酰化反应
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第三章 酰化反应
N
RCOOH + N S S N
2,2-二吡啶二硫化物
NO2
Ph3P Ph3P=O Et3N
RCOOH +
O N S C Cl
O N S C R
RCOCl + N SH
吡啶硫酚
Et3N
2-吡啶硫醇酯
优点：对仲、叔醇以及有位阻的伯醇效果较好；缺点： 硫醇酯具有特殊气味及毒性，应用受到限制。
CH3 H3C CH3 CH 3 (CH3)3COH/CH3CN/CuCl2 r.t. , 12min (96%) H3C CH3 COCl N SH H3C
CH3 CO CH3 S N
COOC(CH3)3
b.羧酸吡啶酯
OH HO(CH3)nCOOH I N CH3 (CH2)n O C O N CH3 O X Et3N , 7.5~8h I N CH3 O (CH2)n C O
c.羧酸三硝基苯酯 d. 羧酸异丙烯酯
3. 酸酐为酰化剂 酸酐是一个强酰化剂，反应具有不可逆性。酸酐多用 在反应困难或位阻较大的醇羟基的酰化上。 ①催化剂 酸性催化剂：硫酸、对甲苯磺酸、三氟化硼、氯化锌、 氯化钴 碱性催化剂：羧酸钠、吡啶、三乙胺、喹啉、N、N－二 甲基苯胺，作用：a.除掉氯化氢；b.催化作用。
C2H5
喹诺酮类抗菌药依诺沙星中间体 ③转变成其它基团
CH3 AlCl3/CS2 5℃, 3h CH3 COCH3 CH3COCl
CH(CH3)2
CH(CH3)2
（2）药物结构修饰 ）
S OAc COO NHCOCH3 F3C N CH2CH2CH2 N (1) CH2OCOCH2CH2COOH CO HO OH NHCOCHCl2 CH OH O (3) O2N (4) CH CH2OCOC15H31 (2) N CH2CH2OCOC6H13
药物合成反应：酰化反应
19
(iii) Vesley法 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙 催化能力强、收率高、条件温和
Vesley法
CH3COOH + CH3OH 10min
CH3COOCH3 (94%)
20
(iv) DCC法（ dicyclohexylcarbodiimide，二环己基碳二亚胺）
21
DCC类似物：
CH3-N=C=N-C(CH3)3
41
抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成
肌肉M3受体阻滞剂素立芬新的合成
42
3. 酸酐为酰化剂
（1）反应通式 （2）反应机理
43
（3）影响因素
A 酸酐结构的影响
羰基的α位连有吸电子基团时，活性增强
S
R CH S
n-C4H9Li
S RC Li S
H2O/HgCl2
O R C R`
11
二、自由基反应机理
12
第二节 氧原子上的酰化反应
• 醇的O-酰化反应 • 酚的O-酰化反应 • 醇、酚羟基的保护
13
一、醇的O-酰化反应
1. 羧酸为酰化剂
（1）反应通式
（2）反应机理
提高收率:
￭ 增加反应物浓度
38
羧酸异丙烯酯:
n-C18H37
A
C4H9-n C COOH + H3C C C7H15-n
Zn2+
CH
175℃
n-C18H37 OH/H+ △ ,6min
C4H9-n n-C18H37 C COO C18H37-n
C7H15-n
92%
n-C18H37
O + H3C C
C4H9-n C COO C7H15-n
(iii) Vesley法 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙 催化能力强、收率高、条件温和
Vesley法
CH3COOH + CH3OH 10min
CH3COOCH3 (94%)
20
(iv) DCC法（ dicyclohexylcarbodiimide，二环己基碳二亚胺）
21
DCC类似物：
CH3-N=C=N-C(CH3)3
41
抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成
肌肉M3受体阻滞剂素立芬新的合成
42
3. 酸酐为酰化剂
（1）反应通式 （2）反应机理
43
（3）影响因素
A 酸酐结构的影响
羰基的α位连有吸电子基团时，活性增强
S
