肠外营养配置标准
危重症患者的肠外营养(PN)支持治疗
肠外营养（PN）的应用时机
• 对于营养风险较高的患者（NRS 2002≥5分，NUTRIC≥6 分），若48~72 h内EN无法满足机体需要的能量及蛋白质 的 60% 时，建议给予SPN。
• 对于胃肠功能严重障碍且不能使用 EN 的重度营养不良患者， 建议尽早启动 PN。
• PN 相关感染性并发症多由于静脉导管、肠源性和配置过程 污染，规范选择导管途径和标准化维护、尽可能恢复肠内喂 养是预防感染的重要举措。
• 预防性应用抗生素对预防导管相关感染无益。 • 较长时间PN治疗易发生PNALD，尽早启动肠内喂养、优化
PN 处方、控制感染及合理使用保肝药物是防治的重要方法 。
• 为减少肝功能损害的发生，应避免长时间过高热量及过量葡 萄糖的摄入，适当调整 PN 处方，如使用中/长链或结构脂 肪乳剂或鱼油脂肪乳剂。
• 在允许的情况下，尽可能保持经口进食或经胃肠道支持喂养 ，补充熊去氧胆酸等利胆药物以减少胆汁淤积均可减少肝功 能损害的发生。
肠外营养（PN）的停止时机
• 持续肠外营养时间越长，发生导管相关感染和肠外营养相关 肝病的风险就越大。
肠外营养（PN）的输注途径
• 中心静脉导管尖端应放置在右心房与上腔静脉交界处的水平 ，右侧入路优先于左侧入路，以降低血栓形成风险。
• 单腔静脉导管可降低导管阻塞或感染的发生率。 • 经外周静脉置入中心静脉导管（PICC）的穿刺风险较低，
感染性并发症较少，是较长时间 PN 输注的主要途径。
肠外营养（PN）相关感染性并发症
肠外营养（PN）的配制方法
• 与单瓶输注相比，“全合一”PN可减少代谢性并发症的发生 ，降低相关感染风险，更符合机体生理代谢过程，是PN建 议的应用模式。
肠外营养液(TPN)有关数据要求
肠外营养液（TPN）有关数据要求TPN的组成：TPN的一般组成包括糖(5%GS、10%GS、50%GS）、脂肪（MCT、LCT、MCT/LCT、结构脂肪乳）、氨基酸（普通氨基酸、肝安、肾安）、电解质（10%Nacl、10%Kcl、25%MgS04、11.2%乳酸钠、10%葡萄糖酸钙）、维生素（脂溶性维生素、水溶性维生素、复合维生素）、微量元素。
处方中不应单用其中几种，特别是不单用脂肪乳或氨基酸。
此外，肝素钠、雷尼替丁、磷制剂。
肠外营养液（TPN）有关数据要求：1、液体量规定：一般方法：液体量：1500ml/20kg体重，体重每增加1kg，一般液体量增加20ml液体。
可视临床情况加以调整，鼻胃管引液、腹泻、烧伤、创伤需增加液体量；肝病、肾病、心肺疾病、闭合性脑外伤需减少液体量，但总体积一般不少于1500ml。
成人每天需水量30~40ml/Kg/d，儿童每天需水量50~100ml/Kg/d。
2、葡萄糖浓度规定：若液体量需要限制，可以配合使用5%、10%葡萄糖和50%葡萄糖注射液。
葡萄糖在TPN中的比例（g/ml）一般应小于23%，最好小于15%，PN稳定，如外周途径则＜10%，减少刺激。
3、能量规定和糖脂比：非蛋白质热卡由葡萄糖和脂肪提供，能量的需要量取决于病人的基础代谢和病情需要，一般在1800～4000kcal，每日推荐供能20~30Kcal/Kg/d。
糖与脂肪热量的1:1～2:1，能量供给应循序渐进式，如从20kcal/kg/日逐增，对于严重应激病人，短期内予以“允许的摄人不足”(permissiveunderfeeding)反而对病情有利。
肿瘤患者糖：脂肪供能少于1:1或倒置，高糖代谢增加脂肪供能，胰岛功能或肺功能受损者，应降低葡萄糖的热卡比；血脂偏高者，应适当降低脂肪乳的热卡比，而脂代谢失常、休克、急性胰腺炎患者要禁用脂肪。
