儿童特发性肺纤维化诊断和治疗进展_赵德育

作者简介：赵德育，女，主任医师，教授，博士学位，硕士生导师，中华医学会儿科学分会呼吸学组成员，中华医学会江苏省儿科分会呼吸学组组长，南京市医学会儿科分会副主任委员，南京市医学会变态反应分会副主任委员，南京市医学会结核与呼吸专科分会委员，研究方向为呼吸系统疾病，电子信箱zhaodeyu98@126．com 。

DOI ：10．3969/j．issn．1003－515X．2011．16．005儿童特发性肺纤维化诊断和治疗进展赵德育，蒋吴君（南京医科大学附属南京儿童医院呼吸科，南京210008）Progress in Diagnosis and Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis in ChildrenZHAO De －yu ，JIANG Wu －jun（Department of Respiratory ，Nanjing Children's Hospital Affiliated to Nanjing Medical University ，Nanjing 210008，Jiangsu Province ，China ）摘要：特发性肺纤维化是指以普通型（寻常型）间质性肺炎为特征性病理改变、病因不明的一种慢性炎症性肺疾病。

诊断时须密切结合临床过程、影像学特点和病理表现。

近年来随着对特发性肺纤维化认识的加深，对其诊断和治疗有一定的进展。

实用儿科临床杂志，2011，26（16）：1242－1245关键词：特发性肺纤维化；诊断；治疗；儿童中图分类号：R725．6文献标识码：A 文章编号：1003－515X （2011）16－1242－04特发性肺纤维化（IPF ）是指原因不明的弥散性肺间质纤维化，以弥散性肺泡炎和肺泡结构紊乱最终导致肺纤维化为特征。

其组织病理学表现为寻常型间质性肺炎（UIP ），属特发性间质性肺炎（IIP ）。

IPF 多见于成人，确切的发病率不详，有报道为3/10万 6/10万［1］。

但近年来其发病率呈上升趋势，男女之比约2 1。

IPF 预后不佳，统计资料显示其5a 生存率＜50%，10a 生存率仅约30%，平均生存期为2．8 6．0a 。

目前尚无有效的治疗方法，儿童IPF 的发病率低于成人，但近年来儿童IPF 的发病率亦有上升趋势。

1发病机制IPF 的病因尚不明确。

目前认为可能与病毒或细菌感染、过敏、环境污染、毒性物质等有关。

其发病机制不明，可能是炎性反应、免疫反应、肺损伤及纤维素形成等综合作用的病理过程［2］。

1．1免疫和炎性反应IPF 早期可能存在特异性免疫反应。

下呼吸道炎性反应是肺最早可检查到的损害。

间质和肺泡内的淋巴细胞、巨噬细胞和中性粒细胞增多。

T 淋巴细胞在IPF 的肺损伤和疾病进展的调节中起双重作用。

从IPF 患者肺泡内获得的T 淋巴细胞呈激活状态，可表达IL-2受体和分泌INF-γ。

T 淋巴细胞分泌的产物既可抑制成纤维细胞的增殖，也可增强成纤维细胞胶原的合成。

此外，T 淋巴细胞对B 淋巴细胞也有巨大的辅助作用，这对增加免疫复合物的产生尤为重要。

1．2损伤上皮细胞损伤是IPF 的标志。

病毒感染和炎性细胞产物（如氧自由基蛋白水解酶）是损伤的中介物质。

上皮细胞损伤使血浆蛋白渗出到肺泡腔。

在损伤过程中，肺泡基底层也可被破坏。

激活的炎性细胞（如淋巴细胞、巨噬细胞、多型核细胞）的存在使肺泡壁损伤持续发展。

1．3修复纤维化损伤肺泡的成功修复要求清除进入肺泡腔的血浆蛋白、替代损伤的肺泡壁、重新储存损害的细胞外基质。

在炎性反应时，首先表现为肺泡上皮和血管内皮的损伤，接着炎性细胞和免疫效应细胞进入肺内并释放介质，导致形成的肺泡渗出液包括了许多细胞因子和介质，如生长因子（血小板生长因子、转化生长因子-β、胰岛素样生长因子-1）、纤维连接素、血栓素及纤维肽等。