R CH S
n-C4H9Li
S RC Li S
H2O/HgCl2
O R C R`
11
二、自由基反应机理
12
第二节 氧原子上的酰化反应
• 醇的O-酰化反应 • 酚的O-酰化反应 • 醇、酚羟基的保护
13
一、醇的O-酰化反应
1. 羧酸为酰化剂
（1）反应通式
（2）反应机理
提高收率:
￭ 增加反应物浓度
38
羧酸异丙烯酯:
n-C18H37
A
C4H9-n C COOH + H3C C C7H15-n
Zn2+
CH
175℃
n-C18H37 OH/H+ △ ,6min
C4H9-n n-C18H37 C COO C18H37-n
C7H15-n
92%
n-C18H37
O + H3C C
C4H9-n C COO C7H15-n
第3章酰化反应
一、醇的氧酰化 1、羧酸为酰化剂
R - O H + R ' C O O H R ' C O O R + H 2 O
提高收率: 1)增加反应物浓度 2)不断蒸出反应产物之一 3)添加脱水剂或分子筛除水
加快反应速率: 1)提高温度 2)催化剂(降低活化能)
酯化反应的机理: 1)加成－消除机理
双分子反应一 步活化能较高
混合酸酐 Cl
酸酐为酰化剂 例:
C O O H
O H
H 3 C
C H 3
H 3 C
+
C H 3 (C F 3C O )2O H 3 C
C H 3 立 体 位 阻 较 大 的 羧 酸
C H 3 H 3 C C O O
C H 3 H 3 C
选择性酰化 例:
H O
C H 3 C N
C H 2 O H + A c - T M H △ A c O
iv 羧酸-磷酸混合酸酐
BOP-Cl
DPPA
其它混合酸酐
• 其它:
O
Cl C Cl
O Cl C OEt
O
RCOOH
EtO C OEt 碳酸酯
OO
R C O C Cl
4. 酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇) 1) 反应机理
Lewis酸催化
O
R C C l+ A lC l3
O A lC l3 R C C l
③ 叔醇酯的制备
2. 羧酸酯为酰化剂 1) 反应通式
R2、R1要求？
2）反应机理 ① 酸催化机理：增强羧酸酯的活性
O R''OH+RC OHR'
R'' OH
药物合成反应 第四章 酰化反应
O CHCl2 H2O
CHO
Vilsmeier甲酰化反应 芳香化合物、杂环化合物及活泼烯烃化合物用二取代 甲酰胺及氧氯化磷处理得到醛类的反应称Vilsmeier甲酰化 反应。是芳香环的甲酰化反应最普通的方法。
POCl3 R1 R1 + ArCHO ArH + N C H NH R2 R2 O
机理
B: PhCOCl
CH3COCHCOOC2H5 COPh
PhCOOH + CH2
X -CN -H -CN
X DEPC/Et3N/DMF X PhCOCH Y r.t. Y
Y -COOC2H5 -NO2 -CN 收率 93.4% 85.5% 92.8% 96.8%
-COOC2H5 -COOC2H5
(2). 酮及羧酸衍生物的-位C-酰化 Claisen酯缩合反应 含有-氢的酯在醇钠等碱性缩合剂作用下发生缩合作 用，失去一分子醇得到酮酯的反应称为Claisen酯缩合反应。
N CH3.I
C O + ( CH2 )n O
n=5 (89%) n=11 (69%)
N O CH3
(3) 羧酸三硝基苯酯
O R''OH+ R-C-OH + Cl
O2N NO2
O R-C-OR''
O2N
O R C O
O2N NO2
难 于 分 离 ,所 以 三 种 物 质 一 起 加 入
O2N
酸酐为酰化剂
73%
COOH
CH3
+
H3C
C
CH3
OH
(CF3CO)2O
COOBu-t
混合酸酐的应用 ②羧酸-磺酸混合酸酐
酰化反应
酰化反应
定义：有机化合物分子中的碳、氧、氮、硫等原子上引入 酰基的反应称为酰化反应。 用途：制备特定活性化合物 结构修饰和前体药物 羟基、胺基等基团的保护 直接酰化反应 酰化反应： 间接酰化反应
直接酰化反应是指将酰基直接引入到有机化合物分子中，由 于反应机理不同，分成三类：
• 直接亲电酰化
• 直接亲核酰化 • 直接自由基酰化
O 2N O
+
R -C -O R '
OH O 2N
NO2
3. 酸酐为酰化剂
① 质子酸催化
