药源性疾病
药源性疾病
药源性疾病药源性疾病是指药物引起与治疗作用无关的，并能导致机体某一个或几个器官、某一处或几处局部组织发生功能性和（或）器质性损害的不良反应。
标签：药物；疾病；合理用药药源性疾病（Drug-induced diseases，DID）则是指药物引起与治疗作用无关的，并能导致机体某一个或几个器官、某一处或几处局部组织发生功能性和（或）器质性损害的不良反应。
药物作为致病因子，大约有1 000种药物可诱发药源性疾病，而且药源性疾病在临床表现、病理组织改变及实验检查等方面。
与其他疾病很少有特异性不同。
因此，药源性疾病的诊断较为困难。
1 引起药源性疾病的原因分类1.1药理作用相关类其发生常受各种药动学及药效学因素的影响，是药源性疾病中最为常见的一类，发病率最高，了解药物的药理作用和作用机制，可以预测此类疾病。
1.2药物制剂因素药物在生产或调剂过程中，混入有毒物质，如阿司匹林合成中温度过高会产生乙酰水杨酸苷而引起过敏反应，阿托品、毛果芸香碱眼药在配制过程中pH值改变，产生分解物直接刺激组织形成慢性结膜炎。
1.3与促进微生物生长相关类广谱抗生素等抗生药物抑制或杀灭了体内特别是肠道内的敏感菌，使体内菌群平衡失调，导致耐药菌过度生长，从而引发各种继发的真菌感染及伪膜性肠炎等。
1.4与化学刺激相关类例如口服药引起的食道损伤、胃肠黏膜损伤，注射药物引起的局部肿痛、静脉炎；皮肤接触药物发生的皮炎、皮肤坏死。
1.5与药物过敏相关类如过敏性休克、过敏性皮疹、药物热、过敏性胆汁阻塞症等。
抗生素、解热镇痛药及磺胺类是最常导致过敏反应的药物。
1.6与撤药相关类这类疾病常发生于长期连续用药而突然停止给药或突然减小剂量后，再次用药不但不会加重症状，而且会使病情得到改善或治愈。
1.7患者机体方面的因素种族、性别、年龄是个体差异或同一体在不同环境、不同身体状况下，对药物的反应不同，会产生药源性疾病。
1.8与遗传代谢障碍相关类如6-磷酸葡萄糖（G-6-PD）缺乏症患者，服用氯喹、阿斯匹林、磺胺、维生素K等药物，即使很小剂量，都可致急性溶血；而铁血红蛋白还原酶缺乏者服用上述药物则发生高铁血红蛋白症性紫绀；血浆胆碱酯酶缺乏症患者，使用琥珀胆碱可致呼吸肌麻痹加重。
药源性疾病及其防治
千手观音21 位演员中18 人因药致聋
90
180 100
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苯甲醇作青霉素溶媒肌内注射导致儿童 臀肌挛缩症，表现为步态异常、下蹲受 限，不能翘“二郎腿”，呈“蛙形腿”， 其中陕西一家仅有240名学生的小学就有 患者28人。
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苯甲醇—臀肌挛缩
2004年湖北恩施州鹤峰 县某乡495人（2-29岁） 表现：跛行、八字腿、 蛙行腿、难翘“二郎 腿”、下蹲受限、皮肤 凹陷 手术费每人3000元/人， 一个乡148.5万元
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方向的探讨
病人及配对对照者母亲的部分资料摘要
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Herbst 病例对照研究的结论： 母亲妊娠早期开始持续服用已烯雌酚显 著地增加了其女儿青春期发生阴道腺癌 的危险性。OR=28.0 根据这一研究结果，又鉴于阴道腺癌的 严重性，美国FDA撤消了怀孕妇女使用 已烯雌酚的批准书。
特性 反应程度
持续时间 发生条件 反应关系
ADR 可轻可重
可长可短 正常剂量/用法 是DID的起因
DID 均较重
均较长 正常/超量/误服 /错服 是ADR的结果
7
（二）重大药害事件
100年来，国际上先后发生10多起大规模 药害事件
8
国外100年来重大药害事件
年代
19301960
地区
各国
药物
醋酸铊
5
药源性疾病（Drug Induced Diseases，DID） 是指：在预防、诊断、治疗或调节生理功能过 程中，因用药引起人体功能异常或组织损伤而 出现各种临床症状与体征的疾病。与 ADR 不同 的是，引起药源性疾病并不限于正常用法和用 量，还包括过量和误用药物所造成的损害。
