常染色体显性多囊肾
胎儿常染色体显性遗传性多囊肾病的研究进展
《中国产前诊断杂志（电子版）》 ２０２０年第１２卷第１期·综述· 胎儿常染色体显性遗传性多囊肾病的研究进展朱雨露 综述 徐岚 审校（汕头大学医学院第一附属医院，广东汕头 ５１５０４１）【摘要】 常染色体显性多囊肾病（ａｕｔｏｓｏｍａｌ ｄｏｍｉｎａｎｔｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤＰＫＤ）是最常见的遗传性肾病之一。
通常，ＡＤＰＫＤ在早期无明显自觉症状，多在成年后发病，临床上该病以双肾多发性囊肿为主要特征，并常伴发肝、胰、脾等器官囊性病变及心脑血管病变。
ＡＤＰＫＤ亦可在儿童期甚至在胎儿期发病，一旦发病，其程度较成年患者更加严重，疾病进展也更加迅猛。
诊断为患有ＡＤＰＫＤ的胎儿的母亲在随后的妊娠中，胎儿有５０％的复发机会。
胎儿超声检查在胎儿常染色体显性多囊肾病的病因学研究和预后评估中是必不可少的，在症状出现前，产前即进行胎儿基因检测并尽早干预有助于避免具有致命缺陷的胎儿出生，目前已经有多种基因测试方法可用于检测ＡＤＰＫＤ。
本文旨在对胎儿常染色体显性遗传性多囊肾病在发病机制、临床特点、产前检查、产前诊断与治疗方面的最新研究进展进行综合评述。
【关键词】 遗传咨询；先天畸形；产前诊断；产前超声；常染色体显性遗传性多囊肾病；遗传学【中图分类号】 Ｒ７１４．５５ 【文献标识码】 Ａ犇犗犐：１０．１３４７０／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｐｄ．２０２０．０１．０１２ 通信作者：徐岚，Ｅ ｍａｉｌ：ｘｕｌａｎｄｏｃｔｏｒ＠１６３．ｃｏｍ 常染色体显性多囊肾病（ａｕｔｏｓｏｍａｌ ｄｏｍｉｎａｎｔｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤＰＫＤ）是一种以常染色体显性遗传方式遗传的疾病，是一种累及多系统、多脏器的全身性疾病。
在活产婴儿中发病率约为１／５００～１／１０００［１］，大约８％的透析或接受肾移植的患者患有ＡＤＰＫＤ［２］。
ＡＤＰＫＤ的特征在于双肾多发性囊肿，该疾病的标志是在儿童早期肾脏中数百个微观充满液体的囊肿的发展，它们以不同的速率甚至以指数倍的方式连续生长（每年增加２％～１０％），逐渐导致正常肾组织的损失［３］，最终将导致终末期肾病（ｅｎｄ ｓｔａｇｅｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ，ＥＳＫＤ）。
常染色体显性遗传多囊肾病患者的健康指导
常染色体显性遗传多囊肾病患者的健康指导一、常染色体显性遗传多囊肾病的基础知识何为常染色体显性遗传多囊肾病？主要表现是什么？多囊肾是肾囊肿性疾病中最常见的一种，它属于遗传疾病。
据文献报道，长期血液透析患者中约10%为多囊肾，肾移植患者中原发病中约5%为多囊肾。
根据遗传学研究，多囊肾分为常染色体隐性遗传多囊肾病（ARPKD）和常染色体显性遗传多囊肾病（ADPKD）两类。
1）常染色体隐性遗传多囊肾病（ARPKD）：又称婴儿型或儿童型多囊肾病，此型并不多见。
多数患者在出生后不久死亡，极少数患者可存活至儿童期或成年。
2）常染色体显性遗传多囊肾病（autosomal dominantpolycystic kidney disease，ADPKD）：又称成人型多囊肾病，是一种常见的单基因遗传病，具有遗传异质性，发病率很高，在国内约有150万患者。
主要表现为双侧肾皮质与髓质多个液性囊肿形成与增大，肾进行性增大伴肾功能逐渐下降，最终发展为终末期肾病。
同时伴多系统受累，如肝囊肿、卵巢囊肿、颅内动脉瘤、心脏瓣膜异常及结肠憩室等，因此它是一种多系统全身性疾病。
