第五章 胆碱能系统激动药和阻断药

第五章胆碱能系统激动药和阻断药1、根据药物与胆碱能受体结合后产生的效应将药物分为胆碱受体激动药和胆碱受体阻断药2、胆碱受体激动药又称直接作用的拟胆碱药，直接兴奋胆碱受体，效应与乙酰胆碱类似3、胆碱受体阻断药又称胆碱受体阻断药或抗胆碱药，能与胆碱受体结合，不产生或极少产生拟胆碱作用，能阻碍Ach或拟胆碱药与胆碱受体的结合第一节M胆碱受体激动药和阻断药一、胆碱受体激动药（一）胆碱酯类1、代表药物：醋甲胆碱、卡巴胆碱、贝胆碱2、结构上都有一个带正电荷的季铵基团，因此该类药物亲水性强，脂溶性较差，不宜口服，吸收困难，不易透过血脑屏障3、主要由乙酰胆碱水解卡巴胆碱1、化学性质稳定，不易被胆碱酯酶水解，作用时间长，选择性差，对M、N胆碱受体选择性和Ach相似，均匀激动作用。

2、对膀胱和尿道作用明显，故可用于术后腹气胀和尿潴留，仅能皮下注射3、主要用于局部滴眼治疗青光眼贝胆碱1、化学性质稳定，不易被胆碱酯酶水解2、口服注射均有效，可兴奋胃肠道和泌尿道平滑肌，对心血管作用弱3、临床用于手术后腹气胀、胃张力乏力症及胃滞留（二）生物碱类：毛果芸香碱、槟榔碱、毒蕈碱毛果芸香碱：匹鲁卡品药理作用：直接作用于副交感神经节后纤维支配的效应器的M胆碱受体，尤其对眼和腺体作用明显1、眼：滴眼后引起缩瞳、降低眼压、调节痉挛（1）缩瞳：激动瞳孔括约肌的M胆碱受体，表现为瞳孔缩小（2）降低眼压：通过缩瞳作用使虹膜向中心拉动，虹膜根部变薄，虹膜周围前房角间隙扩大，房水易于经滤帘进入巩膜静脉窦，使眼压下降（3）：调节痉挛：使环状肌向中心方向收缩，造成悬韧带放松，晶状体由于本身弹性变凸，屈光度增加，只适合近视物，很难看清远处2、腺体：较大剂量使汗腺、唾液腺分泌明显增加，也可使泪腺、胃腺、小肠腺体和呼吸道黏膜分泌增加3、平滑肌：除了眼内平滑肌外，还兴奋肠道平滑肌，增加张力和蠕动；还有支气管平滑肌、子宫、膀胱、胆囊、胆道平滑肌4、心血管系统：静脉注射时可使心率血压短暂下降，若先用N受体阻断药可产生明显的升压作用，两种作用均可被阿托品取消临床应用：1、青光眼：用药后瞳孔缩小、前房角间隙扩大，眼压下降2、虹膜炎：与扩瞳药胶体使用，防止虹膜与晶状体粘连3、其他：口服可用于颈部放射后的口腔干燥，及阿托品的解救不良反应：过量会表现为M胆碱受体过度兴奋，可用阿托品对症处理、维持血压及人工呼吸等毒蕈碱：具有生理活性，只作为工具药使用1、是经典的M胆碱受体激动药，在丝盖伞菌属及杯伞菌属2、中毒表现流泪、恶心、呕吐、头痛腹泻等，可用阿托品治疗二、胆碱受体阻断药（cholinoceptor blocking drugs）1、对胆碱受体亲和力强，能与乙酰胆碱或其拟似药竞争与受体结合，但无内在活性，从而阻断拟胆碱药对胆碱受体的激动（一）M胆碱受体阻断药（1）又称节后抗胆碱药，能阻断神经元节后胆碱能神经纤维所支配的效应器细胞膜上的M 胆碱受体，具有抗M样作用、（2）在临床上应用广泛，但不能阻断盐碱（N）受体，故对骨骼肌神经肌肉接头或自主神经节作用很小或没有影响1、托品类生物碱阿托品（artopine）药动学：1、为叔胺类生物碱，易透过生物膜2、口服后经胃肠道迅速吸收，并可透过眼结膜，1小时后血药浓度到达峰值其对副交感神经的拮抗作用可维持3~4小时，对眼的作用可维持72小时或更久，3、t1/2为4小时4、肌肉注射后12小时内85%~88%药物经尿液排出，其中13%~50%为原型药