在上述细胞及其释放的介质的作用下，IPF 患者支气管肺泡灌洗液（BALF ）中的纤维蛋白降解活动由于纤溶酶原激活物和纤溶酶水平增高而受到抑制。

同样，肺泡腔内的纤维连接素也受到抑制。

如果肺泡内的渗出液未被清除，成纤维细胞就会侵入、增生，产生新的基质蛋白，使富含纤维素的渗出液变成瘢痕。

2诊断IPF 的诊断主要依据患者的临床表现、胸部X 线片改变及肺功能测定。

确诊有赖于肺活检，BALF 检查对诊断也有很大的帮助。

2．1临床表现IPF 多发于成人，但亦可在婴幼儿及儿童中发生。

该病起病多隐匿，发病＜6个月者，病程多为急性为6个月 2岁者可为急性或慢性为＞2岁者多为慢性。

病初表现为活动后干咳和气促、发绀。

干咳、呼吸困难进行性发展，以致在静息状态下出现呼吸困难。

体检多数患儿双肺底部可闻及吸气性爆裂音，可有杵状指（趾）；晚期出现发绀、肺动脉高压、肺源性心脏病和右心功能不全等。

2．2肺活检组织病理学改变当临床怀疑IPF 时就要考虑肺活检，肺活检是诊断IPF 的金标准。

由于肺活检的有创性，儿童常不配合，目前在临床尚未普遍开展。

IPF 一般通过临床表现、X 线胸片及肺功能检查就可以诊断，当患儿临床及肺部X 线片表现不典型，或怀疑肺部病变为肿瘤或特殊感染时，应做肺活检。

目前肺活检的方法有开胸肺活检、经皮及经胸腔镜肺活检。

肺活检的组织病理学呈UIP改变，病变分布不均匀，以下肺为重，胸膜下、周边部小叶间隔周围的纤维化常见；低倍显微镜下呈轻重不一、新老并存的特点，即病变时相不均一，在广泛纤维化和蜂窝肺组织中常混杂炎性细胞浸润和肺泡间隔增厚等早期病变或正常肺组织；肺纤维化区主要由致密胶原组织和增殖的成纤维细胞构成。

成纤维细胞局灶性增殖构成成纤维细胞灶。

蜂窝肺组织部分由囊性纤维气腔构成，常内衬以细支气管上皮。

另外，在纤维化和蜂窝肺部位可见平滑肌细胞增生。

Flallerty等［3］通过对109例IIP患者开胸行多肺叶肺活检，病理检查结果显示26%的患者不同肺叶间的病理改变存在差异，即同一患者一个肺叶病理改变为UIP，而另一肺叶却表现为非特异性间质性肺炎（NSIP）。

因此，肺活检取材时要包括邻近病变部位的大体呈正常表现的肺组织，从多肺叶获取病理标本，尽可能地发现UIP的组织学证据。

仅进行一个肺叶的活检有可能将UIP诊断为NSIP，低估了病情。

值得注意的是，通过肺活检，单从病理学形态上仍不能区分继发性间质性肺炎或IIP，必须结合临床特征。

同时应注意，病理检查显示为UIP或NSIP，并不能说其就是IPF或NSIP，需排除一些继发因素，如SLE、强直性脊柱炎等。

也就是说，凡诊断为IPF者病理学均应是UIP，但并不是病理显示为UIP者均是IPF。

2．3支气管肺泡灌洗（BAL）2000年美国胸科学会（ATS）和欧洲呼吸学会（ERS）提出了确诊条件和临床诊断条件，其中指出在没有肺活检的情况下，支气管肺泡灌洗液（BALF）细胞学是4项主要诊断条件之一。

而在2002年ATS/ERS诊断标准中则不再将BALF纳入主要诊断条件。

IPF患者BALF常有中性粒细胞、嗜酸性粒细胞（EOS）、活化的肺泡巨噬细胞、细胞因子、成纤维细胞生长因子、免疫复合物的升高。

70% 90%的患者BALF中性粒细胞增多，且中性粒细胞的多少与胸部高分辨率CT （HRCT）网状改变的多少平行。

40% 60%的患者EOS 升高，若EOS＞0．20时需考虑EOS增多症；而10% 20%的患者淋巴细胞增多，单一的淋巴细胞增多在IPF 患者中不常见，其值＞0．15需与NSIP、隐源性机化性肺炎、变应性肺炎、肉瘤样病或其他肉芽肿性肺疾病鉴别［1］。