常染色体显性遗传多囊肾病的发病机制是什么？1996年Qian等提出二次打击学说，认为患病个体先天就存在着一个PKD，（多囊肾病基因1）或PKD₂（多囊肾病基因2）等位基因的突变，它影响到机体的所有细胞，出生后肾小管上皮细胞中各正常的等位基因在感染、中毒、应激等条件下发生体细胞突变，两次突变导致肾小管上皮细胞丧失正常功能。
后一事件的发生开始了囊肿形成的级联变化，并决定了囊肿的发生时间和部位。
当同一个肾小管上皮细胞中一对PKD₁或PKD₂等位基因，因两次突变而丧失功能时，就不能产生具有正常生理功能的多囊蛋白（PC-1或PC-2），使多囊蛋白复合物失去正常的结构和功能，导致囊肿的发生。
如何诊断常染色体显性遗传多囊肾病？依据是什么？目前临床上尚无统一的诊断标准。
Ravine等1994年提出以下的诊断标准：30岁以下患者单侧或双侧有两个肾囊肿；30～50岁患者双侧肾囊肿至少有两个；60岁以上患者双侧肾囊肿至少有4个，若同时具有其他ADPKD表现，如肝囊肿等，诊断标准可适当放宽。
多囊肾PPT课件--常染色体显性遗传型多囊肾
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临床表现
• 1.肾脏体积增大 两侧肾病变进展不对称，大小有 差异，至晚期两肾可占满整个腹腔，肾表面布有 很多囊肿，使肾形不规则，凹凸不平，质地较 硬。 • 2.肾区疼痛 为其重要症状，常为腰背部压迫感或 钝痛，也有剧痛，有时为腹痛。疼痛可因体力活 动、行走时间过长、久坐等而加剧，卧床后可减 轻。肾内出血、结石移动或感染也是突发剧痛的 原因。
常染色体显性遗传型多囊肾
常染色体显性遗传型多囊肾（ADPKD) 是一种十分常见的遗传病，发病率约 为1/1000-1/400.常染色体显性遗传型 多囊肾除累及肾脏外，常伴肾外囊肿， 如肝囊肿、胰腺囊肿、脾囊肿等。
多囊肾术后实体病理
发病机制
• 目前已经发现2个常染色体显性遗传型多囊肾致病基因， 即adpkd1和adpkd2.分别定位于16号染色体的短臂 （16p13.3）和4号染色体的短臂（4q21-23），其编码蛋 白产物为多囊蛋白-1（PC-1）和多囊蛋白-2（PC-2）。 其中adpkd1突变导致的常染色体显性遗传型多囊肾患者 占85%，而其余大多为adpkd2突变所致。adpkd2所致多 囊肾病较adpkd1起病晚，发生终末期肾衰竭迟，但两者 病理改变相似，因此有学者提出PC-1和PC-2之间存在相 互作用。此外约40%患者无明确家族遗传史，提示其基因 突变可能与环境等因素有关。
辅助检查
• 血常规、尿常规、便常规、肝功、肾功、 血糖、血脂、电解质、C反应蛋白、凝血五 项、内生肌酐清除率、心电图、胸部正位 片、肝脏肾脏彩超 • 肾损十项、肾脏CT、肾脏ECT、淋巴细胞 亚群、免疫五项、自身抗体系列
• 成年型多囊肾一般在成年早期出现症状， 常以血尿、高血压或肾功能不全发病，腹 部触诊可发现较大的多囊肾。肾功能多呈 缓慢进行性减退，高血压、梗阻或肾盂肾 炎，是加速肾功能损害的重要原因。常染 色体隐性遗传型(婴儿型)多囊肾发病于婴儿 期，临床较罕见，多在婴儿期死亡，极少 数轻症者可活到成年。本病贫血程度常较 其他原因引起的尿毒症贫血轻，其原因是 肾脏的囊肿一般能生成促红细胞生成素。
常染色体显性遗传性多囊肾病
流行病学ห้องสมุดไป่ตู้
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所有种族都可发生ADPKD，报道的患病率为1:1000。在美国每年
开始透析的患者中，大约有5%的肾病由ADPKD引起。
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ADPKD主要由两种基因突变引起：16号染色体上的PKD1(编码多
囊蛋白-1)或4号染色体上的PKD2(编码多囊蛋白-2)。大多数患者可维持
正常肾功能到30岁左右。一旦GFR开始下降，其每年可平均降低4.4-
