依那西普抗体的活性结构保护
依那西普治疗幼年脊柱关节病相关髋关节病变临床观察护理论文
依那西普治疗幼年脊柱关节病相关髋关节病变的临床观察及护理摘要：目的：探讨依那西普治疗幼年脊柱关节病相关髋关节病变的临床观察及护理。
方法：依那西普25mg/次，皮下注射，每周1次或每周分两次给药（最大用量至50 mg／w），疗程12周；12周后，部分患者减量继续维持治疗。
记录患者治疗前、后症状、体征、红细胞沉降率(esr)及c-反应蛋白(crp)等实验室指标及不良反应。
结果：依那西普治疗12周后，患者外周关节炎数、肌腱端炎数均较前明显减少，腰痛也较前明显缓解。
最常见的不良反应主要是注射部位的反应和上呼吸道感染。
关键词：幼年脊柱关节病；依那西普；护理【中图分类号】r725.9【文献标识码】a【文章编号】1672-3783(2012)03-0400-02幼年脊柱关节病（jspa）是一组病因不清，发病与hla-b27相关、16岁以前好发的风湿性疾病。
有研究显示[1],约40%的jspa患儿10~15年后出现功能残疾，其中髋关节损害是致残的主要因素，因此预防髋关节破坏,是治疗的重要一环。
近几十年来，使用传统的抗风湿药物如非甾体抗炎药（nsaids）、激素和病情缓解的抗风湿药(dmards)治疗jspa虽然显示出了一定的疗效，但仍有相当一部分患者治疗效果不理想，近十多年研究发现肿瘤坏死因子-α(tnf-α)在幼年脊柱关节病的发病机制以及炎症过程中起着重要的作用[1]，现将我院近几年使用重组人ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(依那西普)治疗25例幼年脊柱关节病相关髋关节病变的临床观察及护理总结如下。
1 临床资料1.1 一般资料：选择2007年6月-2011年6月在宁夏医科大学附属医院风湿免疫科就诊的患者，均符合欧洲脊柱关节病研究组1991年分类标准。
25例jspa伴发髋关节病变的患者入组时均使用过至少1种nsaids或激素治疗，同时联用甲氨蝶呤或柳氮磺吡啶片治疗至少2月以上，有单侧或双侧髋关节疼痛及活动受限。
肿瘤坏死因子α及其抑制剂的研究进展
肿瘤坏死因子α及其抑制剂的研究进展肿瘤坏死因子（TNF）α是一种在多种生物效应中起作用的细胞因子，主要由单核细胞、巨噬细胞和胸腺依赖淋巴细胞产生，分为溶解型和膜结合型。
TNFα通过与其受体（TNFR）特异性结合引起一系列细胞因子改变，进而实现促细胞生长和程序性细胞死亡并促进牙周炎、种植体周围炎以及局限性肠炎和类风湿性关节炎等疾病发展的作用。
TNFα抑制剂分为大分子抑制剂和活性小分子抑制剂，种类繁多，作用机制复杂，已大量应用于临床治疗并取得了优异的疗效；而新型TNFα抑制剂TNFR1前配体结合序列复合物对于TNFα引起的程序性细胞死亡、关节炎破骨活动有明显的抑制作用，具有治疗TNFα参与的炎性疾病的潜能。
标签：肿瘤坏死因子；肿瘤坏死因子受体；抑制剂；作用机制[文献标志码]A在牙周炎和种植体周围炎等炎性疾病中，肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）α是释放最早并起枢纽作用的炎性因子，其下游的核因子（nuclear factor，NF）-κB会改变破骨细胞NF-κB受体活化因子配基和骨保护因子的表达，而RANKL与OPG间的比例变化可以参与破骨细胞的形成，导致骨的吸收。
TN Fα达到一定质量浓度时还可以直接抑制成骨细胞的增殖和分化。
TNFα不仅在种植体周围炎及其所引起的失败种植体周高表达，而且其表达水平与炎症和骨吸收的严重程度呈正相关。
在许多TNFα相关疾病的治疗过程中，TNFα抑制剂收到了明显的疗效；但是，随着有关TNFα的作用机制逐渐清晰，人们对TNFα抑制剂有着更高的期盼，希望其可以更精确地作用到疾病产生的核心步骤，更少的不良反应，又不影响TNFα在宿主防御中可能起到的有利的生物学功能。
1 TNFαTNFα是一种在多种生物效应中起作用的细胞因子，属于TNF超家族成员。
TNFα主要由单核细胞、巨噬细胞和胸腺依赖淋巴细胞（简称T细胞或T淋巴细胞）产生，其主要作用是促炎症反应发生发展和调节自身免疫，譬如炎性骨吸收、程序性细胞死亡和自身免疫疾病等。
依那西普 类克概述
对依那西普治疗反应不佳的类风湿关节炎患 者使用类克®后临床和影像学的改善
