药源性消化系统疾病

药源性消化系统疾病口服给药是最方便，最容易被患者接受的途径。

药物口服后经胃肠道吸收而作用于全身，或直接作用于胃肠道局部，因而最容易发生不良反应。

据报道，药物引起的消化道不良反应，约占全部药物不良反应（ADRS）的20%~40%。

ADRS可累及消化系统各部分，导致消化道黏膜完整性受损，消化管运动、腺体分泌功能障碍，影响营养物质的消化和吸收。

药物不良反应作为消化系统药源性疾病的病因之一，它所引起的临床表现与其他原因（病毒、细菌、饮食、肿瘤、精神因素等）所致消化系统疾病的临床症状基本相似，几乎涉及消化系统疾病的所有症状，如恶心、呕吐、腹痛、腹泻、呕血、便血、黄疸、便秘等。

此外，还可出现发热、皮疹、乏力、肌痛、关节痛等消化系统以外的症状，也可能同时出现其他系统药源性损害症状。

其涉及器官包括食管、胃、肠道、肝脏、胆囊、胰腺、腹膜等。

一、药源性食管疾病1. 致病药物及临床表现一般情况下，口服药物从口腔经食管很快到胃，很少引起食管不良反应，但在某些情况下药物可引起食管黏膜损害，此称药源性食管疾病。

药源性食管疾病常见表现形式有食管炎或食管溃疡，有时并发食管出血、狭窄、穿孔、食管感染等。

表现形式多样，程度轻重不一，但都有相似的起病过程。

通常在服药后4-12h 内出现突发胸骨后疼痛、吞咽疼痛和吞咽困难。

胸骨后疼痛多呈持续性，进食不能缓解，反而加重。

可向颈、背、上肢等部位放射，可伴有咽喉部异物感及紧缩感。

常见药物有：（1）抗菌药物是引起药源性食管损害最常见的药物。

化学性刺激是主要原因，其食管损害常不严重。

四环素、土霉素、多西环素（强力霉素）、米诺环素、红霉素、林可霉素、氨苄西林、阿莫西林、甲氧苄氨嘧啶、麦迪霉素、利福平等均有导致食管损害的报道，其中多西环素是引发食管损害频率最高的抗菌药。

（2）氯化钾由于氯化钾对食管黏膜的强烈刺激和腐蚀作用，可引起食管黏膜渗出、出血、溃疡和狭窄，甚至穿孔，无论氯化钾缓释片或肠溶片，均可引起严重食管损伤。

（3）非甾体抗炎药（NSAID S）NSAID S引起食管黏膜损害的原因有：①当食管PH＜4时，NSAID S可引起直接损害②抑制前列腺素合成，使黏膜失去保护性③抑制黏液及重碳酸盐的分泌，降低黏膜的通透性和血流量。

有作者回顾性分析了良性食管病变55例，其中药物损伤所致11例，11例中2例由阿司匹林引起，食管大片溃疡出血1例，行急症手术探查以控制出血，发现在溃疡面上紧嵌着2片阿司匹林。

（4）硫酸亚铁该药呈酸性，若停滞于食管黏膜上，可引起黏膜糜烂、充血、水肿形成溃疡及狭窄。

（5）其他药物抗胆碱药物依美溴铵主要用于治疗尿失禁和夜尿症，多在睡前服用。

由于该药接触水即膨胀崩解，如果患者在睡前不用水直接服下，可引起食管炎、溃疡和狭窄。

普萘洛尔、氟尿嘧啶、卡托普利、氨茶碱、地高辛、泼尼松等均有引起食管损害的报道。

2. 诊断（1）有服用易损伤食管的药物史，且服药方法和体位不正确，如服药时不饮水或少量饮水，服药后即取卧位或卧位服药。

（2）患者存在食管狭窄、胃食管反流等基础因素。

（3）服药后数小时至数周内出现胸骨后疼痛，呈持续性，进食时加重，向上肢、颈背部放射，部分患者有咽部异物感和紧缩感。

（4）食管吞钡X线检查有时可见龛影、钡剂通过不畅，有时可无明显异常发现。

（5）食管镜可见炎症改变、糜烂、出血、溃疡和狭窄。

3. 治疗（1）立即停服致病药物。

（2）饮食治疗：宜食用清淡、可口、易消化的食物，以流质温食为宜。

食管出血或严重狭窄，应暂停进食，禁用有刺激性、难消化、质硬的食物。

（3）胃食管反流加重损害时，可服用抗酸药物及黏膜保护剂，也可用H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂以利食管创面修复。