➢ 多囊肝 多数不需治疗。肝脏明显增大可引起腹胀、呼吸困难、胃食管反流、门静脉高压等。可根据病情选 择肝囊肿穿刺硬化、去顶减压术、肝部分切除术或肝移植术
➢ 颅内动脉瘤 对于有动脉瘤和蛛网膜下腔出血家族史的病人，推荐MRI血管造影检查确诊。直径大于10mm的动 脉瘤应采取介入或手术治疗
治疗
肾脏替代治疗 ➢ 包括血液透析、腹膜透析和肾移植。目前认为ADPKD病人腹膜透析与血液透析的并发症和 长期存活率无明显差异。移植后肾存活率、并发症与其他肾移植人群相似
治疗
对症治疗 ➢ 疼痛
急性疼痛针对病因进行治疗。慢性疼痛，程度轻者或一过性疼痛卧床休息并观察，如疼痛持续或较 重按止痛阶梯序贯药物治疗，仍不能缓解可考虑囊肿穿刺硬化、囊肿去顶减压术及多囊肾切除术
➢ 出血 多为囊肿出血所致，呈自限性，轻者绝对卧床休息、止痛、多饮水。出血量大、保守疗法效果差可 行选择性血管栓塞或出血侧肾脏切除
泌尿道和囊肿感染，引起ADPKD病人发热的首要病因，主要表现为膀胱炎、肾盂肾炎、囊肿感 染和肾周脓肿，逆行性感染为主要途径
临床表现
肾外表现 ➢ 囊性病变
可累及肝脏、胰腺、脾脏、卵巢及蛛网膜等器官。其中肝囊肿最常见，大多数病人无症状，少数 可表现为疼痛、囊肿感染和出血
常染色体显性遗传多囊肾研究进展
常染色体显性遗传多囊肾研究进展摘要常染色体显性遗传多囊肾（ADPKD）是一种发病率高、预后差的疾病，它在发病机制、治疗等方面有很多进展。
关键词常染色体显性遗传多囊肾；瞬时受体势；Max作用因子1；雷帕霉素靶蛋白常染色体显性遗传多囊肾（autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD）是一种常见的遗传性肾病，是导致肾衰竭的重要疾病。
现在已经发现3个基因（PKD1、PKD2、PKD3）与此病有关，其中PKD1定位于染色体16p13.3，其突变而导致ADPKD约占85%，PKD2定位于染色体4q21-23，其突变约占15%。
PKD3突变仅在几个家族中发现，目前尚未定位[1]。
ADPKD病变以双肾多发性进行性充液囊泡为主要特征。
囊泡损伤肾组织，引起肾功能改变，出现血尿、蛋白尿等临床症状，最终导致肾衰竭。
ADPKD除累及肾脏外，还可引起肝脏囊肿、胰腺囊肿、心脏瓣膜病、结肠憩室和颅内动脉瘤等肾外病变[2]，给患者、家属及社会带来沉重负担。
故揭示其发病机理，研究新的治疗方法有很重要的意义。
本文对这些进展作以综述。
1 ADPKD的发病机制1. 1 多囊蛋白PC PKD1基因的蛋白产物被称为多囊蛋白-1（polycystin-1，PC1），又叫做TRPP1，多囊蛋白-1是一种跨膜蛋白，分布广泛，可以与多种蛋白（如PC2）、糖、脂类结合并发生交互作用，从而发挥功能。
PC1还与Wnt信号途径、JAK-STAT途径、转录因子AP-1和G蛋白偶联等信号途径有关。
PKD2基因的蛋白产物被称为多囊蛋白-2（polycystin-2，PC2），又叫做TRPP2，是TRP家族的一员，为非选择性钙离子通道。
它不同于PKD1，在人类基因组中是单拷贝，并不含多嘧啶区，但它的第一个外显子富含GC，从而使得此处易于突变[3]。
瞬时受体势（transient receptor potential，TRP）通道虽然最初发现于感受器，主要参与神经传导，但随着研究的深入，近年来人们发现该通道在肾脏病的发生、发展中也发挥了作用。
常染色体显性多囊肾应该做哪些检查？
常染色体显性多囊肾应该做哪些检查？
*导读：本文向您详细介常染色体显性多囊肾应该做哪些检查，常用的常染色体显性多囊肾检查项目有哪些。
以及常染色体显性多囊肾如何诊断鉴别，常染色体显性多囊肾易混淆疾病等方面内容。
*常染色体显性多囊肾常见检查：
常见检查：肾功能检查、肾脏叩诊、尿常规、肾上腺CT检查、肾脏触诊
*一、检查
?一、检查：
影像学检查，包括超声波、CT及磁共振等。
