间质性肺病治疗现状和进展
间质性肺疾病的治疗研究进展
间质性肺疾病的治疗研究进展摘要：间质性肺疾病属于一组弥漫性疾病，它主要影响肺泡腔和肺间质，出现慢性炎症和肺间质纤维化。
近年来，间质性肺病的发病率有所增加，新的治疗方法的范围也有所扩大。
间质性肺病包括范围广泛的疾病，病因复杂，治疗方案有限。
间质性肺病包括范围广泛的疾病，病因复杂，治疗方案有限。
本研究回顾了治疗间质性肺病的临床进展，目的是有效和安全地治疗间质性肺病。
关键词：间质性肺疾病；治疗进展；肺康复；综述Abstract: Interstitial lung diseases are a group of diffuse diseases that primarily involve the alveolar cavity and interstitial spaces of the lungs and are characterised by chronic inflammation as well as interstitial fibrosis. In recent years, due to the increasing incidence of interstitial lung disease, the scope for research intonew treatments for interstitial lung disease has expanded.Interstitial lung disease involves a large number of diseases with complex etiologies and limited therapeutic options. This articlereviews advances in the clinical management of interstitial lung disease with the aim of treating it effectively and safely.Keywords:interstitial lung disease; treatment advances; pulmonary rehabilitation; review间质性肺疾病（Interstitial lung disease，ILD ）属于一组异质性和弥漫性的疾病，主要侵犯肺泡单位和肺泡周围组织，主要影响肺间质。
间质性肺疾病进展与不足
IPF治疗
乙酰半胱氨酸 吡非尼酮 急性加重期可使用糖皮质激素 他克莫司？ 肺移植
项目 血清学检查
能开展 常规检查及特殊检 查
不能开展
困难
影像学
普通CT
HRCT
影像科及我科人员 对该病认识不足， 不能常规开展
BALF 病理 治疗
简单细胞学 常规病理学 糖皮质激素、免疫 抑制剂、乙酰半胱 氨酸，吡非尼酮？
= LIP
——临床-吸烟相关性 影像-病理分类
5
呼吸性支气管炎伴间质性肺病 脱屑性间质性肺炎 ATS/ERS AJRCCM 2002； 165： 277-304
诊断方法
ห้องสมุดไป่ตู้
病史及体格检查 血清化验 高分辨率CT 支气管镜-BALF和TBLB 肺功能 有创肺活检
病史及体格检查
呼吸系症状和体征：
BALF
BAL结合HRCT是临床上ILD的常规诊断工具 2012年ATS制订BALF在疑似ILD患者诊治的 临床实践指南 BALF可行常规细胞学分类、查微生物、肿 瘤细胞、淋巴细胞亚群分析