非蛋白质热卡中的脂肪与糖的比例：按规范，脂肪供能占PN应＜50%，一般30~50%，每日不超过2g/d；糖供能占PN的50%~70%，每日不超过7g/d。
肠外营养液的配制管理规定
肠外营养液的配制管理规定为规范本院临床科室肠外营养液分散调配操作规程，根据《静脉用药集中调配质量管理规范》、《静脉用药集中调配操作规程》及临床《肠外与肠内营养》（第2版），制定本规定。
一、全静脉营养又称肠外营养（PN），即从胃肠道外途径供给患者所需的全部营养成分，其所用的营养液称为静脉营养液，即将机体所需的营养要素按一定的比例和速度，以静脉滴注方式，直接输入体内的注射剂。
它可为患者提供足够的热量及人体组织或组织修复所需的必需和非必需氨基酸、脂肪酸、维生素、电解质、微量元素，使患者在不能进食或高代谢的情况下，仍能维持良好的营养状况，增进自身免疫力，促进伤口愈合，帮助机体渡过危险病程。
二、全静脉营养有单瓶串输与“全合一”营养输注两种给药方式。
鉴于“全合一”营养液有利于代谢、输入均匀、使用方便、可减少污染和避免单独输注可能发生的不良反应和并发症的诸多优点，应积极推广“全合一”营养药物治疗方式。
三、“全合一”营养液的成分包括水、碳水化合物、氨基酸、脂肪、维生素以及电解质和微量元素。
四、“全合一”营养液的混合配制应设立专用的配制室，配制过程应在100级层流洁净台上进行。
五、要在洁净、无菌的环境中，由经过无菌和“全合一”营养液调配技术培训和取得资格认证的药学或护理人员按照标准流程配制。
六、为了保证肠外营养混合液中各成分（尤其是脂肪乳剂中的乳糜微粒）的稳定性，避免配制过程中的污染，必须建立与遵循完善的配制规则与程序，包括处方规范化书写与核对，配制环境准备、配制药物准备、配制步骤等。
七、调配标准流程1、首先将不含磷酸盐的电解质、水溶性维生素和微量元素加入到复方氨基酸中，充分混匀，以避免局部浓度过高。
2、将磷酸盐加入到葡萄糖溶液中，并充分振荡混匀。
3、关闭EVA（乙烯乙酸乙酰酯）或PVC（聚氯乙烯）静脉营养输液袋的所有输液管夹，然后分别将输液管连接到葡萄糖溶液和氨基酸溶液中，倒转这两种输液容器，悬挂在水平层流工作台的挂杆上，打开这两根输液管夹，待葡萄糖溶液和氨基酸溶液全部流入静脉营养输液袋后，关闭输液管夹。
肠外营养液的合理配制
TPN的处方组成
TPN处方主要包含葡萄糖、脂肪乳、氨基酸、维生素、电解质及微量元素等 成分，可根据病情需要加入胰岛素，通常情况TPN的处方总量为1.5L-2.5L。 葡萄糖：最常用的碳水化合物，是TPN热能的主要来源，供能1g=4kcal。 脂肪：TPN中重要的营养物质，与氨基酸联合应用可提高后者在体内的利用 率， 供能1g=9kcal。 氨基酸：为TPN的氮源，目前多用复方氨基酸，提供生理性蛋白质营养，它 由8种人体必需氨基酸和8-10种非必需氨基酸组成。
处方规范性要求
氨基酸：需要量0.8-1.2g/kg.d，单独输注氨基酸时，外源性氮被作为能量消 耗掉，起不到促进蛋白合成的作用，氨基酸和葡萄糖应同时滴注，以保证氨基 酸能为机体所充分利用。 临床应用中最佳的热氮比为150：1，而6.25g蛋白质（或氨基酸）含有１g 氮质，例如总热量1500kcal，那么需要补充的含氮量1500/150=10，则需静脉 滴注氨基酸的量是10*6.25=62.5g。
处方规范性要求
正常-中度营养不良 中度应激
高代谢应激 烧伤面积 ＞ 40％
能量Kcal/(kg.d) 蛋白质g/(kg.d) NPC:N
20-25
0.6-1.0
150:1
25-30
1.0-1.5
120:1
30-35
1.5-2.0
90-120:1
35-40
2.0-2.5
90-120:1
NPC:N 非蛋白热卡与氮量比值（热氮比）