CT是用X射线束对人体某部一定厚度的层面进行扫描，由探测器接收透过该层面的X射线，转变为可见光后，由光电转换变为电信号，再经模拟/数字转换器(analog/digital converter)转为数字，输入计算机处理。
图像形成的处理有如对选定层面分成若干个体积相同的长方体，称之为体素(voxel)。
*以上是对于常染色体显性多囊肾应该做哪些检查方面内容的相关叙述，下面再来看看常染色体显性多囊肾应该如何鉴别诊断，常染色体显性多囊肾易混淆疾病。
*常染色体显性多囊肾如何鉴别？：
*一、鉴别：
主要考虑与多房性单纯肾囊肿鉴别，其他鉴别需考虑ARPKD，获得性肾囊肿，多囊性肾发育不良等，表19-30早期ADPKD与多房性单纯性肾囊肿鉴别。
多房性肾囊肿(multilocular cyst of kidney)是指肾内有局限性、大而有完整被膜的肿物，压迫周围肾组织，内由多个囊肿构成。
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杨霓芝教授治疗常染色体显性遗传型多囊肾的临证经验
-名医经验荟萃-杨霓芝教授治疗常染色体显性遗传型多囊肾的临证经验** 本课题为国家重点研发计划项目（No.2018YFC1704100,2218YFC1704102）;国家中医药管理局——杨霓芝全国著名老中医药专家传承工作室资助项目（No.国中医药人教育便函[221/] 167号）① 广州中医药大学第二附属医院,广东省中医院（广州51/122）② 中国人民解放军南部战区空军医院（广州510060）△通讯作者林文秋① 王子燕② 包 崑① 侯海晶① 杨霓芝①“常染色体显性遗传型多囊肾病（ADPKD ）的发病率约为1/402 -1/1 002,是十分常见的一种单基因的 遗传性肾病⑷。
其临床可见双肾多发性进行性肾脏 囊泡充液、泌尿系感染和持续性高血压等特征，由于缺少有效的治疗手段，大多数患者最终发展成为终末 肾 病 肾 肾 治疗宀7。
ADPKD 病变除累及肾脏外，还可引起肾外囊性病变，如肝脏囊肿、胰腺囊肿、心脏瓣膜病、结肠憩 室和颅内动脉瘤等并发症[5]0杨霓芝教授是广州中医药大学博士研究生导师，博士后合作教授同时也是 全国名老中医药专家学术继承工作指导老师,从事临床医教研40余年，长期潜心于慢性肾脏病的诊治,临床经验丰富，疗效显著。
笔者有幸随杨师研习，所获 匪浅，现将杨师治疗多囊肾的经验及个人体验整理如下，以飨同道。
1病因病机的认识根据疾病的特点分析，本病属于中医积聚范畴。
本病的形成多因先天禀赋不足,加之劳倦过度，饮食不节,情志不舒，或感受六淫之邪,致肝脾受损,气机 失调，气血阴阳平衡失调，气血阴阳平衡失调，脏腑功能混乱，导致血瘀内停及湿浊内阻;湿浊日久凝结成 痰，痰瘀交阻，搏结于肾,渐而成为积聚（囊肿）o 杨霓 芝教授认为“气虚血瘀湿阻”为本病的基本病机。
“虚”、“瘀”与“湿”均贯穿本病的始终。
后期脾肾气虚日久及阳，开合不利,瘀血、水湿及浊毒之邪潴留在 体内，则可出现“\闭”、“关格”等症。
2中医治疗切入点根据疾病发展阶段分层，确定中医药分层治疗的目标。
常染色体显性遗传病之多囊肾病的研究和治疗
常染色体显性遗传病之多囊肾病的研究和治疗摘要：控制一种遗传性状的显性基因位于常染色体上，其遗传方式称为常染色体显性遗传（AD），由这种致病基因引起的疾病称为常染色体显性遗传病。
常染色体显性遗传型多囊肾病(autosomal Dominant polycystic kidney disease，ADPKD)是一种最常见的单基因遗传性肾病，发病率约为1／400～1／1000。
ADPKD多在3()岁～50岁之间发病，囚此过去常称为“成人型多囊肾病”，实际上ADPKD可在任何年龄发病，包括妊娠时的胎儿，故“成人型”这一术涪并不准确，现已废用。
ADPKD临床表现为双侧肾脏皮、髓质有多个液性囊肿形成和增大，晚期伴肾功能损害。
可累及多个系统。
