原料药的清洁验证..
关于非无菌原料药清洁验证(摘自验证指南)
关于非无菌原料药清洁验证非无菌原料药清洁验证（摘自药品生产验证指南）一、验证目的清洁验证的目的就是证明经过清洁程序清洁后，设备上的残留物（可见的和不可见的：包括前一产品的残留物或清洗过程中洗涤剂的残留物）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染。
随着企业的发展，市场的变化，药品生产厂家的产品品种会逐渐增加，对生产设施和设备要求将向多功能方面发展，因此保证清洁后的设备不会对将生产产品造成污染，就显得尤为重要。
二、清洁程序的一般要求1、设备清洁的原则每一台设备都应有一个清洁程序，程序中应明确规定什么情况下设备或容器应进行清洁。
通常可考虑以下几种情况：a. 新设备使用前。
b. 设备检修前后。
c. 连续使用一段时间后。
d. 当物料出现质量问题或受到污染时。
e. 更换产品。
f. 静置超过一定时间后，在重新使用前。
2、清洁剂的选择a. 在选择清洁剂时，不仅要考虑去除设备中残留的前产品的能力，还要考虑去除在化学生产中可能带入的其他杂质，如起始的原辅料、溶剂、中间体、副产物、降解物等。
b. 与设备材质的相容性c. 清洁剂本身易于清除d. 安全、无毒e. 经济实惠3、清洁级别的划分根据化学合成原料药的工艺特点，由原辅料带入的或在化学反应中生产杂质可以在后面的生产步骤中通过蒸馏、结晶、沉淀分离、离心洗涤、干燥等方法将杂质除去或降低到一个可以接受的标准。
因此对于前期合成中间体用设备的清洁要求不是很严格。
但是对于活性原料药成分（API）的结晶及之后的所有步骤用设备，要求必须严格地清洗。
因此根据设备的用途，可采用不同的清洁级别。
一般清洁级别可分为两级。
“2级清洁”适用于早期中间体之间的转换，即经过了2级清洁后，设备将用于中间体的生产。
清洁的要求是目检洁净无可见残留物，同时要考虑化学残留量。
“1级清洁”适用于清洁后用于API的生产，清洁的要求是目检洁净无可见残留物，且不仅要考虑化学残留限度，还要考虑清洁剂和微生物残留限度。
apic清洁验证指南2021
apic清洁验证指南2021（实用版）目录一、APIC 原料药清洁验证指南 2021 概述二、APIC 原料药清洁验证的重要性三、APIC 原料药清洁验证的流程与要求四、APIC 原料药清洁验证的实施与评估五、APIC 原料药清洁验证的常见问题及解决方法六、总结与展望正文一、APIC 原料药清洁验证指南 2021 概述APIC 原料药清洁验证指南 2021 是为了确保药品生产过程中的原料药质量，降低药品生产过程中污染和交叉污染的风险，提高药品的安全性和有效性而制定的。
该指南主要针对 APIC（Active Pharmaceutical Ingredients）原料药的生产、质量控制和清洁验证过程，为药品生产企业提供了一套完善的清洁验证体系和方法。
二、APIC 原料药清洁验证的重要性原料药是药品生产的基础，其质量直接影响到药品的安全性和有效性。
在药品生产过程中，原料药可能会受到污染和交叉污染，导致药品质量下降。
因此，对原料药进行清洁验证，确保其质量符合要求，是药品生产过程中非常重要的一环。
三、APIC 原料药清洁验证的流程与要求APIC 原料药清洁验证的流程主要包括以下几个步骤：1.制定清洁验证方案：根据原料药的特性、生产工艺和设备情况，制定合适的清洁验证方案。
2.采集样品：在生产过程中，对原料药及生产设备表面进行采样，以评估清洁效果。
3.检测样品：对采集到的样品进行检测，判断其是否达到清洁验证的要求。
4.分析结果：根据检测结果，分析清洁验证效果，如有问题，及时调整清洁验证方案。
5.完成清洁验证报告：对清洁验证过程及结果进行总结，形成清洁验证报告。