O R C O R C O R C O O O R C OH R O OH
H
C
+R
C
② Lewis酸催化
O R C O O
O
R C O
AlCl3
R
C
+ R C
OAlCl3
③ 其它催化剂催化
例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成
R R'
H N C Cl O P O C l2
R R' N CH Cl
R R' N CH Cl O P O C l2 N R '' 2
N R '' 2 C l H CH Cl N R '' 2 NRR'
N R '' 2 -H CH Cl NRR' H 2O
CHO + R R 'N H 2 C l
H3 C H3 C
RCOOH
R
C O
C Cl
碳酸酯
4. 酰卤为酰化剂
O RC X + R'OH RCOOR' + HX
定义：有机化合物分子中的碳、氧、氮、硫等原子上引入 酰基的反应称为酰化反应。 用途：制备特定活性化合物 结构修饰和前体药物 羟基、胺基等基团的保护 直接酰化反应 酰化反应： 间接酰化反应
直接酰化反应是指将酰基直接引入到有机化合物分子中，由 于反应机理不同，分成三类：
• 直接亲电酰化
• 直接亲核酰化 • 直接自由基酰化
O 2N O
+
R -C -O R '
OH O 2N
NO2
3. 酸酐为酰化剂
① 质子酸催化
O R C O R C O R C O O O R C OH R O OH
H
C
+R
C
② Lewis酸催化
O R C O O
O
R C O
AlCl3
R
C
+ R C
OAlCl3
③ 其它催化剂催化
例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成
R R'
H N C Cl O P O C l2
R R' N CH Cl
R R' N CH Cl O P O C l2 N R '' 2
N R '' 2 C l H CH Cl N R '' 2 NRR'
N R '' 2 -H CH Cl NRR' H 2O
CHO + R R 'N H 2 C l
H3 C H3 C
RCOOH
R
C O
C Cl
碳酸酯
4. 酰卤为酰化剂
O RC X + R'OH RCOOR' + HX
(8)酰化反应
(3) 酰氯：碳酸二酰氯(光气)、乙酰氯、苯甲酰氯、三聚氰酰氯、 苯磺酰氯、三氯氧磷和三氯化磷等。
(4) 羧酸酯：乙酰乙酸乙酯、羧酸酯、氯甲酸三氯甲酯(双光气) 和二(三氯甲基)碳酸酯(三光气)等。 (5) 酰胺：如尿素和N,N-二甲基甲酰胺等。 (6) 其他：如乙烯酮和双乙烯酮等。
2
8.1.2 酰化剂的反应活性 酰化是亲电取代反应，酰化剂以亲电质点参与反应，最常 用的酰化剂是羧酸、相应的酸酐或酰氯。羧酸、相应的酸酐和
第八章 酰化反应
8.1概述 8.2 N-酰化反应 8.3 C-酰化反应
第八章
8.1 概述
酰化反应
酰化指的是有机分子中与碳原子、氮原子、磷原子、氧原子 或硫原子相连的氢被酰基所取代的反应。氨基氮原子上的氢被 酰基所取代的反应称N-酰化，生成的产物是酰胺。羟基氧原子 上的氢被酰基取代的反应称O-酰化，生成的产物是酯，故又称 酯化。碳原子上的氢被酰基取代的反应称C-酰化，生成产物是 醛、酮或羧酸。 反应通式：
的N-酰化。反应结束后蒸出多余的含水乙酸 ，再减压蒸馏出
多余的乙酸，即得产品。
(2) 溶剂共沸蒸馏脱水酰化法：此法主要用于甲酸(b.p.100.8℃)
与芳胺的N-酰化。由于甲酸与水的沸点相近，不能采用一般精 馏法分离，必须加入甲苯、甲二苯等惰性溶剂，用共沸蒸馏带 出反应生成的水。
7
O O H -C -O H + NH2
CONH
+
NO2 NO2
+ HCl
NO2 NO2
用芳磺酰氯的N-酰化可得到一系列的芳磺酰胺类药物中间体， 一般可在水介质中、在弱碱下进行。
14
CH3 S O 2C l H 2N
C a (O H ) 2 /H 2 O 60~62℃
化学反应中的酰化反应
化学反应中的酰化反应化学反应是我们日常生活中不可缺少的一部分，它不仅应用于我们周围的生活和工作中，也是科研领域中不可或缺的一个技术支撑。
而酰化反应则是其中的一个十分重要的反应类型。
本篇文章将介绍酰化反应的定义、机理、应用等方面的内容。