infliximab Provides Additional Clinical and Radiographic Benefits in RA Patients Who Have an Inadequate Response to Etanercept
SHS评分中位数改变
11
结
论
• 本试验提示在对依那西普和甲氨蝶呤（MTX）联合 治疗反应不充分的患者，改为类克®（IFX）+甲氨 蝶呤（MTX）治疗后可能改善临床和影像学表现。 • 需要随访更长时间和更大的样本量来验证这个趋
势的正确性。
达到ACR20应答的患者百分数
类克® +MTX 依那西普+MTX
ACR20缓解：美国风湿病学会20%改善标准。在第2周就观察到差异（IFX组 31%ACR20，ETA组14%ACR20）。
7
结
果
第16周时HAQ改善≥0.4的患者百分数
类克® +MTX 依那西普+MTX
HAQ改善≥0.4的患者比例（％）
D.E. Furst,1 D. Yocum,2 M. Weisman,3 O. Troum,4 V. Bray,5 D. Wallace,6 N. Gaylis,7 J. Ritter,8 D. Khanna,9 J. V. Crues,10 N. Yeilding,11 K. Gilmer,11
2
8
结
果
第14周时总MRI侵蚀评分中位数自基线改变的比较
总MRI侵蚀评分中位数自基线的改变
0.3 0.25 0.2 0.15 0.1 0.05 0 0 IFX+MTX ETA+MTX 0.25
依那西普：改善强直性脊柱炎症状的有效方法
依那西普：改善强直性脊柱炎症状的有效方法作为一个长期受到强直性脊柱炎困扰的患者，我深知这种疾病给生活带来的不便和痛苦。
幸运的是，依那西普这一药物的出现，为我带来了改善症状的有效方法。
在这篇文章中，我将详细介绍依那西普如何帮助我应对强直性脊柱炎。
让我们了解一下强直性脊柱炎。
它是一种慢性的自身免疫性疾病，主要影响脊柱和骨盆的关节。
病程发展缓慢，但会导致脊柱的纤维化和僵硬，进而影响正常的活动和姿势。
患者常常出现背痛、晨僵、疲劳等症状，严重时甚至会导致关节融合，使患者终身瘫痪。
在强直性脊柱炎的治疗中，依那西普作为一种生物制剂，具有显著的疗效。
依那西普是一种肿瘤坏死因子α（TNFα）拮抗剂，可以有效抑制TNFα这一炎症因子的活性。
TNFα在强直性脊柱炎的发病机制中起着关键作用，它能够促进炎症细胞的浸润和活化，加剧关节炎症。
因此，通过抑制TNFα的活性，依那西普能够明显减轻炎症反应，缓解患者的症状。
在我开始使用依那西普之前，我曾尝试过多种治疗方法，如非甾体抗炎药、病变部位的局部注射等，但效果并不理想。
然而，自从开始接受依那西普治疗后，我的症状得到了显著的改善。
背痛和晨僵的症状明显减轻，我现在可以轻松地起床，不再需要长时间的对症治疗。
我的活动能力也得到了很大的提高，我可以自由地行走、弯腰和扭转，不再受限于疾病带来的困扰。
然而，依那西普治疗并非没有副作用。
作为一种生物制剂，它可能会引起注射部位的反应、皮疹、肝功能异常等不良反应。
在我个人的治疗过程中，也曾出现过这些副作用，但大多数情况下，它们都是轻微的，可以通过适当的处理得到缓解。
值得注意的是，依那西普治疗需要医生的指导和监督，患者不能自行购买和使用。
依那西普作为一种治疗强直性脊柱炎的有效方法，为我带来了显著的疗效。
通过抑制炎症因子的活性，它缓解了我的症状，提高了我的生活质量。
然而，也需要注意的是，依那西普治疗并非适合所有患者，具体的使用方案需要根据医生的评估和患者的实际情况来确定。
依那西普治疗强直性脊柱炎的临床研究进展
依那西普治疗强直性脊柱炎的临床研究进展在近年来，强直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis，AS）的治疗领域取得了突破性的进展。
其中，依那西普（Etanercept）作为一种肿瘤坏死因子α（TNFα）拮抗剂，已经成为治疗强直性脊柱炎的关键药物。
本文将详细介绍依那西普治疗强直性脊柱炎的临床研究进展，以及在临床实践中的应用和未来发展方向。
一、依那西普的作用机制依那西普是一种可溶性生物制剂，可以抑制TNFα与受体p55和p75的结合，从而阻断TNFα介导的炎症信号传导。
TNFα是一种重要的炎症介质，参与调控炎症反应和免疫反应。