诊断方法
病史及体格检查 血清化验 高分辨率CT 支气管镜-BALF和TBLB 肺功能 有创肺活检
NSIP 非家族性 + （>80%）
OP +
DAD 家族性 + （2-20%）
DIP +
RB +
LIP +
慢性纤维化性 = IPF
= /亚急性纤维化性 = 急性 NSIP COP
特发性肺纤维化 特发性非特异性间质性肺炎 隐原性机化性肺炎 = = = 急性间质性肺炎 AIP RB-ILD DIP
2023间质性肺疾病年度进展
2023间质性肺疾病年度进展摘要本文系统复习了2022年11月至2023年10月国内外权威杂志中关于间质性^疾病诊疗方面的文献，着重关注有关特发性肺纤维化、结缔组织疾病相关性间质性^疾病、结节病、进展性肺纤维化以及罕见间质性肺疾病等的发病机制、诊断和治疗进展以及其诊疗共识、指南。
同时也关注了有关特发性肺纤维化和结节病的流行病学以及卫生经济学方面的文献。
特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis , IPF )、结缔组织病相关性间质性肺疾病(connective tissue disease associated interstitial lung disease , CTD-ILD )、结节病、进展性肺纤维化(progressive pulmonary fibrosis , PPF )等的发病机制、诊断和治疗进展仍是2023 年国内外间质性肺疾病(interstitial lung disease z ILD )专家重点关注的话题、相关研究成果斐然。
在IPF方面,遗传(基因)缺陷与IPF发病、预后相关，很遗憾在IPF 的新药探索中出现挫折、部分有潜力的新药研究宣告失败[L 2, 3 ];抗纤维化药物花费以及IPF共病的诊疗费用是IPF患者的主要花费所在，且肺功能越差的IPF患者医疗花费越多[4, 5 ]o CTD-ILD领域，推出美国风湿协会系统性硬化症相关间质性肺疾病(systemic sclerosis-associated interstitial lung disease , SSc-ILD ) 的美国专家共识，评价了生物和靶向改善病情的抗风湿药(biologic and targeted synthetic disease-modifying antirheumaticdrug , b/tsDMARD )后类风湿关节炎患者ILD的发生率，以及比较了利妥昔单抗与环磷酰胺治疗CTD-ILD的疗效［6, 7, 8 ］o结节病诊疗上，报道了美国退伍军人中结节病的流行病学数据，发现新药——Efzofitimod (ATYR1923 )能有效辅助肺结节病患者的激素减量［9, 10 ］o此外，本文还关注了淋巴管肌瘤病(IymPhangiC)Ieie)myomatosis , LAM \肺泡蛋白沉积症(pulmonary alveolar proteinosis ,PAP 蹲罕见ILD［ 11,12 ］0 非常遗憾，受限于篇幅，本文仅针对上述几个方面进行汇总，未能纳入2023年度间质性肺疾病领域的所有卓越文献。
间质性肺病治疗现状和进展.doc
间质性肺病治疗现状和进展一、间质性肺病治疗的现状不仅有许多种原因可导致弥漫性间质性肺病,而且其病理特征也有多种不同的表现。