处方规范性要求
TPN处方规范化设计的基本要求： 25%MgSO4：分子式MgSO4·7H2O，分子量24+32+16*4+7*（2+16）=246，一 支（10ml） 25%MgSO4含MgSO4 2.5g，含Mg2+ 2.5/246*24=0.24g，即 0.24/24*1000=10mmol，因Mg+＜3.4mmol/L，故1L液体中25%MgSO4不能超过 3.4/10=0.34支，取0.3支(3ml)。 10%葡萄糖酸钙：分子式C12H22CaO14·H2O，分子量 12*12+22+20+16*14+2+16=448，一支（10ml） 10%葡萄糖酸钙含葡萄糖酸钙 1g，含Ca2+ 1/448*40=0.09g，即0.09/40*1000=2.25mmol，因说明书规定Ca2+＜ 1.7mmol/L，1L液体中10%葡萄糖酸钙不能超过1.7/2.25=0.76支，取0.5支(5ml)。
肠外营养液有关数据要求
肠外营养液（TPN）有关数据要求TPN的组成：TPN的一般组成包括糖(5%GS、10%GS、50%GS）、脂肪（MCT、LCT、MCT/LCT、结构脂肪乳）、氨基酸（普通氨基酸、肝安、肾安）、电解质（10%Nacl、10%Kcl、25%MgS04、11.2%乳酸钠、10%葡萄糖酸钙）、维生素（脂溶性维生素、水溶性维生素、复合维生素）、微量元素。
处方中不应单用其中几种，特别是不单用脂肪乳或氨基酸。
此外，肝素钠、雷尼替丁、磷制剂。
肠外营养液（TPN）有关数据要求：1、液体量规定：一般方法：液体量：1500ml/20kg体重，体重每增加1kg，一般液体量增加20ml液体。
可视临床情况加以调整，鼻胃管引液、腹泻、烧伤、创伤需增加液体量；肝病、肾病、心肺疾病、闭合性脑外伤需减少液体量，但总体积一般不少于1500ml。
成人每天需水量30~40ml/Kg/d，儿童每天需水量50~100ml/Kg/d。
2、葡萄糖浓度规定：若液体量需要限制，可以配合使用5%、10%葡萄糖和50%葡萄糖注射液。
葡萄糖在TPN中的比例（g/ml）一般应小于23%，最好小于15%，PN稳定，如外周途径则＜10%，减少刺激。
3、能量规定和糖脂比：非蛋白质热卡由葡萄糖和脂肪提供，能量的需要量取决于病人的基础代谢和病情需要，一般在1800～4000 kcal，每日推荐供能20~30Kcal/Kg/d。
糖与脂肪热量的1:1～2:1，能量供给应循序渐进式，如从20 kcal/kg/日逐增，对于严重应激病人，短期内予以“允许的摄人不足”(permissive under feeding) 反而对病情有利。
肿瘤患者糖：脂肪供能少于1:1或倒置，高糖代谢增加脂肪供能，胰岛功能或肺功能受损者，应降低葡萄糖的热卡比；血脂偏高者，应适当降低脂肪乳的热卡比，而脂代谢失常、休克、急性胰腺炎患者要禁用脂肪。
非蛋白质热卡中的脂肪与糖的比例：按规范，脂肪供能占PN应＜50%，一般30~50%，每日不超过2g/d；糖供能占PN的50%~70%，每日不超过7g/d。
肠道外营养管理规范
肠外营养(PN)是经静脉途径供应病人所需要的营养要素，包括热量(碳水化合物、脂肪乳剂)、必需和非必需氨基酸、维生素、电解质及微量元素。
肠外营养分为彻底肠外营养和部份补充场外营养。
目的是使病人在无法正常进食的状况下仍可以维持营养状况、体重增加和创伤愈合，幼儿可以继续生长、发育。
静脉输注途径和输注技术是肠外营养的必要保证。
肠外营养的基本适应证是胃肠道功能障碍或者衰竭者，也包括需家庭肠外营养支持者。
1．胃肠道梗阻2．胃肠道吸收功能障碍：①短肠综合征：广泛小肠切除>70％ - 80％；②小肠疾病：免疫系统疾病、肠缺血、多发肠瘘；③放射性肠炎；④严重腹泻、顽强性呕吐>7 天。