1. 酰化反应的定义酰化反应是一种有机合成反应，指的是酸酐（anhydrides）或酸卤（acyl halides）与醇（alcohol）或酚（phenol）等亲核试剂发生酰化反应。
其中，酸酐和酸卤均具有电子丰富的羰基（carbonyl）结构，容易被亲核试剂进行攻击，产生新的酯（ester）化合物。
2. 酰化反应的机理酰化反应的机理可分为两步：亲核试剂攻击和质子转移。
在第一步中，亲核试剂（如醇或酚）的亲核性中心（如羟基）攻击羰基碳原子，形成一个稳定的中间体：酸酐或酸卤与亲核试剂的加合物。
接着，在第二步中，质子转移将中间体中的酰基（acyl）基团从原来的酸酐或酸卤转移到了亲核试剂中，同时释放出质子（H+），生成酯化合物。
3. 酰化反应的应用酰化反应在有机合成领域中具有广泛的应用，尤其是在制备大分子化合物和药物研发中更是不可或缺。
例如，酰化反应被用于制备各种功能酯和酰胺（amides）等有机化合物，这些化合物在多种领域都有广泛的应用。
同时，酰化反应还可以被用作催化反应的催化剂。
除了有机合成领域外，酰化反应还在食品、香料、染料等领域中有应用。
例如，在香水制造过程中，酰化反应可以用于制备各种具有特殊香味的酯化合物。
4. 酰化反应的影响因素酰化反应的影响因素有很多，其中最为重要的因素是反应物的浓度和反应温度。
反应物浓度的影响是非常明显的。
当反应物浓度越高时，相同的酰化反应所需要的时间和反应温度就相对较低。
这是因为反应物浓度高，反应速度快，反应所需要的时间和温度就自然而然地降低了。
反应温度也是影响酰化反应的重要因素。
当反应温度较低时，由于分子运动较慢，分子之间的相对位置不稳定，酰化反应的过程会较为缓慢。
化学反应中的酰化反应
化学反应中的酰化反应化学反应是一种物质之间发生转化的过程，其中酰化反应是一种重要的有机合成反应。
它通过酰化剂和醇或酚反应，生成酯的化学过程。
酰化反应在有机合成中具有广泛的应用，被广泛用于制备酯类化合物。
酰化反应的机理基本上可以分为两步：酰化质子化和取代反应。
首先，酰化剂和醇或酚发生质子化反应，生成酰化质子。
然后，酰化质子与酯或醇的氢原子发生取代反应，生成酯类产物。
酰化反应具有以下特点:1. 反应条件温和：酰化反应通常在室温或较低温度下进行，因此可以避免大量的能量损失和副反应的发生。
2. 反应速度较快：酰化反应反应速度较快，通常只需较短的反应时间即可完成。
3. 可逆性较强：酰化反应具有一定的可逆性，可以通过调整反应条件实现反应的正向或逆向进行。
4. 应用广泛：酰化反应可以用于制备不同性质的酯类化合物，这些化合物在医药、农药、香料等领域都有重要的应用。
以苯甲酸和乙醇为例，来具体介绍酰化反应的实际应用。
苯甲酸和乙醇反应生成乙酸苯酯，反应方程式为：苯甲酸 + 乙醇→ 乙酸苯酯 + 水通常情况下，酰化反应需要催化剂的存在，常用的催化剂有酸性催化剂和酶。
在酸性催化剂存在下，酰化反应的速率更快，但是酸性催化剂的存在也可能引发副反应，如酸催化剂引发的醇酸缩聚反应。
酰化反应除了通过酸性催化剂进行外，还可以通过酶进行催化。
酶催化的酰化反应具有选择性高、效率高以及环境友好的优点。
然而，酶催化反应的应用范围受限于酶的稳定性和高成本等因素。
在实际应用中，酰化反应常常需要考虑反应条件、催化剂的选择、废气处理等问题。
对于工业化生产，酰化反应的反应条件优化可以降低生产成本，提高产物的选择性和产率。
总之，酰化反应是化学反应中的一种重要反应，具有温和条件、反应速度快和广泛的应用等特点。
通过对酰化反应的研究和优化，可以实现高效合成有机化合物，推动有机合成领域的发展。
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R CH=CH COOR'
RCOCCl3 + R'OH
RCOOR' + CHCl3
9
7.1.1 羧酸为酰化剂
• 用羧酸和醇合成酯是典型的酯化反应，这种酯化也 叫直接酯化法 直接酯化法： 直接酯化法 •活性 活性：伯醇的酯化产率较高，仲醇较低，叔醇和酚 活性 直接酯化产率很低。
H+ R'OH + RCOOH RCOOR' + H2O
• 酸酐比羧酸的酰化活性大. • 适用于较难反应的酚类化合物及空间位阻较大的叔 羟基衍生物的直接酯化，也可与多元醇、糖类、纤 维素及长碳链不饱和醇等进行酯化。
R'OH + (RCO)2O
RCOOR' + RCOOH
25
催化剂