正文：一多囊肾病的概述1.什么叫多囊肾多囊肾是肾脏的皮质和髓质出现多个囊肿的一种遗传性肾脏疾病。
2．还患者发病原因90%异常基因位于16号染色体的短臂。
另有10%不到患者的异常基因位于4号染色体的短臂。
患者的基因型在常染色体显性遗传病中，假定用A表示显性致病基因，a表示相对应的隐性正常基因，则患者的基因型有两种，显性纯合体(AA)和杂合体(Aa)，基因型aa的个体正常，但临床上所见到的患者大多数为杂合体。
二．系谱特点1、男女发病几率相等；2、父母有一方患病，子女有50%获得囊肿基因而发病，如父母均患此病，子女发病率增加到75%;3、不患病的子女不携带囊肿基因，其下代(孙代)也不会发病，即不会隔代遗传。
真正不经父母遗传而由基因突变而发病的情况极少见。
三．多囊肾的症状1、肾肿大两侧肾病变进展不对称，大小有差异，至晚期两肾可占满整个腹腔，肾表面布有很多囊肿，使肾形不规则，凹凸不平，质地较硬。
2、肾区疼痛为其重要症状常为腰背部压迫感或钝痛，也有剧痛，有时为腹痛。
3、血尿约半数病人呈镜下血尿，可有发作性肉眼血尿，此系囊肿壁血管破裂所致。
4、高血压。
5、肾功能不全本病迟早要发生肾功能不全。
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常染色体显性多囊肾
常染色体显性多囊肾(ADPKU)是人类最常见的单基因遗传病之一，人群中的发病率为1：400—1：1000，是发病率最高的遗传性肾病，居我国终末期肾衰竭病因的第4位。
引起ADPKU的突变基因有PKD1、PKD2和PKD3。
PKD1是最常见的致病基因。
ADPKU具有显性延迟性发病的特点，平均发病年龄在40岁左右。
此时大多已将致病基因遗传给后代。
因此，有必要对ADPKU家系进行产前诊断。
该病主要表现为双侧肾脏形成多个液性囊泡，囊肿进行性增大，造成肾脏结构和功能的损害，最终引起终末期肾病(end-stage renal disease, ESRD)，除了肾脏病变外，还累及全身多个器官，如肝囊肿、高血压、颅内动脉瘤、心瓣膜畸形等。
多囊肾病治疗一直是世界性的难题，目前尚无特效药，只是一些对症治疗和透析治疗。
女性较男性患者进入终末期肾病的比例为高[（1.2-1.3）/1]。
临床表现
1.肾脏表现
（1）肾囊肿：多囊肾肾功能异常表现包括高血压，肾痛，肾功能不全等，这些表现与肾囊肿的进展直接关系。
（2）肾功能异常：较早发生尿浓缩能力和氨排泄减少，在疾病的早期阶段，这些异常较轻，对患者的生活影响不大。
（3）高血压等
产前基因诊断
两个基因已知与多囊肾相关：PKD1，占大约85%的患者；PKD2，占大约15%的患者。
一．突变扫描
PKD1：序列分折/突变扫描：阳性率约88%。
PKD2：序列分折/突变扫描：阳性率约88%。
二．连锁分析
在人口较多的家系进行症状前检测可运用PKD1和PKD2微卫星标记连锁分析。
三．缺失/重复分析
适用于PKD2基因内或全基因缺失临床检测，检测频率估计不到1%。
产前诊断技术
多重连接依赖的探针扩增（MLPA）检测已发展可以筛查PKD1和PKD2重排。
开发的PKD1位点特异性探针可以分析鉴别PKD1假基因。
遗传咨询
多囊肾是一种常染色体显性遗传性疾病。
对多囊肾家庭调查表明，只有4%一8%的家庭成员将终止多囊肾胎儿的妊娠。
一．先证者的父母
1．大多数患者的父亲患有多囊肾。
2.从头突变的发生率显著，约有10%的家庭发生。
3.对于从头突变先证者的父母需进行影像筛查并评估建议，特别是在PKD2的情况下。
二．先证者的家系成员
1.先证者的家系成员的患病风险取决于父母的遗传状况。
2.如父母患病，子女的风险是50%。
3.当肾脏影像分析表明，父母不患病的先证者的致病突变不能在父母任何一方的DNA检测出，先证者可能是由新生突变造成，家系其他成员的风险较小。
三．先证者的后代
多囊肾患者的孩子有50%的机会出现突变。