四、APIC 原料药清洁验证的实施与评估在实施 APIC 原料药清洁验证过程中，应注意以下几点：1.严格按照清洁验证方案进行操作，确保验证过程的准确性和可靠性。
2.对采集的样品进行充分混合，以保证检测结果的准确性。
3.在检测过程中，应采用科学的检测方法，确保检测结果的可靠性。
原料药清洁验证
如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或 灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。 必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时间。 （第三章 设备）
溶于水 不溶于水
溶解性检查 记录
本步骤或后面步骤 用到的溶剂
有机溶剂
其它 特殊溶剂
乙醇、丙酮等 常用溶剂
2024/6/6
清洁参照物 选择
1、2个以上不同品种或 同一品种存在多个组分
2、使用同一清洁程序时
当没有பைடு நூலகம்分数据的时候
最难清洁 物质
各产品的溶解性、清 洁难易程度、毒性分 别进行评分并相乘所 得乘积最大的产品
3
不同产品间 ——同一清洁程序、不同清洁程序
基本信息
专用设备
产品信息
设备信息
清洗程序
同设备多产品 同一清洗程序
批量
分子量 （含C原子数）
名称 编号
几类清洗程序
每类清洗程序 适用的产品
同设备多产品 不同清洗程序
在清洗溶剂中 的溶解性
生产产品 （含中间产品）
2024/6/6
清洗溶剂 选择
参照物在清洗溶 剂中的溶解性
（四）取样方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法），以 对不溶性和可溶性残留物进行检验。
2022042/64//66/6
服务社会 · 营造健康
清洁验证
二、主要验证内容 7.2.分析方法验证要求 名称
专属性 精密度 准确度 线性与范围 RSD≤10% 95-105% 相关系数≥0.99，浓度50%—150%
接受标准
检测限与定量 限
稳定性
检测限S:N=3:1； 定量限S:N=10:1
样品保存时间
三、案例分析
• 公司验证文件： • VL-2-015 来那度胺清洁验、概念和法规要求 1.清洁验证的目的是什么？
清洁 SOP
残留 限度
清洁 验证
1. 流程介绍：
产品分析
清洁工艺
残留计算
偏差处理
分析
取样
报告
再验证
目录
法规要求
主要验证内容
案例分析
一、概念和法规要求 1.中国GMP讲解 • 143条： • 清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效 防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使 用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位臵 以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留 物检验方法的灵敏度等因素。
二、主要验证内容
4.残留物的检验标准
4.1 擦拭限度标准
二、主要验证内容
4.残留物的检验标准
4.2淋洗检验标准
二、主要验证内容
5.取样方法
应根据设备的类型、被取样点的材质、设备的构型等综合确 定，必要时可采取几种不同的取样方法，使样品有更好的代 表性 分类 淋洗水 擦拭取样法
二、主要验证内容
•
一、概念和法规要求
• 2.附录-原料药
（二）非专用设备更换品种生产前，必须对设 备（特别是从粗品精制开始的非专用设备）进 行彻底的清洁，防止交叉污染。 （三）对残留物的可接受标准、清洁操作规程 和清洁剂的选择，应当有明确规定并说明理由。
原料药的清洁验证(1)
原料药的清洁验证(1)随着人们对生命安全和健康的要求越来越高，医药行业质量标准的要求也越来越高。