因此,需临床医生根据不同的病因所引起的不同临床症状、体征、实验室检查和影像学表现,及其病理类型等多面作出正确的诊断后,在实施相应的治疗"这样不仅增加了治疗的成功率,再很大程度上缩短了病程,同时又大大减轻了患者的经济负担和精神压力等等。
目前根据不同间质肺病的种类采取的治疗措施有以下几个方面。
1．感染性间实质性肺炎以色列Krame在对45例免疫功能正常的弥漫性肺病患者进行开胸肺组织活检的临床研究发现,2例患者诊断为感染性肺疾病,占4.4%,结核和病毒感染各1例。
而3例免疫功能低下的弥漫性肺病患者的开胸肺组织活检结果显示,感染性肺疾病13例,占33.3%,感染病原包括结核、巨细胞病毒、腺病毒和其它病毒、曲霉菌、卡肺孢子虫等。
因此,对原因不明性弥漫性间实质性肺病来说,不论其时否伴有免疫功能低下,或在临床上是否有明确的感染征象,均有感染的可能在无确切诊断依据时,应经肺组织活检病理确定,明确感染病因后选择相应特异性治疗。
否则,可能因单一不适当应用激素和或免疫抑制剂产生严重后果。
2 非感染性弥漫性肺间质性病变在确定因非感染性因素导致的弥漫性肺间实质性病变后,则可在综合评估病情后可考虑选择以下不同的治疗措施。
2.1糖皮质激素治疗糖皮质激素在治疗非感染性弥漫性肺间质性疾病中的应用较为广泛,主要用于肺泡或肺间质中有炎性渗出性、增殖性改变的大部分良性病理生理过程,包括特发性间质性肺炎、风湿免疫病所致的间质性肺病、药物所致的肺间质性改变、肺血管炎、肺嗜酸粒细胞浸润等。
而对肺部已形成的纤维化改变或其他不伴有炎性渗出性改变的疾病而言,则疗效甚微,有可能表现为以激素副作用为主的临床过程,如特发行肺间质纤维化晚期蜂窝肺、肺泡蛋白沉积症和肺淋巴管平滑肌瘤病等。
由于非感染性弥漫性肺间实质性病变的病因种类繁多,下面以/特发性肺间质纤维化所选择的糖皮质激素的治疗方案举例说明。
间质性肺病治疗的研究进展
间质性肺病治疗的研究进展何渝娇1，李风森2*（1.新疆医科大学第四临床医学院，新疆乌鲁木齐830000；2.新疆医科大学附属中医医院，新疆乌鲁木齐830000）摘要：间质性肺病的病因繁多病机复杂，患病率逐年升高，可因弥漫性肺部病变导致肺功能下降，呼吸衰竭，而导致死亡。
目前中医、西医治疗取得了一定疗效。
本文总结归纳了该病中西医治疗的研究现状，以期为中西医治疗本病提供临床思路。
关键词：间质性肺病；中医治疗；西医治疗；研究进展间质性肺疾病（Interstitial lung disease，ILD）是一组肺异质性疾病，包括200多个以肺实质广泛纤维化和/或炎性异常为特征的肺实质病变[1]。
发病原因是肺泡上皮细胞的异常修复造成细胞外基质的大量分泌，进而造成肺组织结构和功能的不可逆损伤，形成肺纤维化。
肺纤维化主要累及肺泡和肺间质的弥散性、致死性的肺部疾病，是所有ILD的终末期。
呼吸衰竭是ILDs晚期或急性恶化后的常见并发症，其预后是呼吸系统疾病中相对较差的。
目前对该病病因、诊断及治疗的研究也在增加，引起越来越多医者对该病的重视，但仍未给出明确指南。
近年来，由于环境恶化，ILD的发病率、患病率正在逐年增高[2]。
ILD其病因繁多病机复杂，分类及亚型多，其中特发性肺纤维化（IPF）是预后最差的，而结缔组织疾病相关的ILD（CTD-ILD）预后相对更好[3]。
尽管所有ILD患者急性呼吸衰竭的死亡率都很高，但与其他纤维化ILD患者相比，IPF因急性呼吸衰竭住院后的一年死亡率更高（分别为87%和71%）[4]，其预计生存期为2~3年[5]，特发性肺纤维化急性发作（AE-IPF）的中位生存期在22天至4.2个月之间[6]。