3．重症胰腺炎：先输液抢救休克或者MODS，待生命体征平稳后，若肠麻痹未消除、无法彻底耐受肠内营养，则属肠外营养适应证。
4．高分解代谢状态：大面积烧伤、严重复合伤、感染等。
5．严重营养不良：蛋白质-热量缺乏型营养不良常伴胃肠功能障碍，无法耐受肠内营养。
1．大手术、创伤的围手术期：营养支持对营养状态良好者无显著作用，相反可能使感染并发症增加，但对于严重营养不良病人可减少术后并发症。
严重营养不良者需在术前进行营养支持 7-10 天；估计大手术后 5-7 天胃肠功能不能恢复者，应于术后 48h 内开始肠外营养支持，直至病人能有充足的肠内营养或者进食量。
2．肠外瘘：在控制感染、充分和恰当的引流情况下，营养支持已能使过半数的肠外瘘自愈，确定性手术成为最后一种治疗手段。
肠外营养支持可减少胃肠液分泌及瘘的流量，有利于控制感染，改善营养状况、提高治愈率、降低手术并发症和死亡率。
3．炎性肠道疾病： Crohn 氏病、溃疡性结肠炎、肠结核等病人处于病变活动期，或者并发腹腔脓肿、肠瘘、肠道梗阻及出血等，肠外营养是重要的治疗手段。
可缓解症状、改善营养，使肠道歇息，利于肠粘膜修复。
4．严重营养不良的肿瘤病人：对于体重丢失≥10％(平时体重)的病人，应于术前 7-10 天进行肠外或者肠内营养支持，直至术后改用肠内营养或者恢复进食为止。
肠外营养液的配置标准
肠外营养液的配置管理标准1、用物准备齐全，洗手、戴口罩。
配置时严格执行无菌技术操作原则。
操作前治疗室要做好消毒、保持清洁、避免人员流动。
2、严格执行“三查八对”：床号、姓名、药名、剂量、浓度时间、用法及药物有效期。
3、严格检查静脉营养输液袋的有效期、外包装、输液袋、输液管道是否密闭，有无破损等。
4、严格核查药物配伍禁忌。
最大程度减少维生素C及其他还原性维生素的氧化反应，在配置完成以后，要排尽营养袋中残存的空气。
5、在加入脂肪乳前，要仔细观察营养液中是否有沉淀或浑浊现象及加入后有无沉淀或浑浊现象，如有此现象禁止使用。
6、已破乳的肠外营养液严禁使用。
7、要注意输液速度（特别是氨基酸、脂肪乳单独使用时），开始15-20滴/分，维持速度35-50滴/分。
8、现用现配，24小时内输完，不用时放入4℃冰箱内保存。
为减少光敏感性维生素的降解，在储存和输注过程中，要注意避光。
9、部位：选择血流速度快，走向直且粗大，远离关节的静脉进行穿刺。
首选上肢与远端，下肢静脉不作为优选，但儿童除外。
应尽可能避免接受放射治疗侧或乳腺切除术等患侧手臂。
配制步骤：1、营养液根据当日医嘱配制。
2、混合顺序：（1）将电解质溶液、微量元素、胰岛素先加入葡萄糖或氨基酸溶液中。
（2）再将磷酸盐加入另一瓶氨基酸溶液中。
（3）将水溶性维生素和脂溶性维生素混合加入脂肪乳中。
（4）将氨基酸、磷酸盐、微量元素混合液加入脂肪乳中。
（5）最后将脂肪乳、维生素混合加入静脉输液袋中（6）轻轻摇动三升袋中的混合物，排气后封闭备用。
（7）电解质不宜直接加入脂肪乳剂中。
（8）避免在肠外营养液中加入其它药物。
注：破乳定义：将脂肪乳加入到全胃肠道营养液中以后，有多种因素可能使脂肪乳的油滴相互融合，粒径增大，继而析出肉眼可见的黄色油滴，发生明显的两相分离，此称为脂肪乳的“破乳”。
通辽市医院护理部2013年7月29日附：1、置管后的护理：（1）留置时间应为72~96h。
封管液肝素浓度：50u/ml，若老年、肿瘤等血液高凝的病人可100u/ml。
儿科肠外营养指南意见
儿科肠外营养指南意见背景：儿科肠外营养是指通过补充胃肠道无法摄取足够营养的患儿提供营养支持的治疗方法。
在儿科临床中，肠外营养使用日益广泛，但目前并没有统一的指南来规范其应用。