在整个制药过程中，原料药是制药过程中最基本，也是最重要的一环。
原料药的质量影响着药品最终的质量和安全性，而原料药的清洁验证则是保证原料药质量和药品安全性的重要手段。
一、原料药清洁验证的意义原料药的来源很多，有一些原料药来源不可避免含有一些杂质物质，如金属元素、残留溶剂等。
这些杂质物质若不能被有效的去除，最终可能会对药品的质量和安全性造成一定的影响。
原料药清洁验证不仅可以保持药品的质量和安全性，还可以提高制药企业的信誉度，降低药品风险，确保患者的用药安全。
二、原料药清洁验证的方法1.物质溶解度测试物质溶解度测试是一种常用的原料药清洁验证方法。
该方法通过测定原料药在一定的强度溶媒中的溶解度，来判断原料药中杂质物质是否满足标准要求。
如药品标准规定的重金属元素、有机溶剂等杂质的最大含量和其在调制药品时的溶解度。
2.超声波中性清洗此方法是将原料药样品放入清洗液中，加热至一定温度，通过超声波的作用，将样品表面的污染物进行清除。
超声波中性清洗方法不仅清洁效果好，而且不会对原料药的质量造成影响。
3.高压液相色谱法高压液相色谱法是一种分离、测定杂质物质的方法。
该方法可分离出不同分子量、极性的杂质，同时也可定量分析其中的有机溶剂残留等指标，是一种全面、准确的原料药清洁验证方法。
三、原料药清洁验证的注意事项1.严格按照药品质量标准要求进行清洁验证，保证合理性和准确性。
2.在清洁验证上下游环节协调配合，防止污染环节的交叉污染。
3.设定清洁验证标准，进行频繁复查，并及时更新，与质检标准相匹配。
4.严格控制实验温度、湿度等操作条件，保证操作的可重复性和准确性。
综上所述，原料药的清洁验证是保证药品质量和安全性的重要环节，是制药过程中不可缺少的一环。
制药企业应注重原料药清洁验证，从原料源头做好质量控制，在生产过程中严格控制每一个环节，确保生产出安全高效的药品。
非无菌原料药生产设备的清洁验证
非无菌原料药生产设备的清洁验证本文主要对非无菌原料药生产设备清洁验证进行了总述，包括清洁验证的定义、开发、准备、实施及再验证等，为非无菌原料药生产设备清洁验证初学者提供参考。
标签：生产设备；清洁验证；非无菌原料药；实施为了避免污染和交叉污染，原料药生产完成后需按一定的清洁规程对生产设备进行清洁。
为确定清洁效果能否达到生产要求，需要进行清洁验证或清洁检查。
清洁检查在此不作讨论，只对清洁验证进行阐述。
清洁验证是指通过科学的方法采集足够的数据，并对数据进行分析总结，得出按一定的清洁规程清洁后的设备，能够始终如一的达到预定的清洁标准。
清洁验证通常适用于关键清洁，如不同产品生产之间的清洁、API接触表面的清洁，非关键的清洗如同一产品或中间体不同批次间的清洁、地板墙壁或容器外部的清洁等不一定需要清洁验证。
清洁验证对多品种的共用设备来说非常重要[1]。
清洁验证结论的准确性和完整性是验证的核心。
为了保证验证的完整性和科学性，清洁验证一般分为一下4个阶段。
（1）开发阶段：制定清洁SOP，并进行培训；（2）准备阶段：包括确定取样点和清洁目标物、确定残留限度、编写验证方案、进行分析方法验证等；（3）验证的实施；（4）监控和再验证[2]。
本文从以上几个主要方面进行论述。
1 制定清洁SOP制定清洁规程前需要根据需清洁的目标产物特性和需清洁的设备特性选择合适的清洁方法和清洁剂，并确定清洁周期。
1.1 清洗方法的选择一般清洗方法主要有手工清洗和自动清洗两种或这两种方法的结合。
手工清洗的主要特征是人持清洁工具對设备进行清洁，通常需要将设备拆卸到一定程度并转移到指定区域，比较繁琐，人为影响因素较多，但是某些清洁区域只能人工清洗。
自动清洗是指设备按一定的程序自动完成清洁，对设备要求较高，但自动清洗的重现性较好。
通常根据设备的情况选择合适的清洗方法。
1.2 清洁剂的选择原料药生产企业可采用水或者水与清洁剂混合来作为清洁溶剂。
