地中海贫血面容”。
10.1.3.2 β地中海贫血
轻
受累者为杂合子
型
β
地
中
海 贫
通常仅有轻度小细胞低色素性贫血
血
，但无明显临床症状。
10.2 血浆蛋白病
血友病:凝血因子遗传性缺乏引起的遗传性出血性疾病 血友病A 血友病B 血友病C
生化遗传学
基因决定蛋白质的合成
基因决定蛋白质的合成
基因突变
蛋白缺陷 机体病变
分子病 基因突变导致蛋白质合成异常引起的疾病
分子病
血红蛋白病 血浆蛋白病 酶蛋白病 受体蛋白病 膜转运载体蛋白病
10.1 血红蛋白及其基因突变导致的疾病
发病率较高
估计全世界血红蛋白致病基因携带者超过5%
地位特殊
蛋白结构最早被揭示，人类珠蛋白基因最早 被克隆，分子和生化变异机制被清楚揭示。
可以组合成各种不同的综合症
1）血红蛋白Bart’s胎儿水肿综合症 4个α基因全部缺失 α0地贫纯合子（ α0 / α0 ） 基因型为（- -/- -） γ链形成Hb Bart’s(γ4)→对氧亲和力高→组织缺氧→ 胎儿水肿
2）血红蛋白H病 3个α基因缺失 ， 基因型（- -/-α ）， α0 / α＋双重杂合子
正常合成的链与合成受抑制的链相比会相对增多， 在细胞中产生沉淀破坏红细胞膜，使红细胞成熟前 就被破坏。
10.1.3.1 α地中海贫血
α
地
是由于α珠蛋白基因的缺失或缺陷，
中
导致α珠蛋白链合成障碍或稳定性下
海
降，体内β珠蛋白链过剩而致病。
贫
血
缺失型和非缺失型
临床类型
10.1.3.1 α地中海贫血
缺失
10.1.2.2 影响氧转运的血红蛋白结构变异型
Hb Hyde park 92位高度保守的组氨酸被酪氨酸取代，产生高铁 血红蛋白。
10.1.2.2 影响氧转运的血红蛋白结构变异型
Hb Tak
β链146和147位密码子（CAC～UAA）之间插入 2个碱基AC，导致移码突变，147位终止密码UAA 变成苏氨酸的密码ACU，β链的长度延长到157个 氨基酸，肽链氧亲和力随之增高。
α珠蛋白基因的突变类型
突变类型
1.核苷酸取代
(1)α2起始密码子 ATG→ACG (2)Hb Quong Sze (α125亮→脯) (3) α2多聚A信号 AATAAA→AATAAG (4)Hb Constant Spring (α终止→谷胺)
2. 移码突变
α1密码子14TGG→T
3. 核苷酸缺失
4）静止型α地中海贫血
缺失一个α基因
α＋杂合子α＋/ αＡ
基因型（- α /αα）
血红蛋白H病（α0/α+）
3个α缺失→β4
高氧亲和力→组织缺氧 H包涵体→溶血→贫血
10.1.3.1 α地中海贫血
α地中海贫血基因型与临床表现型
10.1.3.1 α地中海贫血
α地中海贫血基因型与临床表现型
两个携带者婚配
引起溶血性贫血的血红蛋白结构变异型 影响氧转运的血红蛋白结构变异型 造成地中海贫血样表现的血红蛋白结构变异型
10.1.2.1 引起溶血性贫血的血红蛋白结构变异型
H
β链第6位谷氨酸被缬氨酸取代
b
(GAG→GTG: 谷→缬)
S
主要分布在非洲，散发于地中海和印度
即
镰
AR遗传病，杂合子个体兼有两种血红蛋白HbA
• α0 地贫（ α地贫1 ）：突变致使单倍体不能生成