，其余为降解产物和葡萄糖醛酸结合的代谢产物药理作用：（1）心脏作用1）心率：注射治疗剂量可使部分患者心率短暂轻度减慢2）房室传导：对抗迷走神经过度兴奋所致心房和新房室结的传导阻滞，促进现房和心室传导（2）血管作用：治疗量对血管和血压无影响，大剂量阿托品引起皮肤血管舒张（3）平滑肌作用：对胆碱能神经支配的多种内脏平滑肌均有松弛作用（4）眼睛作用：阻断所有M胆碱受体，主要表现为扩瞳、眼压升高、调节麻痹（5）腺体作用：阻断腺体上M胆碱使腺体分泌减少（6）中枢神经系统（CNS）作用：治疗量对中枢神经系统无明显影响，可轻度兴奋延髓及其高级中枢而引起较弱迷走神经兴奋作用，大剂量可兴奋延髓和大脑临床应用（1）缓解各种内脏绞痛：解除平滑肌痉挛（2）眼科应用：虹膜睫状体炎、验光、检查眼底（3）全身麻醉前给药（4）缓慢型心律失常（5）抗休克（6）有机磷酸酯类中毒解救不良反应（1）小剂量心率轻度缓慢，略有口干、少汗（2）较大剂量口渴、心率加快、瞳孔扩大、调节麻痹、视近物略模糊（3）中毒剂量除上述症状加重外还有严重的中枢神经系统的症状，包括语言和吞咽困难、兴奋不安、皮肤干燥而潮红、排尿困难、肠蠕动减小、便秘、出现幻觉等（4）严重中毒时由兴奋转为抑制，出现昏迷甚至延髓麻痹，成人致死量为80~130mg，儿童约为10mg禁忌症：青光眼、幽门梗阻、前列腺肥大中毒解救（1）一般不良反应：停药后就会逐渐消失（2）中毒症状为对症处理，中毒不久，通过细微等排出药物。

（3）还可用镇静药或抗惊厥药对抗其明显症状，但剂量不宜过大（4）儿童治疗办法最重要的是物理疗法：冰袋及乙醇擦拭等东莨菪碱（scopolamine）（1）与阿托品相比，对中枢神经系统的作用更强，持续时间更长（2）治疗剂量时可致中枢神经系统抑制，具有明显的镇静作用，表现为困倦、疲乏、快速动眼睡眠相缩短，大剂量时出现兴奋作用（3）主要用于麻醉前给药，抑制腺体分泌和CNS，阻断短期记忆及治疗晕动病（4）不良反应和禁忌症与阿托品相似山莨菪碱（anisodamine）（1）简称654，具有明显外周抗胆碱作用（2）其解除平滑肌痉挛和微循环障碍的作用较强，解除平滑肌痉挛及升压作用于阿托品相似；抑制唾液腺分泌、散瞳比阿托品弱；不易透过血脑屏障，中枢作用少；对血管痉挛的解痉作用选择性高，毒副作用轻，排泄较阿托品快（3）主要用于中毒性休克治疗，也可用于内脏平滑肌绞痛、眩晕症、血管神经性头痛（4）不良反应、禁忌症与阿托品相似但毒性较低2、阿托品的合成代用品阿托品缺点：作用面广、副作用多、眼科上作用持久影响视力恢复；用于解痉挛时，选择性差、副作用多（1）合成扩瞳药：后马托品、托呲卡胺，优点为作用时间短（2）合成解痉药：1）季铵类：胃肠道平滑肌解痉挛较强，奥芬溴铵2）叔胺类：解痉作用明显，尤其是氯化钡性痉挛效果显著，贝那替秦（3）选择性M受体亚型阻断药，哌仑西平（4）有机磷酸中毒解救药：戊乙奎醚，新型选择性抗胆碱药，疗效高，毒副作用小第二节抗胆碱酯酶药一、胆碱酯酶1、胆碱酯酶分为乙酰胆碱酯酶（AChE）和假性胆碱酯酶2、乙酰胆碱酯酶水解过程1）ACh分子中带正电荷的季铵阳离子头，以静电引力与AChE阴离子部位结合，同时Ach 