所选用的清洁剂要求能有效溶解残留物，且不腐蚀设备，当然清洁过程中如果使用了清洁剂需进行清洁剂残留限度的检测和验证。
apic清洁验证指南2021
apic清洁验证指南2021摘要：1.APIC 原料药清洁验证指南概述2.2021 版指南的主要内容3.指南的适用范围和对象4.指南的实施建议5.总结正文：一、APIC 原料药清洁验证指南概述APIC 原料药清洁验证指南是由药品生产和质量管理领域的专家制定的，旨在为制药企业提供关于原料药清洁验证的指导性文件。
该指南旨在确保制药企业在生产过程中遵循良好的生产质量管理规范，保证药品的质量和安全性。
二、2021 版指南的主要内容2021 版APIC 原料药清洁验证指南主要包括以下几个方面：1.范围：本指南适用于原料药的生产、质量控制和清洁验证过程。
2.目标：本指南旨在帮助制药企业建立一个有效的清洁验证程序，确保原料药在生产过程中达到适当的清洁水平，防止交叉污染和药品质量问题。
3.原则：本指南基于风险评估原则，要求制药企业根据原料药的特性、生产工艺和设备状况等因素，制定科学合理的清洁验证方案。
4.清洁验证程序：本指南详细阐述了清洁验证的程序，包括清洁验证方案的制定、实施、验证和回顾等环节。
5.清洁验证方法：本指南介绍了多种清洁验证方法，如染色法、荧光法、气相色谱法等，并要求制药企业根据生产工艺和设备状况选择适当的验证方法。
三、指南的适用范围和对象本指南适用于药品生产和质量管理领域的制药企业、药品监管部门、第三方检测机构等相关单位。
这些单位可以参考本指南，制定和完善原料药清洁验证的相关规范和标准。
四、指南的实施建议1.制定清洁验证方案：制药企业应根据本指南的要求，结合自身生产工艺和设备状况，制定科学合理的清洁验证方案。
2.实施清洁验证：制药企业应按照清洁验证方案，开展清洁验证工作，确保原料药在生产过程中达到适当的清洁水平。
3.验证清洁效果：制药企业应采用适当的方法和技术，验证清洁效果的符合性。
4.回顾和持续改进：制药企业应定期回顾清洁验证的实施情况，根据回顾结果进行持续改进，不断提高清洁验证的质量和有效性。
原料药清洁验证指南
原料药工厂中清洁验证指南May 2014Table of ContentsLuisa Paulo, Hovione FarmaCiencia SA, PortugalFilip Quintiens, Genzyme, BelgiumClaude Vandenbossche, Ajinomoto Omnichem, BelgiumJos van der Ven, Aspen Oss B.V., The NetherlandsStefan Wienken, BASF, Germany.With support and review from:- 以下为提供支持和进行审核的人员Pieter van der Hoeven, APIC, BelgiumAnthony Storey, Pfizer, U.K.Rainer Fendt, BASF, Germany.原料药生产工厂的清洁验证一直是法规人员、公司和客户等关注的问题。
原料药生产企业应将清洁验证与有效的质量体系相结合，由质量风险管理来支持，了解与清洁验证相关的患者风险，评估其影响，并在必要时降低风险。
重要的是，不能将对制剂生产企业的要求直接用于原料药生产商，而不考虑在此阶段所用生产工艺的差异。
例如，与制剂生产相比，化学生产可以接受较高的残留限度，因为技术原因，化学生产所带入后续产品的残留风险会低很多。
本文件反映了APIC成员公司之间关于如何满足清洁验证的要求及作为日常操作来实施的讨论结果。
另外，APIC将本指南与“ISPE基于风险的药品生产指南”保持一致，遵守“ICH Q9质量风险管理”中的“质量风险管理流程”。
目前推荐公司使用“可接受日暴露水平”标准来决定是否专用设施需要界定原料药“最大可接受残留MACO”，特别是针对多用途设备。