药源性疾病与防治-(课堂)_2
遗传因素举例-4:
患者因素年龄: 老年人、儿童性别妊娠遗传因素病理状态药物因素药物本身的作用药物相互作用
诱发因素
当机体处于疾病状态时, 对药物的处置会发生一系列的改变, 改变药动学及药效学如肝脏疾病、肾脏疾病时, 代谢延缓, 清除降低原有慢性肝病、肾功能不全、免疫功能紊乱和营养不良的患者均可增加机体对药物毒性的易感性
分布脂溶性药物分布范围增大, 水溶性药物分布范围减少蛋白结合率减弱
老年人的药动学特点
代谢主要代谢器官---肝脏肝血流量降低白蛋白合成减少微粒体酶系统活力降低代谢减弱, 半衰期延长
排泄主要排泄器官---肾脏肾实质重量及血流量减少肾小球滤过率降低肾小管分泌功能和肌酐清除率下降药物排泄能力下降, 排泄速度减慢, 半衰期延长
20世纪60年代初发生的沙利度胺（反应停）事件, 导致万余海豹肢畸胎1957年首先在德国上市, 治疗孕妇的妊娠呕吐, 不久在十几个国家中使用1961年, 报告了海豹肢畸形儿的病例, 经调查, 证明畸形与母亲服用反应停有关造成海豹肢畸形儿1万多例“反应停”的副作用则发生于怀孕初期（怀孕前三个月）, 即婴儿四肢形成的时期。
脑血流量大, 且胎儿血脑屏障发育不完全, 药物易进入中枢神经系统
一部分脐静脉血经静脉导管绕过肝脏, 直接进入右心房, 活性药物直接到达心脏和中枢神经系统的浓度提高
胎儿的药代动力学特点
代谢
排泄
肝脏代谢自妊娠三个月起, 富含微粒体酶的滑面内质网开始出现在胎儿体内, 胎儿肝脏开始具有代谢药物的能力并逐渐成熟。肝外代谢作用较成人大主要发生在胎盘和肾上腺
妊娠早期着床前期—高度敏感, 如受到药物损害严重, 可造成极早期的流产受孕后3-12周—胚胎、胎儿各器官处于高度分化、迅速发育阶段, 可能导致某些系统和器官畸形, 妊娠12周内是药物致畸最敏感的时期。
药源性疾病与预防
第一章总论1.药源性疾病：在防治疾病过程中，所用药物因药物本身的作用、药物的相互作用以及药物使用引起的机体某个（或几个）器官或局部组织发生功能性或器质性损害而出现的各种临床表现与体征的疾病；2.诱发因素：（1)患者因素：1) 年龄早产儿、新生儿某些生理性物质缺乏；药物代谢酶发育不全；①小儿皮肤黏膜相对表面积大于成人；血脑屏障发育不全；肾血流量、肾小管滤过和分泌功能较小；生理功能减退，吸收分布代谢排泄异常；②老年人肝肾功能减退；用药频繁，品种多，数量大；2）性别女性>男性，如药源性红斑狼疮，保泰松引起的粒细胞缺乏症，氯霉素引起的再障；3) 遗传遗传基因的差别造成对药物的反应不同：如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷导致红细胞对不能抵抗氧化损伤；4) 疾病疾病状态，药动学及药效学发生改变；2.药物因素1) 药物本身的作用；2）相互作用；3）药物应用：主要为不合理用药包括无适应症用药或适应症不符，剂量、用药间隔、疗程途径等的不符；以及联合用药或使用药物品种过多；3.分类1）按病因分类：A型反应：指由于药理作用增强导致和剂量相关的药源性疾病；特点：发生率高；病死率低；与剂量相关；B型反应：药物的异常与免疫反应继而遗传药理学相关；特点：发生率低；病死率高；与剂量无关；2）按发病的快慢和病程分类：急性药源性疾病、慢性药源性疾病3）按受损器官分类4）按病理改变分类：功能性改变、器质性改变4.引发药源性疾病的主要原因是不合理用药。
其次为个体体质和遗传原因；5.诊断1）追溯病史；2）根据药动学和药效学特点和病人的症状确认发病在用药的相关时间内；3）排除药物以外其他因素是否能造成该临床表现；4）辅助检查可否能提供依据；5）是否符合药源性疾病的反应特征；6）停药后是否减轻；7）从多种药物中找到致病药；8）“除激发”和“再激发”；6.治疗原则：1）停止所用药物；2）找出致病药物；3）对症治疗；4）预防为主；第二章药源性肝脏疾病1.药源性肝病：指在药物使用过程药物或其代谢产物引起的肝脏损伤及肝脏对药物或药物的代谢产物的过敏反应所致的疾病；2.损伤机制包括药物本身对肝脏的损伤和机体对药物的特异质反应；3.相关因素：1）药物因素药物本身具有肝脏毒性；酶诱导和酶抑制；2）个体因素。
常见药源性疾病及防治.