本文将对间质性肺病在国内外流行病学的发病特点、诊断的更新、中医及西医治疗的研究进展等做一综述。
1间质性肺病在国内外的流行病学特点随着呼吸系统疾病谱的变化以及对弥漫性间质性肺疾病（DILD）诊治水平的提高，肺间质纤维化的研究日益深入。
间质性肺疾病诊治进展论文
间质性肺疾病的诊治进展【中图分类号】r563 【文献标识码】a 【文章编号】1672－3783(2011)09－0425－01【摘要】间质性肺疾病的发病率近几年有所升高，患者可出现肺容量减少、限制性通气功能障碍；最终出现低氧血症和呼吸衰竭。
目前对其诊断较困难，现有的药物在改进病人的肺功能和存活率方面也有限。
故综述近几年的诊断以及治疗进展。
【关键词】间质性肺疾病，特发性间质性肺炎,糖皮质激素间质性肺疾病（interstitial lung disease,ild）是下呼吸道以肺泡壁破坏为主要病变的弥漫性疾病的总称。
主要病理表现为肺泡壁广泛的破坏、肺泡毛细血管的功能丧失、胶原疤痕组织堆积。
故在临床上可出现肺的顺应性降低、肺容量减少和限制性通气功能障碍；并可因细支气管炎变以及肺小血管的闭塞而引起通气血流比例失调和弥散功能的降低，最终发生低氧血症和呼吸衰竭。
目前ild 大约有200多种，特发性间质性肺炎( idiopathic interstitialpneumonias, iips)是间质性肺疾病中最常见和最重要的疾病。
1 ild的诊断进展ild的诊断主要依赖于临床症状、体征、影像学(常规x线检查、hrct)检查、肺功能检查、肺活检组织病理学检查和肺泡灌洗液检查等。
1.1 ild患者大多有进行性呼吸困难、咳嗽、肺部爆裂音(velcro 啰音) 、肺部弥漫性阴影和限制性通气功能障碍,对诊断有帮助,但缺乏特异性。
胸部hrct能够帮助临床医师最大程度地从临床接近病理诊断。
经支气管镜肺活检和经胸壁肺穿刺活检对于肿瘤、结节病和肺泡蛋白沉积症等有较高的诊断价值,但在区分iips的病理类型方面由于标本太小而难于判断,其作用有限。
肺活检是确定iips 病理类型的最佳选择,诊断率可达92% ,但患者往往难以接受［1］。
1.2 ild的诊断步骤如下：首先，确定是否为iips,如有相关的病因可寻,则可能不是iips；若无原因可查, 则可能是iips, 需要行hrct。
间质性肺疾病的诊断和治疗进展1
临床肺科杂志２００７年１月第１２卷第ｌ期・专家论坛・间质性肺疾病的诊断和治疗进展朱元珏间质性肺疾病也被称为ＩＬＤ，即ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｌｕｎｇｄｉｓｅａｓｅ，由于这一大组疾病所侵犯的并不仅限于肺的间质，近来也有学者把他们称为弥漫性肺实质性疾病（Ｄ讧－ｆｕｓｅｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌｌｕｎｇｄｊｓｅａｓｅ，ＤＰＬＤ），可能更贴近这组疾病，但是，间质性肺病ＩＬＤ已应用多年，为大多数学者所熟悉，仍常与ＤＰＬＤ通用。
ＤＰＩＪＤ涵盖许多疾病，各有其临床特点，诊断有其难处，治疗和预后又因诊断而异。