在强直性脊柱炎患者中，TNFα水平升高，导致炎症反应加剧，从而引起脊柱和骨盆的炎症。
通过抑制TNFα的作用，依那西普可以减轻炎症反应，改善患者的症状。
二、依那西普治疗强直性脊柱炎的临床研究1. 早期临床试验早期的临床试验主要关注依那西普的安全性和有效性。
这些研究结果显示，依那西普可以显著改善强直性脊柱炎患者的症状，降低疾病活动度，改善脊柱活动度，并减少炎症指标。
依那西普治疗强直性脊柱炎的疗效与剂量相关，较高剂量的依那西普疗效更佳。
2. 长期临床试验长期的临床试验主要关注依那西普治疗强直性脊柱炎的长期疗效和安全性。
这些研究结果显示，长期使用依那西普可以持续改善患者的症状，延缓疾病进展，降低患者手术的风险。
同时，依那西普的长期使用安全性良好，不良反应主要为注射部位反应和感染。
3. 对比临床试验对比临床试验主要关注依那西普与其他生物制剂或传统药物的疗效和安全性。
这些研究结果显示，依那西普在改善强直性脊柱炎症状、降低疾病活动度、改善脊柱活动度方面，与其他生物制剂如阿达木单抗（Adalimumab）和英夫利西单抗（Infliximab）相当。
依那西普与其他药物联合使用时，可以进一步提高疗效。
三、依那西普治疗强直性脊柱炎的临床应用1. 适应症和禁忌症：依那西普适用于中至重度强直性脊柱炎患者，尤其是那些对传统药物治疗无效或不能耐受的患者。
依那西普注射液说明书
在安慰剂对照试验中，严重感染（致命性、威胁生命或需要住院或需要静脉给予抗 生素）的发生率并未增加。依那西普治疗达 48 个月的类风湿关节炎患者中出现严重感 染的比例为 6.3%，包括脓肿（各种部位）、菌血症、支气管炎、滑囊炎、蜂窝组织炎、 胆囊炎、腹泻、憩室炎、心内膜炎(疑似)、胃肠炎、乙型肝炎、带状疱疹、腿部溃疡、 口腔感染、骨髓炎、耳炎、腹膜炎、肺炎、肾盂肾炎、脓毒血症、细菌性关节炎、鼻窦 炎、皮肤感染、皮肤溃疡、尿道感染、血管炎以及伤口感染等。在为期 2 年的活性对照 试验中分别给予受试者依那西普、甲氨蝶呤或依那西普与甲氨蝶呤联用，三个治疗组发 生严重感染的发生率相似，但不能排除依那西普与甲氨蝶呤联用与感染发生率的增加有 关。
推荐剂量为 25 mg 每周二次(间隔 72－96 小时)或 50 mg 每周一次。 老年患者（≥65 岁）
无需进行剂量调整。用法用量与 18-64 岁的成人相同。 肝肾功能损害的患者
无需进行剂量调整。 注射部位
本品的注射部位为大腿、腹部和上臂，注射方式为皮下注射。每次在不同部位注射， 与前次注射部位至少相距 3 cm。禁止注射于皮肤柔嫩、瘀伤、发红或发硬部位。注射部 位的选择和注射方法的详细信息请参见“依那西普注射液的使用说明”。
非黑色素瘤 恶性黑色素瘤
皮肤癌*（参 （参见“注意
见“注意事 事项”）、淋
项”）
巴瘤、白血病
Merkel 细胞癌 （参见 “注意 事 项”）
血液和淋巴系 统异常
免疫系统异常
TNF与依纳西普
TNF与依纳西普作者：杨浩然专业：生基学号：14403820摘要：简要介绍肿瘤坏死因子（TNF）的结构和生物学活性，及其在体内进行细胞信号传导的作用机制，并介绍TNF在类风湿性关节炎等自身免疫病中的可能作用。
简要说明TNF抑制剂依那西普的结构及其作用机理。
目前普遍认为，TNF最早是1975年由Carswell发现的。
Carswell在研究中观察到，经卡介苗致敏的小鼠被注射大肠杆菌内毒素后，血清中出现一种物质，该物质在体内可以使移植肿瘤发生出血、坏死，遂将该物质命名为肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)。
TNF主要由活化的巨噬细胞，NK细胞及T淋巴细胞产生。
1985年Shalaby把巨噬细胞产生的TNF命名为TNF-α，把T淋巴细胞产生的淋巴毒素（lymphotoxin，LT）命名为TNF-β。
虽然TNF-α与TNF-β仅有约30%的同源性，但它们却拥有共同的受体。
TNF-α的生物学活性占TNF总活性的70 %～95 %，因此目前常说的TNF多指TNF-α[1]。
人类TNF-α基因于1985年成功克隆，定位于6p21.4，长约3.6 kbp，有4个外显子和3个内含子，与主要组织相容性复合体（MHC）基因紧密连锁位于HLA-B 和 HLA-C2 位点之间的 MHC3 类基因区内，由TNFA和TNFB组成，分别编码TNF －α和TNF－β。