• 酸：质子酸 质子酸：如硫酸、高氯酸等 Lewis酸 Lewis酸：氯化锌、三氯化铁等 有机酸：PTS、MS等。 有机酸 • 碱：有机碱 有机碱：吡啶、三乙胺、哌嗪等 无机碱：无水乙酸钠等。 无机碱 酸催化剂活性通常比碱强。 酸催化剂活性通常比碱强。
11
催化剂
• 常用酸性催化剂 常用酸性催化剂：硫酸、盐酸、磺酸；氯化锡、 有机钛酸酯、硅胶、阳离子交换树酯等。 • 质子酸 质子酸缺点是可能存在形成氯代烃、脱水、异构 化或聚合等副反应； • Lewis酸催化剂可以减少副反应，但往往需要更高 Lewis酸 的反应温度。
12
有机质子酸
H OH H O OH TsOH/PhH ∆ , 10min, 97% H O O H
R'OH + RCOCl
RCOOR' + HCl
31
酰氯活性比较
• 脂肪族酰氯活性通常大于芳香族酰氯 脂肪族酰氯活性通常大于芳香族酰氯。 • 脂肪族酰氯α-碳上的有吸电子基团时活性增强。 • 芳香族酰氯：间位或对位存在吸电子基团活性增强 芳香族酰氯： 邻位主要受位阻影响， 邻位主要受位阻影响，活性变化不大 大位阻基团活性减小
29
二元酸酐酯化
二元酸酐的酯化反应可以控制一酯化和二酯化程度：
O H2SO4 O-n-Bu OH O
O O + n-BuOH O 正丁醇 butanol
O O-n-Bu OH O + n-BuOH H2SO4
O O-n-Bu O-n-Bu O
30
7.1.3 酰氯为酰化剂
• 酰氯反应活性比相应的酸酐强，适用于较难制 备的酯类，如叔醇酯。 • 反应中有HCl气体生成，因此对酸敏感的醇易发 生氯代和消除，因此需要加碱进行中和 需要加碱进行中和。 需要加碱进行中和
R'OH + RCOZ
RCOOR' + HZ
Z = OH, X, OR'', OCR'', NHR'', Im
6
酯化反应类型
• 羧酸、酸酐、酰氯等作为酰化剂 • 酯交换法 • 腈或酰胺和醇的酯化法 • 烯、炔类的加成酯化反应 • ……
7
酸 酐 酰氯
R'OH + RCOOH
R'OH + (RCO)2O
O RCOOR' + N H N H
R'OH
14
Me MeO OH COOH + HO
OH COOMe Me DCC,Et2O rt, 2 h 97.5% MeO
Me COO OH
OH COOMe Me
MeO DCC,Py MeO OMe OH COOH COOH rt, 20 h
MeO MeO OMe O O COOH
8
腈 酰胺 烯酮 炔 醚 醛 酮
R'OH + RCN + H2O
RCOOR' + NH3
R'OH + RCONH2
RCOOR' + NH3
R'OH + CH2=C=O
RCOOH + HC CH
CH3OCH3 + CO
RCHO + HOOCCH2COOR'
RCOOR'
RCOO CH=CH2
CH3COOCH3
Lewis酸
BF3 OEt2 CH CH COOH + CH3OH ∆, 21 h, 94% CH CH COOCH3
13
DCC脱水酯化 DCC脱水酯化
二环己基碳二亚胺（DCC）及其类似物是强脱水剂， 常用于不易发生的直接酯化及对强酸和热敏感的酯化 反应，也非常适用于大环内酯的分子内酯化反应。
O + R OH N C N N C N H RCOO N C N H O O R RCOOH H N C N H O O R
21
（B）蒸出生成的酯或水，破坏平衡，使反 蒸出生成的酯或水，破坏平衡， 应趋向完全，实际使用时，视酯的挥发 应趋向完全 性分为三种： –①容易挥发的酯 容易挥发的酯，如甲酸甲酯、乙酸 容易挥发的酯 甲酯、甲酸乙酯等可以从反应混合物 中蒸出，剩余醇和水；
22
②中等挥发的酯 中等挥发的酯，可随水一起蒸出，如甲酸丙酯、 中等挥发的酯 甲酸丁酯和甲酸戊酯、乙酸乙酸、乙酸丙酯、丁 酯、戊酯，丙酸、丁酸和戊酸的甲酯及乙酯等。 这类酯化往往可以形成醇、酯、水形成三元共沸 醇 物，又可分两种情况： –乙酸乙酯全部酯与醇及部分水蒸出，反应系统 剩余水； –乙酸丁酯可以部分与醇及全部水蒸出，剩余的 是酯；
Bu-t O O Bu-t O
36
7.1.4 酯交换法
• 酯可与其它的醇、羧酸或酯分子进行交换，这是 一种温和的酯合成方法，利用反应的可逆性 可逆性。 可逆性
RCOOR' + R''OH RCOOR' + R''COOH RCOOR' + R''COOR'''
RCOOR'' + R'OH R''COOR' + RCOOH RCOOR''' + R''COOR'