1.常见药源性疾病；
2.药源性疾病的防治；
一、常见药源性疾病
（一）药源性肾病
急性肾衰竭
非甾体抗炎药、ACEI类、环孢素
急性过敏性间质性肾炎 青霉素类、头孢菌素类、磺胺类、噻嗪类（多与剂量无关）
急性肾小管坏死
最常见的药源性肾病； 严重程度与剂量成正比
氨基糖苷类、两性霉素B、造 影剂、环孢素
答案：E
谢 谢！
答案：ABCDE
二、药源性疾病的防治
原则：首先停用所有药物，然后采取抢救措施、应用拮抗药物、调整治 疗方案。
1.加强认识，慎重用药 2.加强管理 3.加强临床药学服务 4.坚持合理用药 5.加强医药科普教育 6.加强药品不良反应监测报告制度
例题
单 选 题
药源性疾病因药品不良反应发生程度较严重才持续时间过长，引起 下列药源性疾病的防治，不恰当的是 A. 依据病情的药物适应症，正确选用 B. 根据对象个体差异，建立合理的给药方案 C. 监督患者用药行为，及时调整给药方案和处理不良反应 D. 慎重使用新药，实行个体化给药 E. 尽量联合用药
一、常见药源性疾病
（三）药源性皮肤病
Steven-Johnoson 综合征和中毒性表 磺胺类、抗惊厥药、别嘌醇、非甾体抗炎药 皮坏死
பைடு நூலகம்
血管炎和血清病 血管神经性水肿
血管炎：别嘌醇、青霉素、氨茶碱、磺胺类、噻嗪类利尿药、丙 硫氧嘧啶、雷尼替丁、喹诺酮类和免疫抑制剂
血清病：头孢氨苄、米诺环素、普萘洛尔和链激酶
肾小管梗阻 肾病综合征
尿酸或草酸盐（抗肿瘤药引起肿瘤组织溶解形成尿酸）
药物引起的免疫机制介导
金盐、青霉胺、卡托普利
一、常见药源性疾病
什么是药源性疾病
什么是药源性疾病
药品不仅是“治病”的重要手段，也是“致病”的重要因素。
我国近几年发生的“克林霉素磷酸酯注射液（欣弗）”事件、云南“刺五加注射液”事件、黑龙江“双黄连注射剂”事件等药害事件所暴露的药品安全性问题引起了社会的广泛关注与有关部门的高度重视，也使我们对药源性疾病的危害有了充分认识。
药源性疾病是指在防治疾病过程中，所用药物因药物（或其代谢物）本身的作用、药物相互作用以及药物使用引起人体器官或组织发生功能性或器质性损害而出现各种临床症状与体征的疾病。
其不仅包括以上谈到的“正常剂量正常用法下”出现的药品不良反应，还包括因误用、超剂量应用等用药错误导致的疾病。
药源性疾病除了可累及肝脏、肾脏、心脏、肺等重要器官，还包括过敏反应、血液病、眼损害、耳损害、神经损害、生殖功能损害以及营养不良等。
药物的合理使用第六章药源性疾病
六、 常见药源性疾病
• 易致药源性疾病的药物种类甚多，按其发病率统计，最主要的依次为：① 抗生素类：如青霉素类、四环素类及氯霉素类。② 解热镇痛药类：以氨 基比林为典型。③ 镇静安眠药类：以巴比妥及其衍生物为重要。此外， 尚有洋地黄苷、汞剂利尿药、胰岛素、泼尼松、胍乙啶及阿司匹林等。
1、药源性呼吸系统疾病
• （2）药物相互作用因素
•
配伍变化、药动学相互作用（影响吸收、分布、代谢、排泄）、药效学 相互作用
• （3）药物制剂因素 • 药品赋形剂、溶剂、稳定剂或染色剂等因素：2006年齐二药假药事件是由 于用二甘醇代替丙二醇造成的。
• 药物、分解产物所致：阿司匹林的杂质引起哮喘、荨麻疹等药源性疾病发 生率约为4%。在其标准中，游离水杨酸的限度为＜0.05%，但由于运输、 储藏的原因游离水杨酸含量可达0.97%，会引起腹痛。
第六章 药源性疾病
一 、药源性疾病的概念
• 药源性疾病（drug induced diseases DID）