为此，我们提出了儿科肠外营养指南意见，旨在为临床医生提供参考，确保肠外营养的安全和有效性。
一、适应症：1.消化道功能不全：包括严重胃肠道出血、肠梗阻、高交感神经活性等致使消化道功能丧失的疾病。
2.肠功能障碍：包括小肠重建术后、肠套叠、肠干梗阻等引起肠功能受损的疾病。
3.脓毒症或重度感染：脓毒症和重度感染患儿往往存在高代谢状态，营养需求增加。
4.非自愿停食：如重症绞车手综合征、食管闭锁、先天性肠闭锁等不适合肠道内营养的疾病患儿。
二、评估方法：1.营养评估：包括营养状况评估和营养需求评估。
常见的评估指标有体重、身高、体重指数、皮脂厚度等。
2.生长发育评估：包括生长发育曲线和骨龄测定等。
3.肠功能评估：通过生化指标（如血浆谷氨酰胺等）、X线、超声波和内镜等方法进行评估。
4.营养支持评估：包括经肠道营养、微量元素、维生素等的摄入。
三、肠外营养管理：1.肠外营养配置：选择合适的营养配方，根据患儿的年龄、体重、病情以及营养需求来调整剂量和配方类型。
2.导管选择：根据患儿的情况选择合适的导管，包括胃鼻管、空肠鼻管、经皮内镜胃肠道造口等。
3.导管护理：包括导管插入和管理、导管阻塞和感染的预防和处理等。
4.肠道恢复：肠外营养不能长期使用，应积极促进患儿肠道功能的恢复，逐渐过渡到肠内营养。
四、并发症和监测：1.肠外营养相关并发症：包括导管感染、导管阻塞、肝功能异常、电解负衡、代谢紊乱等。
2.并发症的监测：通过定期监测血液学、肝功能、电解负衡和营养摄入情况等，及时发现并处理并发症。
3.营养支持的监测：包括相关营养指标的监测（如白蛋白、前白蛋白、血红蛋白等）和监测方法的选择。
五、肠外营养的退出：1.肠外营养退出标准：当患儿肠道功能逐渐恢复、能够摄取足够营养、无明显病情改变时，可考虑停止肠外营养。
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肠外营养液(TPN)的配置
一、TPN的计算
1.根据患者的情况计算每日所需能量。
计算：
a. 基础能量消耗（BEE）：Harri-Benedict公式：男BEE（kcal/d）=66.47+13.75W+5.0H-6.76A
女BEE（kcal/d）=655.10+9.56W+1.85H-4.68A
（W：体重(kg)；H：身高（cm）；A：年龄（年））
b. 总能量消耗（TEE）（kcal/d）=BEE*应激指数*活动指数
应激指数（超过BEE的百分比）
大手术10~20 感染20 骨折20~40
外伤40~60 败血症60 烧伤60~100
活动指数（超过BEE的百分比）
卧床20 下床30
或无应激25kcal/d 轻度应激28kcal/d
中度应激30kcal/d 重度应激35kcal/d 或总能量消耗约=25~30kcal/（kg*d）
2.根据患者的情况计算每日所需蛋白质（氨基酸）的量
无应激，正常基础代谢0.8g/（kg.d）住院患者，轻度应激1~1.2g/（kg.d）中度应激 1.2~1.5 g/（kg.d）重度应激 1.5~2.0 g/（kg.d）或
无应激至轻度应激氮需要量:0.15g/（kg.d）热氮比：150~190:1 蛋白质:0.7~1.0 g/（kg.d）中度应激氮需要量:0.20g/（kg.d）热氮比:150:1 蛋白质:0.7~1.0 g/（kg.d）重度应激氮需要量:0.30g/（kg.d）热氮比:120~150:1 蛋白质:0.7~1.0 g/（kg.d）
蛋白质的需要量：6.25 * 氮的需要量（g/（kg.d））
3.计算每日所需脂肪乳的需要量
脂肪乳可占机体总能量摄入的20%~50%。