位于启动子区238位和308位存在单核苷酸多态性，被认为可调节TNF的转录水平，与慢性乙肝、自身免疫性疾病、胰岛素抵抗、肿瘤等多种疾病的易感性相关。
TNF基因编码的mRNA约1.7 kbp，在其3`非翻译区有一段许多细胞因子都具有的保守TTATTTAT序列（AU富含元件，ARE）。
TNF-α前体由233个氨基酸组成（26 kDa），其中包含由76个氨基酸残基组成的信号肽，在TNF转化酶TACE的作用下，切除信号肽，形成成熟的157个氨基酸残基的TNF-α（17 kDa）。
依那西普治疗类风湿关节炎和强直性脊柱炎的专家建议意见
注意事项
尽管PPD皮试有较多局限性, 但对强阳性 （伴有肺部活动病灶）及新近转阳的患者, 应提高警惕。PPD阳性的标准多采用PPD硬 结直径≥10mm, 强阳性为PPD硬结直径 ≥20mm或虽＜20mm但局部出现水泡和淋巴 管炎。
治疗对象
患者应符合1987年美国风湿病学会（ACR）颁布 的成人RA分类标准, 或欧洲抗风湿病联盟（EULAR） 与ACR联合制订的新版（2010年）成人RA分类标 准[3]，同时患者还应符合下述条件中的1条:
（1）初治的早期RA: 对于疾病高活动度伴有不良 预后因素的早期RA（美国风湿病学会2012 RA治疗 建议把早期RA的病程界定为≤6个月）,初始治疗可 以直接使用依那西普（单药或联合甲氨蝶呤）[4]。 早期使用依那西普可有效控制病情，延缓影像学 进展，改善预后。
一、类风湿关节炎 （RA）
治疗目标
治疗的首要目标是达到病情缓解，而对于 病程较长的RA患者，达到疾病低活动度 （LDA）可作为一条替代目标[2]。通过控制 症状，防止躯体结构损害，并保证正常的 机体功能和社会角色，从而最大程度地提 高患者的远期生活质量。在诱导缓解阶段 应密切监测病情，每1-3个月评估病情，根 据病情及时调整治疗方案。
防治结核的建议
⑤结核标准治疗方案和预防性治疗方案应遵循当地结核病 专科医生的建议。潜伏感染的治疗主要针对高危人群, 即 青少年、有密切结核病接触史、新近PPD转阳及HIV患者、 T-spot检查阳性者, 而不是所有PPD皮试强阳性者均需预防 性治疗。以往预防性化疗方案是单用异烟肼, 由于耐药菌 株的增多及避免诱导产生耐药, 目前采用两联或三联治疗 （异烟肼、利福平和乙胺丁醇） 。在给予抗结核药物治 疗前, 应查肝肾功能、血尿常规, 用药后2周、4周各查1次, 以后每4周复查一次。
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文章编号：1007 − 6735(2018)03 − 0225 − 06DOI: 10.13255/ki.jusst.2018.03.004依那西普抗体的活性结构保护房 筱1， 李代禧1， 郭柏松2， 杨春生2（1. 上海理工大学 医疗器械与食品学院，上海 200093；2. 上海东富龙科技股份有限公司，上海 201108）摘要：采用Gromacs 软件，利用分子动力学模拟方法，研究了在真空干燥及水溶液环境下，抗体蛋白药物依那西普在不同保护剂体系中分子结构的稳定性。
通过分析依那西普的结构变化以及抗体蛋白与保护剂之间的相互作用，采用单因素方差法，给出了不同保护体系与抗体蛋白之间的差异。
结果表明，海藻糖–甘露醇复合保护体系和蔗糖–甘露醇复合保护体系对抗体蛋白的稳定效果明显优于海藻糖单一保护体系，其中海藻糖–甘露醇复合保护体系对依那西普抗体蛋白活性结构的保护效果最好。
这说明不同的小分子保护剂可以协同保护蛋白药物的活性结构，溶剂化环境对于抗体蛋白的稳定性具有显著影响，而真空冷冻干燥可以提高其结构的稳定性。
关键词：依那西普；生物活性结构；稳定性；协同保护中图分类号：O 6-39 文献标志码：ABioactive Structural Protection of Antibody EtanerceptFANG Xiao 1， LI Daixi 1， GUO Baisong 2， YANG Chunsheng2(1. School of Medical Instrument and Food Engineering, University of Shanghai for Science and Technology, Shanghai 200093, China ; 