R
R + R''COOH R' CH2 C O COR'' R H H+ R R' CH2 C R + R''COOR' CH2 R C O COR'' R R' H R R
+ H+
C-O单键中氧原子来自于酸
18
（2） 羧酸的结构 电子效应 空间效应 空间效应影响大于电子效应
19
（3）平衡转化率
26
酸催化历程： 酸催化历程：
O R O
O R O R + R'OH + H+ R
O + RCOOH
RCOOR' + H+
27
碱催化历程： 碱催化历程：
O + N R O R R O O N + RCOO-
N R O
+ R'OH
RCOOR' + N H
28
影响因素
• 醇和酸酐反应难易程度与醇的结构关系 较大，一般来说： 伯醇 > 仲醇 > 叔醇 • 也就是说空间效应占主要影响因素 空间效应占主要影响因素。 空间效应占主要影响因素
7 酰化反应（1） 酰化反应（ O-酰化反应 acylation,acidylation
1
本章内容
酰化反应（酯化反应） 7.1 O-酰化反应（酯化反应） 酰化方法及在羟基保护中的应用 酰化方法及在羟基保护中的应用 7.2 N-酰化反应 N-酰化方法及在氨基保护中的应用 酰化方法及在氨基保护中的应用 7.3 C-酰化反应 碳链延长、 碳链延长、醛基的引入
15
7.1.1.1 影响因素
(1)醇的结构 (1)醇的结构
• 反应物性质： 伯醇 > 仲醇 > 叔醇 • • 伯醇中随碳链增长，反应活性降低 碳链增长， 碳链增长 烯丙醇与相同碳链的饱和醇相比活性低，因为氧 原子与烯键共轭，使其亲核性降低。
16
• 叔醇在酸催化下与羧酸直接酯化产率低， 原因有三：
CH2
CH OAc n
+ MeOH
MeOAc +
34
因为吡啶不仅能中和氯化氢 中和氯化氢，还兼有催化剂作用 催化剂作用， 中和氯化氢 催化剂作用 与酰氯生成活性中间体：
O + N R Cl R N O + Cl-
R'OH RCOOR' + N H
35
Cl-
举例
Bu-t OH + Cl Bu-t O Cl O (1) DMAP, AlCl3 (2) AlCl3, 90%
–（A）空间位阻大 （ –（B）产生脱水生成烯烃 （ –（C ） 叔碳正离子与水反应能力强于羧酸 ， （ 叔碳正离子与水反应能力强于羧酸， 所以回复为醇的倾向大于形成酯
17
叔醇酸催化下反应历程：
R R' CH2
+ C OH + H
R R' CH2 C OH2+ R R' CH2
R C R + H2O
23
③不易挥发的酯 –对可与水形成二元共沸物的醇 可与水形成二元共沸物的醇如丁醇或戊醇 可与水形成二元共沸物的醇 可蒸出分水，醇回流； –对低级醇 低级醇如甲醇、乙醇或丙醇则加入苯或甲 低级醇 苯带水； 高沸点醇如苄醇、糠醇或苯乙醇也必须加 –对高沸点醇 高沸点醇 带水剂蒸出水。
RCOCCl3 + R'OH
RCOOR' + CHCl3
9
7.1.1 羧酸为酰化剂
• 用羧酸和醇合成酯是典型的酯化反应，这种酯化也 叫直接酯化法 直接酯化法： 直接酯化法 •活性 活性：伯醇的酯化产率较高，仲醇较低，叔醇和酚 活性 直接酯化产率很低。
H+ R'OH + RCOOH RCOOR' + H2O
• 酸酐比羧酸的酰化活性大. • 适用于较难反应的酚类化合物及空间位阻较大的叔 羟基衍生物的直接酯化，也可与多元醇、糖类、纤 维素及长碳链不饱和醇等进行酯化。
R'OH + (RCO)2O
RCOOR' + RCOOH
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催化剂
• 酸：质子酸 质子酸：如硫酸、高氯酸等 Lewis酸 Lewis酸：氯化锌、三氯化铁等 有机酸：PTS、MS等。 有机酸 • 碱：有机碱 有机碱：吡啶、三乙胺、哌嗪等 无机碱：无水乙酸钠等。 无机碱 酸催化剂活性通常比碱强。 酸催化剂活性通常比碱强。
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催化剂
• 常用酸性催化剂 常用酸性催化剂：硫酸、盐酸、磺酸；氯化锡、 有机钛酸酯、硅胶、阳离子交换树酯等。 • 质子酸 质子酸缺点是可能存在形成氯代烃、脱水、异构 化或聚合等副反应； • Lewis酸催化剂可以减少副反应，但往往需要更高 Lewis酸 的反应温度。