ＤＰＬＤ的诊断目前，一般呼吸界均采用２００２年由ＡｒＩ＇Ｓ和ＥＲＳ推荐的ＤＰＬＤ和ⅡＰ的分类…，即是（１）已知原因的ＤＰＬＤ：如药物，和结缔组织病相关和环境相关的间质性肺病等；（２）肉芽肿性ＤＰＬＤ，如结节病，外源过敏性肺泡炎即ＨＰ等；（３）罕见的但具有临床病理特征的ＤＰＬＤ，如淋巴管平滑肌瘤病即ＬＡＭ，朗格罕细胞肉芽肿病即ＬｃＧ，肺泡蛋白沉着症即ＰＡＰ等，（４）特发性间质性肺炎即ＩＩＰｓ四大类，ＩＩＰ再进一步分为两组（７种），寻常性／特发性即ｕＩＰ／ＩＰＦ和非ｕＩＰ两组，在后一组中又分为ＤＩＰ，ＲＢＩＬＤ，ＡＩＰ，ｃ０Ｐ，ｕＰ和ＮｓＩＰ六种间质性肺病，（参见图１）。
ＤＰＬＤ的上述１—３三组就涵盖了上百种疾病，其中很多又较少见，不为临床医师所熟悉，诊断本身就较为困难。
但是，若要诊断特发性间质性肺炎，又必须在排除上述三组疾病基础上才能初步判定不是继发性间质性肺炎而是ＩＩＰ。
为达到此目的除了详尽的临床检查以外还常常需要侵入性检查，如经支气管肺活检，经皮或开胸肺活检，取得肺活检组织，最后通过组织病理学检查，才能判定。
当考虑为ＩＩＰ时，就需要区分是哪一种ＩＩＰ。
特发性问质性肺炎和特发性肺纤维化的分类一、ＩＰＦ的传统认识长期以来，ＩＰＦ指的是一组原因不明的肺间质病，以进展性的肺纤维化为特征。
但是概念含混，诊断标准不一。
在欧洲，ＩＰＦ常被另一个名称所替代，即隐原性致纤维化性肺泡炎（ｃｒｙｐｔｏｇｅｎｉｃ舶ｍｓｉｎｇａｌｖｅｏｌｉｔｉｓ，ＣＦＡ）。
肺间质性疾病的诊断治疗进展
肺功能检查
肺功能以限制性通气功能障碍为主，肺活量减少，残 气量随病情进展而减少，随之肺容量也减少。最明显 改变为一秒率(FEVI/FVC%)出现高值，如已达90%对 支持ILD诊断最可靠。残气量降低情况下发生MEFV 为最大峰值和V50、V25增大对ILD诊断也有用。
动态观察VC、FEV1.0%、DLco、PaO2、PaCO2的 变化对ILD预后有意义。
二、肺损伤
弥慢性肺间质炎症造成广泛肺损伤是IPF发病中的重要环节 1.毒性化合物是主要的致损伤物质。中性粒细胞和巨噬细胞
均释放而直接破坏肺组织 2.蛋白酶类— 中性粒细胞来源的胶原酶和其它蛋白溶解酶
也能直接破坏肺组织 3.细胞毒性T细胞(CD+8)可能参与 4.细胞粘附因子（或称结合素）的作用：
Am表面的β2结合素和ICAM间相互作用可使粒细胞粘附于 内皮细胞表面，从而穿过血管内皮细胞层到达炎症病变区 域，同时损伤内皮细胞功能，引起内皮通透性改变。
原发性间质性肺疾病：IPF、UIP、DIP、结节病、 BOOP、LIP、组织细胞病等。
ILD病因谱及分类
间质性肺疾病(ILD)一般被分为原因不明和原 因已明两大类。
前者除结节病、结缔组织病肺疾病外，特发性 肺纤维化(IPF)是较为常见的一种疾病。后者中 有矽肺、外源性过敏性肺炎等。
特发性肺间质纤维化(IPF)
实验室检查
胸部X线：
❖ 早期双下肺野模糊如磨砂玻璃样密度增高影，肺泡 性浸润性病变，随病情进展，肺野内出现线性条状纹理， 如细网格样，称网状阴影，在网状阴影上同时出现多数 1－5mm大小结节，则为网状结节状阴影。
❖ 病情晚期肺体积因纤维化而缩小，纤维条索影间可 见环形小囊性透亮区称蜂窝肺，为纤维化伴终末细支气 管扩张成腔所致。
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间质性肺病治疗现状和进展间质性肺病治疗现状和进展一、间质性肺病治疗的现状不仅有许多种原因可导致弥漫性间质性肺病,而且其病理特征也有多种不同的表现。