• 是指在使用药物进行预防、诊断、治疗 疾病过程中，以药物自身的作用或药物 相互作用作为致病因子，引起组织器官 功能性改变或器质性损害，表现有典型 的临床症状和相应的临床经过的疾病。
• 为什么“是药三分毒”？
• 污染物、异物所致：生化制品、生物制品较多见。血液制品引起的艾滋病、 乙肝、丙肝等
• （4）药物的使用 • 用药剂量过大、疗程过长、滴注速度过快、用药途径错误、配伍不当等。
•
庆大霉素的神经肌肉阻滞作用与其血药浓度有关，故中国药典规定该药 用于肌内注射或静滴，不得静注，如果直接静注则易引起呼吸抑制。
四、 影响因素
• 1、患者因素 • 年龄、性别、遗传、基础疾病、过敏体质、不良生活方式等
药源性疾病
2.2.2药物相互作用因素 A.药物配伍变化 B.药效学的相互作用 改变组织或受体的敏感性 对受以外部位的影响 C.药动学的相互作用 吸收 分布 代谢 排泄
2.2.3药物制剂因素
辅料因素
分解产物
污染、异物
2.2.4药物的使用因素
使用不当
3.常见药源性疾病
（一）、药源性消化系统疾病 阿司匹林胃出血、氨茶碱呕吐腹泻 （二）、药源性肝病 氟康唑、对乙酰氨基酚、利福平 （三）、药源性肾病 磺胺类、氨基糖苷类、非甾体抗炎药
发生条件 反应关系
正常剂量/用 正常/超量/误
法
服/错服
是DID的起因 是ADR的结果
2引起药原性疾病的因素 2.1患者因素 年龄 性别 遗传 基础疾病因素 过敏反应 不良生活方式
2.2药物因素 2.2.1与药理作用有关的因素 副作用 药物本身作用 继发反映 后遗效应 致癌效应 致畸作用 致突变作用
（四）、药源性血液系统疾病 再障：氯霉素 溶血性贫血： Vk 粒细胞性减少：安乃近 血小板减少症：抗肿瘤药物 血小板减少性紫癜：安乃近 （五）、药源性神经系统疾病 锥体外系反应：氯丙嗪 癫痫发作：利多卡因 听神经障碍：耳毒性抗菌药
4.诊断与治疗
停用 清除体内药物 应用诘抗药物 调整治疗方案 对症治疗
药源性疾病及其防治
1.药源性疾病（Drug-induced diseases, DID）
是指在预防、诊断、治疗或调节生理功能 过程中，与用药有关的人体功能异常或组 织损伤的临床症状叫药源性疾病。
药品不良反应与药源性疾病的关系
特性 反应程度 持续时间
ADR 可轻可重 可长可短
DID 均较重 均较长
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药源性疾病
有10％～20％的住院病人容易患药 10％～20％的住院病人容易患药 源性疾病，约有0.24％～2.9％住院 源性疾病，约有0.24％～2.9％住院 病人死亡原因是由于药物不良反应 而造成的。 药源性疾病与临床用药的合理性： 临床上用药不合理包括滥用、选药 不当和误用。
药源性疾病
一般地讲，用药的目的必须是对 病人是益多害少。 合并用药的原则是为了获得疗效 的协同或副反应的拮抗。 II. 药源性疾病的分类 根据临床用药的实际情况，大致 可分为四类。
药源性疾病
5. 常用的药源性疾病的监测方法有 哪些？
药源性疾病
药源性疾病
药源性疾病
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药源性疾病
药源性疾病
药源性疾病
② 遗传药理学的变异：其药效学的 变化一般与用药剂量无关。其原 因多是由于某些生化物质的缺陷， 造成机体对某些药物特别敏感。 如缺乏G6PD的病人、血红素生物 如缺乏G6PD的病人、血红素生物 合成异常的病人等。