可提供1.2~1.5g/（kg.d）的脂肪乳
脂肪乳的量：0.2~0.3*总能量/10（g/d）
脂肪乳的液体量10%脂肪乳：0.2~0.3*总能量/1.1（ml）
20%脂肪乳：0.2~0.3*总能量/2（ml）
30%脂肪乳：0.2~0.3*总能量/3（ml）
4.计算每日所需葡萄糖的需要量
葡萄糖提供能量（kcal）= 每日所需总能量—蛋白质提供能量—脂肪乳提供能量
蛋白质提供能量（kcal）= 4 * 蛋白质需要量
5.所需液体总量
总液体量（ml）= 氨基酸液体量+ 脂肪乳液体量+ 葡萄糖液体量
氨基酸液体量（ml）11.4%氨基酸氨基酸需要量/0.114
10.3%氨基酸氨基酸需要量/0.103
8.5%氨基酸氨基酸需要量/0.085
根据医院内已有的氨基酸品种，计算氨基酸所需液体量葡萄糖液体量（ml）20%葡萄糖葡萄糖需要量/0.2
50%葡萄糖葡萄糖需要量/0.5
总的液体量应控制在30~40ml/kg.d之间。
如有额外液体丢失（呕吐、引流、腹泻、开放性伤口等），再加上液体的丢失量。
胃肠外营养物质的能量密度
6.其他营养物质的需要
以下数据来自美国的医学营养顾问以及肠外营养学会的一些指南，可供参考。
电解质：钠80~100mmol 钾60~80mmol 氯50~100mmol 醋酸盐50~100mmol 镁4~8mmol 钙 2.5~5mmol 磷5~10mmol
维生素：脂溶性维生素
A：3300IU D：200IU E：10IU K：150μg
水溶性维生素
B1：3mg B2:3.6mg B6:4mg B12:5μg C：100mg
烟酸：40mg 叶酸：0.4mg 泛酸：15mg 生物素：60μg
微量元素：锌：2.5~4mg 铜：0.3~0.5mg 铬：10~15μg 硒：20~60μg
二、TPN配置中应注意的问题
1. 配置TPN时，应将脂溶性维生素加入脂肪乳剂中，将电解质、水溶性维生素、微量元素加入葡萄糖或氨基酸中，将葡萄糖与氨基酸充分混合后，再与脂肪乳混合配成全合一溶液。
2. 全合一溶液配置后，应常规留样，保持至患者输注该混合液完毕后24h；
3. 电解质不宜直接加入脂肪乳中，全合一溶液一价阳离子电解质不高于150mmol/L，二价阳离子不超过5mmol/L；
4. 避免在肠外营养液中加入其它药物。
5. 超过10%葡萄糖或5%蛋白质的TPN，PH＜5或PH＞9的溶液，渗透压大于500mosm/L 的溶液，不适合经周围静脉输注，可经中心静脉置管、CVC、PICC。
三、应用TPN的禁忌症
1. 晚期恶性肿瘤班恶病质病人，营养支持无明显益处；
2. 血流动力学不稳定；
3. 终末期肝肾功能衰竭；
4. 胃肠道功能正常且可接受足量肠内营养者。
四、TPN 相关并发症
1. 静脉导管相关并发症：
非感染并发症和感染性并发症
不推荐穿刺部位使用抗生素药膏，这样可增加真菌感染与耐药发生，并可能破坏敷料。
肝素可有效预防导管堵塞。
2. 代谢性并发症
糖代谢代谢紊乱应激性高血糖，高渗性并发症，脱水等
需正确使用胰岛素
氨基酸代谢紊乱严重肾功能损害，氮质血症，需血透
严重肝功能损害病人，肝性脑病。
脂肪代谢紊乱高甘油三酯血症病人，应暂停使用脂肪乳。
水电解质紊乱每日按情况调整
维生素及微量元素缺乏症禁食1个月上，可出现微量元素缺乏，最常见为锌，其次为铜和铬等。
3. 脏器功能损害
肝损害，胆道系统，胆道淤积症，肠道结构和功能损害，代谢性骨病。
五、TPN停用指标
1. 肠道功能恢复；
2. 经肠内营养支持能满足患者能量及营养需要量；
3. 出现肠外营养禁忌症时；
4. 肠外营养并发胆汁淤积症；
5. 高甘油三酯血症需暂时停用，直至廓清；
6. 诱发严重代谢并发症时。