因此,需临床医生根据不同的病因所引起的不同临床症状、体征、实验室检查和影像学表现,及其病理类型等多面作出正确的诊断后,在实施相应的治疗"这样不仅增加了治疗的成功率,再很大程度上缩短了病程,同时又大大减轻了患者的经济负担和精神压力等等。
目前根据不同间质肺病的种类采取的治疗措施有以下几个方面。
1．感染性间实质性肺炎以色列Krame在对45例免疫功能正常的弥漫性肺病患者进行开胸肺组织活检的临床研究发现,2例患者诊断为感染性肺疾病,占4.4%,结核和病毒感染各1例。
而3例免疫功能低下的弥漫性肺病患者的开胸肺组织活检结果显示,感染性肺疾病13例,占33.3%,感染病原包括结核、巨细胞病毒、腺病毒和其它病毒、曲霉菌、卡肺孢子虫等。
因此,对原因不明性弥漫性间实质性肺病来说,不论其时否伴有免疫功能低下,或在临床上是否有明确的感染征象,均有感染的可能在无确切诊断依据时,应经肺组织活检病理确定,明确感染病因后选择相应特异性治疗。
否则,可能因单一不适当应用激素和或免疫抑制剂产生严重后果。
2 非感染性弥漫性肺间质性病变在确定因非感染性因素导致的弥漫性肺间实质性病变后,则可在综合评估病情后可考虑选择以下不同的治疗措施。
2.1糖皮质激素治疗糖皮质激素在治疗非感染性弥漫性肺间质性疾病中的应用较为广泛,主要用于肺泡或肺间质中有炎性渗出性、增殖性改变的大部分良性病理生理过程,包括特发性间质性肺炎、风湿免疫病所致的间质性肺病、药物所致的肺间质性改变、肺血管炎、肺嗜酸粒细胞浸润等。
而对肺部已形成的纤维化改变或其他不伴有炎性渗出性改变的疾病而言,则疗效甚微,有可能表现为以激素副作用为主的临床过程,如特发行肺间质纤维化晚期蜂窝肺、肺泡蛋白沉积症和肺淋巴管平滑肌瘤病等。
由于非感染性弥漫性肺间实质性病变的病因种类繁多,下面以/特发性肺间质纤维化所选择的糖皮质激素的治疗方案举例说明。
由于IPF起病隐匿,常在出现症状后才得以确诊,确诊后的自然病程为4～6年,但目前的研究显示5年存活率仅30%～50% IPF治疗的重点在于/如何抑制引起肺损伤和纤维化的炎性反应,并不能逆转已形成的纤维化。
在发病的初始阶段,炎性和免疫效应细胞在肺实质内聚集,引起肺实质和间质的反应加重,以及肺泡壁、血管壁和气管受累损伤,继之出现不完全性修复,进而发展为纤维化,最终肺实质出现不可逆重塑,并伴气体交换功能障碍,出现临床症状。
糖皮质激素治疗IPF在剂量、疗程和疗效等多方面,迄今尚无确切的临床和实验依据予以充分论证。
业有的临床资料显示有近10%～30%的IPF患者接受激素治疗,其中近40%接受治疗的患者在不同程度上有主观症状或客观指征改善,但治疗反应常为部分或一过性改变,病情仍有反复或进一步恶化,难以治愈,因此一般强调治疗决策个体化(表1)。
对于诊断明确且无治疗禁忌证的初治患者,原则上应首选糖皮质激素(强的松或甲基强的松龙)治疗,初始剂量为1mg/kg/d,持续治疗2～4个月(平均3个月)后,根据客观临床参数(包括呼吸困难评分、肺生理功能、胸部平片和HRCT等)进行评价疗效,因为激素安慰剂治疗也可改善主观症状,故主观改善指标不应作为为评价疗效的依据。
对于病情稳定或有好转者,可根据临床和生理功能参数逐渐减量,初始剂量治疗3个月后减至0.5mg/kg/d,6个月后减至0.25mg/kg/d,口服持续治疗6个月,如疗效显著可维持治疗1～表12年或更长。
如病情反复或恶化,应适当调整剂量或加用免疫抑制剂。
其它类型弥漫性间质性肺病时,糖皮质激素剂量、时间、疗程的选择可以此为参考,并进行个体化调整。