2. Injection Laboratory, Shanghai Tofflon Science andTechnology Co., Ltd., Shanghai 201108, China )Abstract: The structural stability of antibody protein etanercept was studied in different protectivesystems, including the vacuum freeze-drying and aqueous solution environment, by using the molecular dynamics simulation method with Gromacs software. Through analyzing the structural changes of etanercept as well as the intermolecular interaction between etanercept and protectants, the significant difference between various protective systems and antibody protein was analyzed by one-factor analysis of variance. The results show that the stabilizing effect of both trehalose-mannitol complex protective system and the sucrose-mannitol complex system on antibody protein is better than that of the single trehalose system, and the trehalose-mannitol complex protective system is most effective to preserve the bioactive structure of etanercept.This indicates that the small molecule protectants can synergistically protect the bioactive structure of antibody proteins, and the solvent environment has a significant effect on the stability of antibody proteins, while the vacuum freeze-drying can improve the stability of their bioactive structure.Keywords: etanercept ; bioactive structure ; stability ; synergistical protection上 海 理 工 大 学 学 报第 40 卷 第 3 期J. University of Shanghai for Science and Technology Vol. 40 No. 3 2018收稿日期：2017−08−06基金项目：上海市自然科学基金资助项目（12ZR1420400）；上海市科委国际合作项目（12430702000）；上海市教委创新项目（14YZ092）第一作者：房 筱（1992–）, 男, 硕士研究生．研究方向: 计算生物学．E-mail: fangxiao44@依那西普（etanercept），是全人源化肿瘤坏死因子（TNF-α）拮抗剂。
它可以特异性地与TNF-α结合，竞争性阻断TNF-α与细胞表面的受体结合[1]，主要用于治疗类风湿性关节炎[2]、强直性脊柱炎[3]、斑块型银屑病[4]、银屑病性关节炎[5]、幼年特发性关节炎[6]以及中毒性表皮坏死松懈症[7]等疾病。
由于该类药物复溶后的稳定性极差，故通常会加入海藻糖（trehalose, TRE）、蔗糖（sucrose, SUC）、甘露醇（mannitol, MAN）等保护剂作为辅料[8]，以稳定抗体蛋白药物的活性结构。