分子中羰基碳与AChE酯解部位的丝氨酸的羟基以共价键结合，形成Ach与AChE复合物2）复合物裂解为胆碱和乙酰化AChE3）乙酰化AChE极不稳定，迅速水解出乙酸使酶的活性恢复，可再催化下一个ACh分子3、抗胆碱酯酶药也可与AChE竞争性牢固结合，且水解缓慢，从而使ACh堆积，产生拟胆碱作用二、抗胆碱酯酶药1、又称间接作用的拟胆碱药和AChE抑制药2、能与AChE牢固结合，水解缓慢，使AChE活性受抑3按化学结构分为：1）非共价键结合的抑制药：此类药物与AChE的活性位点是可逆的、非共价的形式结合，区别在于体内分布及与酶的亲和力不同2）氨基酰类抑制药：呲斯的明，更高的效能、稳定性3）有机磷化合物：与AChE生成的磷酰化AChE不易被水解，造成AChE不可逆抑制，也极易进入中枢神经系统，仅作为杀虫剂和神经毒剂4、按药理学性质分：易逆抗性AChE药和难逆抗性AChE药（一）易逆抗性胆碱酯酶药1、易逆抗性胆碱酯酶药一般特性药理作用：主要作用于心血管和胃肠系统、眼和骨骼肌神经肌肉接头处，总体作用于拟胆碱药相似（1）眼：主要为缩瞳、调节睫状肌痉挛、降眼内压力（2）胃肠道：药物不同，对胃肠道平滑肌作用不同，新斯的明可促进胃的收缩，增加胃酸分泌，拮抗阿托品所致胃张力下降及增强吗啡对胃的兴奋作用（3）骨骼肌神经肌肉接头：：治疗与毒性双重作用（4）心血管系统：兴奋支配心脏的交感和副交感神经节及接受胆碱能神经支配的神经效应器上的ACh受体（5）其他部位作用：增加神经系统所致腺体的分泌作用，引起支气管和输尿管平滑肌纤维收缩，使后者蠕动增加临床应用：（1）重症肌无力：新斯的明、呲斯的明为其常规药物（2）腹气胀和尿潴留：新斯的明（3）青光眼：毒扁豆碱、地美溴铵（4）解毒治疗：新斯的明、加兰他敏：用于竞争性神经肌肉阻滞药过量时解毒，毒扁豆碱：阿托品解毒药2、常用易逆性抗AChE新斯的明（neostigmine）（1）抑制AChE活性发挥完全拟胆碱作用，即可兴奋M、N胆碱受体，对腺体、眼、心血管及支气管平滑肌作用弱，对骨骼肌及胃肠平滑肌兴奋作用较强（2）治疗重症肌无力时可口服给药也可皮下或肌内注射给药（3）可用与阵发性室上性心动过速和对抗竞争性神经肌肉阻滞药过量时毒性反应（4）口服不易吸收，用药后80%的量在24小时内排出，其中原形药为50%，很少进入中枢（5）不用于机械性肠或泌尿道梗阻患者，不良反应与胆碱能神经过度兴奋有关，口服过量时及时洗胃呲斯的明（pyridostigmine）（1）作用类似于新斯的明，但起效缓慢，作用时间较长（2）口服治疗重症肌无力为每日180mg，极量为每次120mg，每日360mg，严重患者也可缓慢注射，成人每次2mg，根据病情2~3小时一次（3）也可用于治疗麻痹性肠梗阻和术后尿潴留（4）不良反应与新斯的明类似，但M胆碱作用较弱（5）支气管哮喘者慎用，机械性肠梗阻和尿路梗阻者禁用加兰他敏（lalanthamine）（1）作用与新斯的明类似，但较持久，其效价约为毒扁豆碱的1/10（2）主要治疗重症肌无力、脊髓灰质炎后遗症及阿尔茨海默病，也可治疗竞争性神经肌肉阻滞药过量中毒（3）口服每次10mg，每日3次；皮下或肌内注射每日2.5~10mg（4）不良反应同新斯的明，但较轻，可用阿托品对抗（二）难逆性抗AChE药-有机磷酸酯类药动学1、易挥发、脂溶性高，可经呼吸道、消化道黏膜甚至完整的皮肤吸收2、在农药使用过程中，通过皮肤吸收中毒，6~12小时到达血药浓度最高峰，分布全身器官，以肝脏含量最高，在体内能迅速生物转化，主要为氧化和水解3、大部分经肾排泄中毒机制1、亲电性磷原子与AChE的酯解部位丝氨酸羧基具有亲核性的氧原子形成共价键结合，生成难以水解的磷酰化胆碱酯酶，使胆碱酯酶失去水解ACh的能力2、老化：磷酰化胆碱酯酶的磷酰化基团上的一个烷基或烷氧基断裂，生成更加稳定的单烷基或单烷氧基磷酰化AChE，此时应用AChE复活药亦不能恢复酶活性中毒症状（1）急性中毒：轻度以M样症状为主，中度者同时出现M和N样症状，严重者除M、N 