2.2 细胞毒性药物免疫抑制剂或细胞毒性药物(硫唑嘌呤或环磷酰胺)的治疗适用于:激素治疗无效;出现激素的严重副反应;有激素治疗高危险的人群(如年龄>70岁、高血压病和糖尿病控制不佳、严重骨质疏松、消化性溃疡等);非感染性炎性反应重,病情发展迅速。
文献报道治疗有效率为15%～50%。
美国胸科协会和欧洲呼吸协会于2000年推荐糖皮质激素联合硫唑嘌呤或环磷酰胺的治疗方案。
2.3 免疫调节治疗被动免疫调节治疗有些疾病在发病的过程中,体内病灶局部或全身出现或潜在存在体液免疫之间和(或)细胞免疫之间的失平衡。
治疗可根据不同疾病的发病机制和病理基础等,可给予不同类型的细胞因子进行增强或补充体内相对或绝对减少的细胞因子水平,亦或抑制体内异常增高的细胞因子的作用。
例如,大部分学者认为IPF在纤维化形成的过程中表现为IL-4等Th2型细胞因子占优势和主导作用,而IFN-γ等Th1型细胞因子在纤维化肺组织局部的表达则相对不足,因此,可给予呼吸道局部吸入或肌肉/或皮下注射人重组IFN-γ治疗,有些研究病例获得了较为有效的治疗,而个别经肌肉途径进行重组人IFN-γ治疗的IPF病例出现急性呼吸衰竭"因此,笔者认为经呼吸道吸入IFN-γ仅作用于局部,较为安全可行,且副作用小。
再者,如肺泡蛋白沉积症的发生目前主要认为于体内粒单细胞-集落刺激因子(GM-CSF)表达减少,或体内出现GM-CSF抗体,导致体内尤其是肺泡内吞噬细胞的代谢功能明显减弱,从而使肺泡内产生大量磷脂样物质沉着。
对确定由GM-CSF基因表达缺陷或不足引起的PAP患者可给予GM-CSF替代疗法,一般给予重组的GM-CSF8ug/kg/d肌肉或皮下治疗,疗程3个月左右。
认为也可考虑给予呼吸道局部吸入重组GM-CSF治疗,但因药物费用较为昂贵,不宜推广使用。
现阶段GM2CSF的替代疗法对相应基因缺陷的部分患者来说,有探索前景。
主动免疫调节治疗-基因治疗对于可进行被动免疫治疗的弥漫性肺间质性疾病来说,由于重组的细胞因子半衰期较短,需反复给予,且价格昂贵,存在一定的毒副作用,也可考虑使用质粒或其他载体将目的细胞因子基因导入体内,实现局部或全身部位的转基因表达。
如IPF给予IFN-γ基因经治理或病毒载体实现在呼吸道上皮细胞内的转基因表达,等等。
2.4 其它内科治疗对IPF来说,由于糖皮质激素和免疫抑制剂常难以达到满意的疗效,因此临床上仍不断探索新的抗纤维化治疗措施,如秋水仙碱、青霉胺、舒缓素、抗氧化剂(N－乙酰半胱氨酸)。
因肺淋巴管平滑肌瘤病多发生于育龄期女性,大多主张试用孕酮治疗。
2.5 肺灌洗治疗目前PAP的治疗主要以全麻状态下实施全肺灌洗。
通过灌洗将沉积在肺泡的表面活性物质排去,从而改善肺通气和换气功能。
全肺灌洗后临床症状、胸部影像学均有明显改善。
由于全肺灌洗技术的应用,PAP患者的预后得到明显改善,约半数患者治疗后病情明显改善,有些患者需要重复多次全肺灌洗治疗,但仍有少数PAP患者病情呈进行性进展,最终死亡。
二、间质性肺病治疗的进展1 干扰胶原生物合成的化合物胶原蛋白过度聚积是IPF的主要特征之一,在明确胶原蛋白合成和降解机制的基础上,已开发了一些在转录、翻译、翻译后水平和降解途径上干扰胶原蛋白的化合物,并在肺纤维化动物模型上进行了实验。
但是目前这些化合物大都无效或毒性较大。
2 稳定胞内NAD和ATP水平的化合物博莱霉素(BL)引起的肺损伤实验动物模型类似人IPF的症状,有助于研究肺部纤维化的生化机制和形态改变,寻找治疗靶点。