（4）必要时静脉给药以补充营养，避免脱水及电解质紊乱。

（5）手术治疗：药物所致的食管狭窄并发症可反复进行内镜下食管扩张术，食管严重狭窄可开胸做局部切除术并做食管端-端吻合术，对并发食管大出血或穿孔者应尽早开胸做修补术。

4. 预防（1）对可能引起食管损伤的药物，应小心送服，严密观察或改换其他药物，尤其是老年人及食管有结构和功能异常者。

（2）教育患者尽可能坐位或立位服药，服药后保持坐位或立位10-15min（3）服药时要用足够的水送服，至少用100ml水（4）卧床不起或吞咽困难患者尽可能选用液体制剂或肠外给药。

二、药物性上消化道出血及穿孔1. 致病药物和临床表现药物性上消化道出血是由于药物直接或间接损伤消化道黏膜及血管、引起黏膜糜烂、溃疡或血管破裂，或者药物使机体凝血机制发生障碍，或药物使原有消化道病变加重，引起胃黏膜充血、糜烂、溃疡，甚至出血穿孔，导致大便潜血阳性或呕血及黑便。

引起上消化道出血的药物有：（1）非甾体体抗炎药NSAID S抑制环氧化酶（COX）的活性，减少内源性前列腺素（PG）的合成，削弱了PG对胃肠黏膜的保护作用及对胃酸的抑制作用。

部分NSAID S抑制血栓素A2（TXA2）的合成，干扰血液凝固，诱发消化道出血，有些药物还可对胃肠道黏膜产生细胞毒作用，常可引起消化不良、胃肠道黏膜糜烂、消化性溃疡、胃与十二指肠出血和穿孔。

不同的NSAID S在治疗剂量下对胃肠道损伤的危险程度有很大不同，常规剂量下布洛芬毒性最小，以布洛芬毒性为1.0，其他依次为：双氯芬酸（2.3）、双氯尼酸（3.5）、苯氧布洛芬（3.5）、阿司匹林（4.8）、舒林酸（6.0）、萘普生（7.0），吲哚美辛（8.0）、吡罗昔康（9.0）、优洛芬（10.3）、托美汀（11.0）。