样症状除外，还会有显著的CNS症状1）M样症状A：瞳孔缩小，病情加重时，瞳孔缩小会不明显B：消化系统，厌食、恶心、呕吐、腹痛C：腺体分泌：分泌显著增加，严重者口吐白沫、大汗淋漓D：呼吸困难，严重时可造成肺水肿E：严重时小便失禁F：心血管系统症状：M样作用为心率减慢和血压下降；N样作用为心率加速，血压升高2）N样症状：血压升高、肌束颤动、肌肉麻痹等3）CNS症状：早期以兴奋为主，常出现躁动不安、幻觉甚至抽搐中期转为抑制，出现意识模糊、共济失调、反射消失、昏迷严重时出现呼吸抑制、血压下降、危及生命（2）慢性中毒：血中AChE活性持续明显下降，主要症状有头痛、头晕、视力模糊、、思想不集中、多汗、失眠等中毒解救（1）急性中毒的解救原则1）迅速切断毒源：经皮肤接触者，立即用大量温水或肥皂彻底清洗皮肤，必要时洗头经口中毒者，先抽出胃内容物，，用2%碳酸氢钠或1%食盐水反复洗胃眼部中毒，采用2%碳酸氢钠溶液或0.9%盐水冲洗数分钟2）特殊治疗：及早、足量、反复注射阿托品，达到阿托品化，即瞳孔较前散大，不再缩小，面色潮红、皮肤干燥、肺部湿性啰音显著减少、意识障碍减轻、或昏迷患者开始苏醒3）对症治疗（2）慢性中毒解救原则：无有效治疗手段，AChE活性降至50%以下要彻底脱离现场第三节胆碱酯酶复活药碘解磷定1、最早应用的AChE复活药，水溶性较低，且溶液不稳定，久置可释放出碘药动学1、静脉注射后，肝肾脾及心脏等器官含药量最多，t1/2不到1小时2、大剂量时，小部分通过血脑屏障3、主要经肾排泄，6小时有80%排出，需反复给药药理作用1、进入体内后，分子中带正电荷的季铵氮与磷酰化AChE的阴离子部分以静电力结合，使其肟基趋向磷酰化AChE的磷原子，进而与磷酰基进行共价键结合，生成磷酰化AChE 和碘解磷定的复合物，而后裂解产生磷酰化碘解磷定，使AChE游离出来，恢复其水解Ach的能力2、也能与游离的有机磷酸酯类结合，形成无毒的磷酰化碘解磷定，随尿液排出临床应用1、主要用于中、重度有机磷酸酯类中毒治疗，使AChE复活，，但对老化的磷酰化AChE无效2、对骨骼肌肌颤治疗较好，可以迅速控制，对中枢神经系统的中毒症状也有一定改善作用不良反应一般治疗量时，不良反应较少，静脉注射快或用量超过2g时，由于药物本身的神经肌肉阻滞作用和抑制AChE作用可产生轻度乏力、视力模糊、眩晕、头痛，严重时抽搐，甚至呼吸中枢抑制氯解磷定1、药理作用和用途与碘解磷定类似，特点是性质稳定，水溶性好，可作为肌内或静脉给药2、反应较快，不良反应较少第四节作用于神经肌肉节点和自主神经的药物一、N胆碱受体激动药烟碱（尼古丁，nicotine）1、脂溶性极强，可经皮肤吸收，兴奋自主神经节和神经肌肉接头的N胆碱受体2、对N N受体为双相性的，刚开始兴奋、到后来抑制二、N M胆碱受体阻断药1、N M胆碱受体阻断药又称神经肌肉阻断药(neuromuscular blocking agents)或骨格肌松弛药(skeletal muscular relaxants),能选择性阻断骨骼肌运动终板突触后膜的NM胆碱受体,从而干扰神经冲动向骨骼肌的传递,表现为骨骼肌松弛。