BL诱导的肺纤维化分为三个阶段:急性损伤阶段;炎症反应阶段;慢性反应阶段。
BL诱导的肺纤维化早期会出现中性粒细胞的浸润,它与内皮细胞发生黏附后,迁徙浸入组织并释放大量炎性介质,如活性氧族(ROS),进而造成肺部损伤。
同时中性粒细胞中含有的髓过氧化物酶可氧化卤化物生成相应的次卤酸盐,其中次氯酸盐(HOCl)能够攻击细胞膜,引起NAD+和ATP的耗竭,损伤细胞的结构和功能。
此外,BL结合胞内DNA和Fe2+所形成的复合物能够表现出酶的催化活性,降低胞内分子氧的含量,并促进多种ROS的产生,进一步导致DNA双链的断裂。
损伤后的DNA可刺激核酶、多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PAP)的活性。
PAP以NAD+为底物,促进腺苷二磷酸核糖在核蛋白的游离羧基端的聚合,修复DNA的损伤,但这同时又可使NAD+耗竭,能量传送系统发生紊乱,最终导致细胞凋亡。
NAD+本身除了参与能量转换外,还在维持细胞形态的完整性方面发挥重要作用。
正常情况下肺部纤维母细胞与完整上皮细胞密切连接,它的增殖会受到上皮细胞限制。
NAD+和ATP的缺乏可引起上皮细胞的坏死,破坏上皮和成纤维母细胞之间的关系,促使成纤维母细胞过度增生,以及胶原蛋白的大量合成和聚积。
烟酸作为NAD+和NADP的前体物质,可维持细胞内NAD+的水平,阻止DNA的损伤,维持细胞活性,抑制BL诱导的纤维化作用。
氨基乙磺酸则能够俘获HOCl,产生抗氧化作用,维持细胞膜的稳定,因此被用来对抗脂质过氧化、臭氧引起的肺损伤和BL诱导的肺纤维化。
烟酸和氨基乙磺酸作用机制不同,二者联用时,可增强疗效。
3 转化生长因子β抑制剂慢性间质性肺损伤疾病中,肺部结构和功能的改变与下呼吸道炎性细胞的浸润和活化密切相关,其中巨噬细胞起着重要作用。
研究发现肺纤维化与某些细胞因子的调节障碍及过量生成有关,其中TGF-β持续过量产生具有重要的作用:TGF-β可调节多种基因表达,包括与器官生成、组织再生、纤维增生以及ECM 相关的基因;TGF-β可刺激结缔组织生长因子的生成,并增强其活性,刺激型胶原蛋白、纤维连接蛋白以及蛋白多糖的生成;TGF-β抑制ECM蛋白酶的表达;TGF-β促进金属蛋白酶的组织抑制因子的表达。
通过以上机制TGF-β可影响ECM的代谢,导致ECM蛋白的过量聚积。
在动物肺纤维化模型中TGF-β基因表达增加,同时DNA合成以及丝裂原分化增加,患有IPF患者的肺泡巨噬细胞有大量TGF-βmRNA 的表达,肺上皮细胞和巨噬细胞有显著的TGF-β生成。
正常情况下TGF-β与组织的损伤修复密切相关,可促进ECM蛋白在损伤部位的聚积,有利于纤维和疤痕的形成,但这种作用发生在肺部则会产生致命后果。
因此TGF-β可能成为有效治疗IPF的靶点之一,包括以下治疗措施:氨基乙磺酸和烟酸: NF-κΒ是一种对氧化剂敏感的转录因子,可被ROS激活,NF2JB活化进入细胞核后,与细胞因子启动子区的NF-κΒ结合位点结合后促进多种细胞因子的表达。
BL诱发的肺纤维化模型有大量的ROS的生成,因而可显著活化NF2JB,刺激TNF-a、IL-1、TGF-β等细胞因子的表达。
实验中发现氨基乙磺酸和烟酸联用时,可显著降低ROS的生成,减少NF-κB的活化,降低TGF-β等促纤维生成细胞因子的基因表达以及相应蛋白在支气管肺泡灌洗液(BALF)中的含量,减轻肺部的纤维化。