NSAID S是消化性溃疡的三大主要病因之一，上消化道出血是NSAID S致胃肠损害最严重的并发症。

一般来说，服用NSAID S头3个月内是胃肠道并发症的好发期。

长期口服NSAID S的消化性溃疡发生率为10%-25%，服药者胃溃疡发生率比一般人群大40倍，十二指肠溃疡发生率大8倍左右。

（2）糖皮质激素不少研究表明，糖皮质激素与胃溃疡的发生和复法、出血甚至穿孔有关。

长期应用糖皮质激素可加重原有的胃或十二指肠溃疡，可引起出血或穿孔。

此类药物诱发的溃疡往往是多发性的，且多伴有并发症（如出血、穿孔等）。

激素类引起的不良反应中，泼尼松占4.98%，氢化可的松占3.62%，地塞米松占1.81%。

发生不良反应以3-14岁儿童为多见，占73.9%。

溃疡一般发生在幽门前区，很少发生在十二指肠。

激素引起的溃疡多具有隐匿性，多数在病情严重时才被发现，症状不明显或无症状的原因可能是激素使患者的痛阈升高或炎症反应降低所致。

在许多病例中，腹部不适是穿孔的唯一的症状。

因此，应用大剂量皮质激素者，如突然出现腹部不适，应考虑到胃肠穿孔。

皮质激素致溃疡作用与用量密切相关，一般认为，泼尼松每天超过20mg时，容易发生溃疡。

近年认为，胃溃疡发生率与服用皮质激素类药物的方式关系甚大，长期或每日多次服药者较易发生，而采用隔日或间歇服药以及清晨顿服者，其溃疡发生率均较低。

（3）抗菌药物抗菌药物对胃肠黏膜的损伤主要是化学刺激所致，各种抗菌药物口服均可引起程度不同的胃肠道症状，最易发生胃肠不适反应的药物为四环素类、红霉素、氯霉素等。

青霉素、头孢菌素类（如头孢拉定、头孢哌酮）可引起过敏性胃黏膜水肿，导致上消化道出血，常伴有腹痛和皮疹。

喹诺酮类药物：诺氟沙星、环丙沙星等可致腹胀、恶心、呕吐咖啡样物或血便。

甲硝唑：甲硝唑可使上消化道黏膜损伤，引发严重恶心、呕吐、腹痛、黑便。

其他：四环素类、红霉素、氯霉素、利福平、磺胺类药物、呋喃坦啶等均可诱发胃及十二指肠溃疡，导致出血。

抗真菌药物：新型广谱抗真菌药物伊曲康唑可致上腹不适、恶心、呕吐、厌食、乏力等。

胃镜检查发现，十二指肠球部黏膜充血，散在出血斑点。

（4）抗肿瘤药物抗肿瘤药物的应用通常剂量大，疗程长，而且多采用联合用药，故导致消化道损害十分常见。

常见的临床表现有恶心、呕吐、腹痛、腹胀等，重者可有消化道溃疡，且多以上消化道出血为首发表现。

上消化道出血通常表现为黑粪或柏油样便或呕吐物为咖啡色或鲜血。

大量出血可引起失血性休克。

据报道，甲氨碟呤、巯嘌呤（6-巯基嘌呤）、氟尿嘧啶、氮芥、长春新碱、环磷酰胺、秋水仙碱等均可引起上消化道出血。

（5）其他药物据报道，免疫抑制剂致消化道出血的发生率为3%-17%，病死率高达30%。

利血平和降压灵等降压药可促进胃酸分泌，增加胃肠蠕动，长期应用可引起溃疡或使溃疡病加剧，引起胃出血和穿孔。

组胺类药物刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，经常应用可引起溃疡病或使原有溃疡加重。

口服降糖药，如甲磺丁脲、注射胰岛素，均可使胃酸分泌增加，胃酸度增高，而易发生溃疡病。

此外，大剂量烟酸、维生素B6，可促进组胺释放；咖啡因、甲状腺素、氨茶碱、雌激素、卡托普利等均可引起胃黏膜损害，促进胃溃疡形成及发生出血的可能。

2. 诊断（1）明确的服药史是主要诊断条件。

（2）胃镜检查发现有胃十二指肠黏膜损害或溃疡等病变。

（3）排除非药物性食管、胃及十二指肠疾病引起的上消化道出血病变和穿孔。

3. 治疗（1）立即停用引起上消化道出血的药物。

（2）出血大时应补充血容量，可输全血、右旋糖酐-40、代血浆等。

（3）局部和全身药物止血。

（4）内镜下止血。

（5）内科治疗无效或合并胃肠穿孔等并发症及时手术治疗。

三、药源性腹泻1. 致病药物和临床表现药源性腹泻是指由药物或药物相互作用引起的大便次数增多及粪便性状改变。

临床特点包括水样便、糊状便、脂肪泻、黏液脓血便或见有假膜。

常伴有腹痛、恶心、呕吐、腹胀，严重者可有寒战、高热、休克、昏迷、甚至死亡。

其病理生理基础是胃肠道黏膜损伤和胃肠功能紊乱，根据致病药物的特点有：（1）抗菌药物相关性腹泻使用抗菌药物后引起菌群交替性腹泻和伪膜性肠炎称为抗菌药物相关腹泻。

从20世纪50年代开始人们注意到抗菌药物相关腹泻和伪膜性肠炎发病率升高与接受广谱抗菌药物治疗有关。

研究证明艰难梭菌（难辩梭状芽胞杆菌）是引起抗菌药物相关性腹泻的主要高原菌。

艰难梭菌是产芽胞革兰氏阳性厌氧杆菌，使用抗菌药物后，使具有对抗特异性厌氧菌的乳酸杆菌类被抑制而艰难梭菌过度繁殖，易产生毒素引起肠道炎症病理变化而发病。

该毒素能在肠黏膜局部造成小血管内凝血、血栓形成和血管壁坏死，易刺激黏膜分泌增加，混同炎性细胞、纤维素等形成伪膜，最后伪膜从肠黏膜上脱落。

此外，还有部分抗菌药物相关腹泻的病原菌是金黄色葡萄球菌、铜绿假单孢菌、肠球菌、肺炎杆菌、真菌等大量繁殖所致的菌群失调症。

据调查，使用抗菌药物者约有10%发生腹泻。

目前认为除万古霉素，肠道外给药的氨基糖苷类外，几乎所有的抗菌药物均能诱发抗菌药物相关性腹泻，特别是林可霉素、氯林可霉素、青霉素类、头孢菌素类等，常发生于抗菌药物治疗过程中1~10d，偶尔在治疗终止2~6周后发生，已经出现腹泻仍然继续使用抗菌药物者，病程可长达2~4周，病死率高，典型的临床表现是腹泻、呈水样、绿色黏液或血样便，常伴有上腹痉挛性疼痛和腹胀、发热。