药源性疾病
3. 长期用药致病型 这种药源性疾病与用药的时间、 剂量或两者都有关系。原因有： 机体的适应性 反跳现象 其它方面
药源性疾病与 药物不良反应监测
南开大学医学院 药理教研室 张京玲
药源性疾病
I. II. III. IV. V.
药源性疾病的定义 药源性疾病的分类 常见的药源性疾病 诊断和处理原则 药源性疾病的监督
药源性疾病
I.
定义：药源性疾病是指直接由药 物引起的人体功能或组织结构损 害，并具有相应临床经过的疾病。 一般不包括药物过量导致的急性 中毒。 药源性疾病的发生与发展同化学 药物日益增多密切相关。
药源性疾病
IV. 诊断和处理原则 在诊断药源性疾病方面，医生应 该把药物致病的可能性与病人出 现的临床症状密切联系起来，不 致误诊造成死亡。 一旦发现病人是药物中毒，应立 即停药或更换其它药物。
药源性疾病
V. 药源性疾病的监督：主要目的是 保证病人使用药物安全有效 。 1. 大致包括下列三个方面： ①新药研制过程毒理学监督。 ②病人用药的安全监督。 ③新药上市后安全性监督。
药源性疾病
造成这种药源性疾病的原因有： ① 药物类型的差异：制剂不同； ② 影响药代学的因素：遗传学因素 和重要器官病理变化； ③ 影响药效学的因素：器官疾病和 水、电解质平衡失调；
药源性疾病
2. 量效关系不密切型（Ｂ型或乙型） 这种类型的药源性疾病同遗传因 素和免疫反应密切有关。 ① 药物的变态反应：与药物的药理 特性无关，与药物剂量无线性关 系，一旦停药，反应消失。
药源性疾病
加强对医院等用药单位进行经常的系统的 药物不良反应的调查和分析。 2. 常用的监测方法 ①回顾性报告 ②自愿有组织报告（黄卡制度） ③事件详尽报告 ④病例组和对照组研究
思考题
1. 何谓药源性疾病？ 2. 药源性疾病的类型有哪些？其 形成的主要原因是什么？ 3. 临床上可常见哪些药源性疾病？ 4. 药源性疾病的监督有哪几方面？
药源性疾病
1.
量效关系密切型（A 量效关系密切型（A型或甲型） 此类药源性疾病同病人的用药剂 量密切相关 。如用胰岛素治疗糖 尿病，有时产生低血糖症，故临 床上常备葡萄糖以防止低血糖的 发生。
药源性疾病
人们常用治疗指数来评价药物的有 效性和安全性，即用毒性量/ 效性和安全性，即用毒性量/治疗 量的比来衡量药效(TD 量的比来衡量药效(TD50/ED50)，比 值越大越好。此外，还可用个体血 药浓度来监督临床用药。
药源性疾病
4. 药后效应型：用某种药物治疗 疾病，若干年后出现该药导致 的不良反应引起的疾病。如药 物的致癌性、致畸性和致突变 性等。
药源性疾病
III. 1. 2. 3. 4. 常见的药源性疾病 药源性肝脏疾病 药源性肾脏疾病 药源性心脏疾病 药源性肺脏疾病
药源性疾病
5. 药源性血液病 6. 新的药源性疾病 ① 喹诺酮类药物 ② 生物工程药物：干扰素（IFN）、 生物工程药物：干扰素（IFN）、 白介素－2 IL－ 白介素－2（IL－2）、集落刺激 因子（CSF）、红细胞生成素 因子（CSF）、红细胞生成素 （EPO） EPO）