在文献[9]中选用海藻糖和甘露醇作为保护剂。
虽然海藻糖对依那西普抗体蛋白具有保护效果，但在实际生产中不可能使用任何单一保护剂对药物蛋白进行保护，获得显著的保护效果，通常需要考虑使用两种或者两种以上的保护剂来稳定蛋白质药物的结构活性[10]。
蛋白药物制备中，有时不免要经历低温或冷冻干燥过程，在此过程中药物分子活性结构容易发生改变，为此经常选择一些活性保护剂加入药物中，并研究药物在溶液中和真空冷冻干燥条件下药物分子的活性变化。
潘琦等[11]采用拉伸分子动力学和伞状采样研究了依那西普抗体蛋白的解离过程，通过计算其解离自由能，分析了依那西普抗体蛋白在真空干燥和水溶液环境下的稳定性，但对于其本身结构的变化情况、抗体蛋白与保护剂之间的相互作用，以及保护剂的保护作用机制并未进行深入研究。
而且随着计算机运算能力和模拟算法设计的不断改进，分子动力学方法越来越广泛地应用于蛋白质的研究中[12]。
为此，本文以热敏性抗体蛋白依那西普为研究对象，选择海藻糖、蔗糖和甘露醇为保护剂，采用分子动力学模拟方法，对依那西普进行单一保护和复合保护研究。
研究了在溶液和真空干燥环境下，保护剂对依那西普活性结构的保护作用与规律，以及保护剂的保护作用机制，从分子角度阐述保护剂对生物大分子的保护作用机理。
1 原理与方法1.1 原理分子间接触数表征两分子之间相互作用的强弱，在本研究中当两个原子间的间距小于0.35 nm 时，才认为原子间相互接触，视作一个接触数[13]。
因此通过计算依那西普与保护剂以及依那西普与水之间的接触数，以分别表征依那西普蛋白分子与保护剂分子和水分子之间作用力的强弱以及依那西普的优先作用倾向。
接触数越大，表明分子间的结合作用越强；反之结合作用越弱。
由于这3组体系分子数不同，含有的原子数也不同，因此模拟系统中保护剂和水分子原子总数差异较大。
为了准确比较依那西普分子与不同保护剂或水分子结合作用的相对大小，本研究引用接触系数的定义[13]，定义依那西普的接触系数C式中：N T为依那西普与保护剂的接触数；N W为依那西普与水分子的原子接触数；M T为保护剂分子的总原子数；M W为水分子的总原子数。
C TW数值越大，表明依那西普与保护剂分子之间的结合作用越强，且依那西普是优先与保护剂作用的。
1.2 构建模型依那西普晶体结构（PDB ID:3AVE）从PDB数据库获得，获取地址为/pdb/ explore/explore.do?structureId=3ave，具体分子结构如图1所示。
海藻糖、蔗糖、甘露醇的分子结构分别采用Gaussion 09化学软件在B3LYP/6-31G*方法下进行结构优化[14]，优化后的结构为最终结构，如图2所示。
图 1 依那西普的三维结构Fig.1 Three-dimensional structure of etanercept⊣㬧㈂㩃㈂⩄䱞䚳图 2 海藻糖、蔗糖、甘露醇的分子结构Fig.2 Molecular structures of trehalose, sucrose and mannitol226上 海 理 工 大 学 学 报2018 年 第 40 卷1.3 模拟方法分子动力学模拟方法采用 Gromacs 5.1.4生物大分子软件包[15]，其中依那西普蛋白选用Amber99sb-ildn力场[16]，水分子选用TIP3P模型[17]。
在模拟过程中，时间步长设定为1 fs，范德华相互作用利用Lenard-Jones函数计算[18]，截断设为1.0 nm。
为了修正范德华分子间的远程相互作用，邻近作用半径设为1.0 nm，每10步重建一次邻近列表。
采用PME（particle mesh Ewald）方法[19]用于静电相互作用的远程修正，静电相互作用的截断设定为1.0 nm。
首先，建立9 nm × 9 nm × 9 nm的周期性体系，每个体系中分别添加相应的保护剂，添加离子中和体系电荷，共构建了3组保护体系以及1组对照体系，如表1所示。
每个体系分别进行5 000步的能量最小化，再以LINCS（linear constraint solver）方法[20]限制所有化学键的键长，利用 Maxwell 分布方法[21]设置体系各原子的初始速度，并通过 Velocity-rescale方法[22]控制体系的温度为 300 K，耦合常数为 0.1，同时系统压力采用 Berendsen方法[23]设定体系的压强耦合常数为0.5。