近年来Tsoumakidou等［4］通过流式细胞仪发现BALF中表达CD1c的髓系树突细胞（MDC）升高，而有些研究则发现CD11c+、CD1a+和CD1c+MDC在BALF中并不升高，因此关于肺树突细胞在BALF中是否升高目前尚无定论。

尽管ATS/ERS不再将BALF纳入主要诊断条件，但许多学者认为BALF对IPF的诊断仍有价值。

Ohshimo 等［5］对74例HRCT可疑IPF患者进行BALF细胞学检查，其中6例患者淋巴细胞＞0．30，最终这6例患者中3例确诊为NSIP。

2．4胸部影像学胸部X线片常表现为双侧对称性弥散性网状或网状结节影伴肺容积减小。

随着病情进展，可出现直径为3 15mm大小的多发性囊状透光影（蜂窝肺）。

病变多分布于基底部、周边部或胸膜下区。

少数患者出现症状时，X线胸片可无异常。

HRCT典型表现主要有局限性的多形性毛玻璃样阴影，双肺下叶的周边部及胸膜下的网格状影，不规则线状影和蜂窝状改变，而两肺底胸膜下蜂窝状改变最具特征性。

然而IPF患者出现典型HRCT表现的并不多，Sumi-kawa等［6］通过对98例确诊为IPF患者的HRCT进行分析，仅1/3的患者HRCT表现典型。

有报道称HRCT表现对判断预后有重要意义，且HRCT表现典型者常比不典型者预后差。

临床上通过HRCT表现结合肺功能检测，对预后判断更有指导意义［7］。

对经验丰富的影像学医师来说，典型的HRCT表现结合临床特点足以诊断IPF。

这在很大程度上可以减少肺活检的使用率，然而对于HRCT 表现不典型的患者，除需与其他疾病鉴别外，还需要肺活检来确诊。

2．5肺功能肺功能是诊断IPF的一项辅助指标，以限制性通气功能障碍和气体交换障碍为特征，表现为肺总量、肺活量和残气量均减少，肺顺应性降低，一秒钟用力呼气量/用力肺活量（FEV1/FVC）正常或增加，肺一氧化碳弥散量（DLCO）减少，静息时或运动时低氧血症，肺泡氧分压差［p（A－a）O2］增加。

关于患者肺功能改变与预后间的关系的研究结果尚不一致，一般认为FVC与DLCO 对预后有提示意义。

FVC占预计值的百分比（FVC%）与DLCO占预计值的百分比（DLCO%）下降明显者生存期较短［8］。

另有研究认为DLCO%＜35%提示预后不良，与肺功能改变相关，与病理改变无关［9］。

Martinez等［10］对肺功能在弥散性肺实质纤维化（DPLD）中的作用归纳如下：（1）肺功能异常虽特异性不高，但对DPLD的诊断有辅助作用；（2）肺功能只能粗略地提示组织学改变的严重程度，不能精确地提供纤维化及炎症程度；（3）肺功能的改变对预后有一定的提示意义；（4）动态观察肺功能的改变能提示疾病的进展及对治疗的反应；（5）FVC和DLCO 是肺功能中最敏感的指标。

3治疗目前对IPF尚无明确有效的治疗方法。

过去认为IPF是一种慢性炎症性疾病，在肺损伤前切断炎性反应就可以避免肺泡间质纤维化的发生，因此经典的治疗是采用免疫抑制治疗，即以糖皮质激素和免疫抑制剂治疗为主。

随着对该病发病机制的深入了解，治疗的焦点开始从抗炎转向对IPF病理生理各个具体环节的干预。

3．1抗炎治疗过去临床常用药物包括糖皮质激素、免疫抑制剂/细胞毒药物和抗纤维化制剂，上述药物可单独应用或联合应用，其使用剂量和疗程应视患者的具体情况制定。