12
有机质子酸
H OH H O OH TsOH/PhH ∆ , 10min, 97% H O O H
R'OH + RCOCl
RCOOR' + HCl
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酰氯活性比较
• 脂肪族酰氯活性通常大于芳香族酰氯 脂肪族酰氯活性通常大于芳香族酰氯。 • 脂肪族酰氯α-碳上的有吸电子基团时活性增强。 • 芳香族酰氯：间位或对位存在吸电子基团活性增强 芳香族酰氯： 邻位主要受位阻影响， 邻位主要受位阻影响，活性变化不大 大位阻基团活性减小
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二元酸酐酯化
二元酸酐的酯化反应可以控制一酯化和二酯化程度：
O H2SO4 O-n-Bu OH O
O O + n-BuOH O 正丁醇 butanol
O O-n-Bu OH O + n-BuOH H2SO4
O O-n-Bu O-n-Bu O
30
7.1.3 酰氯为酰化剂
• 酰氯反应活性比相应的酸酐强，适用于较难制 备的酯类，如叔醇酯。 • 反应中有HCl气体生成，因此对酸敏感的醇易发 生氯代和消除，因此需要加碱进行中和 需要加碱进行中和。 需要加碱进行中和
R'OH + RCOZ
RCOOR' + HZ
Z = OH, X, OR'', OCR'', NHR'', Im
6
酯化反应类型
• 羧酸、酸酐、酰氯等作为酰化剂 • 酯交换法 • 腈或酰胺和醇的酯化法 • 烯、炔类的加成酯化反应 • ……
7
酸 酐 酰氯
R'OH + RCOOH
R'OH + (RCO)2O
O RCOOR' + N H N H
R'OH
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Me MeO OH COOH + HO
OH COOMe Me DCC,Et2O rt, 2 h 97.5% MeO
Me COO OH
OH COOMe Me
MeO DCC,Py MeO OMe OH COOH COOH rt, 20 h
MeO MeO OMe O O COOH
8
腈 酰胺 烯酮 炔 醚 醛 酮
R'OH + RCN + H2O
RCOOR' + NH3
R'OH + RCONH2
RCOOR' + NH3
R'OH + CH2=C=O
RCOOH + HC CH
CH3OCH3 + CO
RCHO + HOOCCH2COOR'
RCOOR'
RCOO CH=CH2
CH3COOCH3
Lewis酸
BF3 OEt2 CH CH COOH + CH3OH ∆, 21 h, 94% CH CH COOCH3
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DCC脱水酯化 DCC脱水酯化
二环己基碳二亚胺（DCC）及其类似物是强脱水剂， 常用于不易发生的直接酯化及对强酸和热敏感的酯化 反应，也非常适用于大环内酯的分子内酯化反应。
O + R OH N C N N C N H RCOO N C N H O O R RCOOH H N C N H O O R
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（B）蒸出生成的酯或水，破坏平衡，使反 蒸出生成的酯或水，破坏平衡， 应趋向完全，实际使用时，视酯的挥发 应趋向完全 性分为三种： –①容易挥发的酯 容易挥发的酯，如甲酸甲酯、乙酸 容易挥发的酯 甲酯、甲酸乙酯等可以从反应混合物 中蒸出，剩余醇和水；
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②中等挥发的酯 中等挥发的酯，可随水一起蒸出，如甲酸丙酯、 中等挥发的酯 甲酸丁酯和甲酸戊酯、乙酸乙酸、乙酸丙酯、丁 酯、戊酯，丙酸、丁酸和戊酸的甲酯及乙酯等。 这类酯化往往可以形成醇、酯、水形成三元共沸 醇 物，又可分两种情况： –乙酸乙酯全部酯与醇及部分水蒸出，反应系统 剩余水； –乙酸丁酯可以部分与醇及全部水蒸出，剩余的 是酯；
Bu-t O O Bu-t O
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7.1.4 酯交换法
• 酯可与其它的醇、羧酸或酯分子进行交换，这是 一种温和的酯合成方法，利用反应的可逆性 可逆性。 可逆性
RCOOR' + R''OH RCOOR' + R''COOH RCOOR' + R''COOR'''
RCOOR'' + R'OH R''COOR' + RCOOH RCOOR''' + R''COOR'
R
R + R''COOH R' CH2 C O COR'' R H H+ R R' CH2 C R + R''COOR' CH2 R C O COR'' R R' H R R
+ H+
C-O单键中氧原子来自于酸
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（2） 羧酸的结构 电子效应 空间效应 空间效应影响大于电子效应
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（3）平衡转化率
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酸催化历程： 酸催化历程：
O R O
O R O R + R'OH + H+ R
O + RCOOH
RCOOR' + H+
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碱催化历程： 碱催化历程：
O + N R O R R O O N + RCOO-
N R O
+ R'OH
RCOOR' + N H
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影响因素
• 醇和酸酐反应难易程度与醇的结构关系 较大，一般来说： 伯醇 > 仲醇 > 叔醇 • 也就是说空间效应占主要影响因素 空间效应占主要影响因素。 空间效应占主要影响因素
7 酰化反应（1） 酰化反应（ O-酰化反应 acylation,acidylation
1
本章内容
酰化反应（酯化反应） 7.1 O-酰化反应（酯化反应） 酰化方法及在羟基保护中的应用 酰化方法及在羟基保护中的应用 7.2 N-酰化反应 N-酰化方法及在氨基保护中的应用 酰化方法及在氨基保护中的应用 7.3 C-酰化反应 碳链延长、 碳链延长、醛基的引入
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7.1.1.1 影响因素
(1)醇的结构 (1)醇的结构
• 反应物性质： 伯醇 > 仲醇 > 叔醇 • • 伯醇中随碳链增长，反应活性降低 碳链增长， 碳链增长 烯丙醇与相同碳链的饱和醇相比活性低，因为氧 原子与烯键共轭，使其亲核性降低。
16
• 叔醇在酸催化下与羧酸直接酯化产率低， 原因有三：
CH2
CH OAc n
+ MeOH
MeOAc +
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因为吡啶不仅能中和氯化氢 中和氯化氢，还兼有催化剂作用 催化剂作用， 中和氯化氢 催化剂作用 与酰氯生成活性中间体：
O + N R Cl R N O + Cl-
R'OH RCOOR' + N H
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Cl-
举例
Bu-t OH + Cl Bu-t O Cl O (1) DMAP, AlCl3 (2) AlCl3, 90%
–（A）空间位阻大 （ –（B）产生脱水生成烯烃 （ –（C ） 叔碳正离子与水反应能力强于羧酸 ， （ 叔碳正离子与水反应能力强于羧酸， 所以回复为醇的倾向大于形成酯
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叔醇酸催化下反应历程：
R R' CH2
+ C OH + H
R R' CH2 C OH2+ R R' CH2
R C R + H2O
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③不易挥发的酯 –对可与水形成二元共沸物的醇 可与水形成二元共沸物的醇如丁醇或戊醇 可与水形成二元共沸物的醇 可蒸出分水，醇回流； –对低级醇 低级醇如甲醇、乙醇或丙醇则加入苯或甲 低级醇 苯带水； 高沸点醇如苄醇、糠醇或苯乙醇也必须加 –对高沸点醇 高沸点醇 带水剂蒸出水。