放入了一个新章节，对“清洁工艺的控制”中要考虑的因素进行了定义，以管理与潜在化学和微生物污染有关的风险。
也推荐企业将“PD A第29号技术报告----清洁验证中应考虑的问题”作为有用的指南文件进行参考。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
在进行清洁确认时，就需要对清洁的最差点 进行研究，初步确定最难清洁点。 最差点： •理论上最难清洁位置，如：CIP时的人孔， 搅拌桨的底部；淋洗线路相对最下游的一个 或几个排水口为取样口。 •实际研究中的位置，如：核黄素测试，清洁 确认中，测试的残留最多的位置。
2018/10/9
确认和验证附录对清洁验证的要求
自动清洗
半自动清洗
2018/10/9
参照设备说明书制定详细的规程，规定 每一台设备的清洁程序，以期每个操作 人员都能以可重复的方式对其清洗，并 获得相同的清洁效果。
2018/10/9
清洁规程的要点 1、拆卸方法 2、预洗/检查要求 3、 清洗（清洁剂、方法、时间、温度范围） 4 、淋洗（用符合药典标准的水、固定的方法和固定 的时间）
2018/10/9
• • 么取样？ 2. 取哪里？
2018/10/9
•
这个阶段，通常也是在中试或者工艺确认 批时进行
2018/10/9
清洁验证的取样方法： •棉签擦拭 •淋洗水
2018/10/9
采用棉签擦拭法是最常用的办法，棉签取样过 程的验证实际上是对取样棉签、溶剂的选择、 取样人员操作、残留物转移到取样棉签、样品 溶出(萃取)过程的全面考察。使用棉签擦拭法 取样时需要考虑到： •取样棉签对于检验结果的影响，尽量选用专用 棉签 •取样物品表面材质对于检验结果的影响，应考 察不同取样表面 •样品放置时间，对于取样结果的影响，应考虑 holding time测试时，取样回收率的影响
2018/10/9
2018/10/9
对不容易接近或不能日常拆卸的系统可以采 用使用淋洗水的方式来进行取样，使用淋洗 水取样时，需要注意的是，不能用淋洗水的 水质符合标准，而判定清洁验证合格，而应 该用淋洗水中的残留物的含量来判定。 检查婴儿，而不是检测洗澡水。
问题：回收率可以取平均值么？
2018/10/9
2018/10/9
清洁规程的要点 5、装配：按说明书、示意图要求装配 6、干燥：明确方式和参数 7、检查：符合设定标准，包括目检 8、贮存：保持设备及系统清洁完好状态 的方法，如倒置、放在层流罩下、在线灭菌、 规定存放时间。
2018/10/9
清洁验证的分析方法的要求： •清洁验证的分析方法可以检测出主残留物 •清洁验证的分析方法具有专属性
工艺设计阶段
a.确定清洁方法 b.开发清洁验证的分 析方法 c.开发清洁验证的取 样方法
清洁验证实施 实施清洁验证，确 认清洁程序能够满 足要求
持续工艺验证阶段
a.清洁程序的监控和趋势 分析 b.再验证和后续确认
2018/10/9 6
清洁验证的设计阶段，是清洁验证的基础。 你不可能通过验证，让一个不合理的程序 合理化，你只可能通过验证，去证明一个 程序是合理的。 清洁验证失败，往往并不是清洁验证执行 的失败，而是来源于清洁程序设计的不合 理，分析方法的错误或者取样方法的错误。
2018/10/9
在清洁验证的设计阶段，需要完成三件工作： 清洁程序的开发 清洁验证分析方法的确认 清洁验证取样方法的确认
2018/10/9
清洁程序的开发，通常也是在研发阶段， 和产品工艺的开发共同完成的，它通常至 少会分为两个阶段：
2018/10/9
第一阶段：实验室开发阶段 在实验室开发阶段，通常是由研发人员，基于 产品的性质，来确定初步的产品清洁方法，基 本原则是 •优先考虑不使用清洁剂进行清洗 •优先考虑使用工艺步骤中的溶剂做为清洁剂 •优先考虑能被后续工艺清除的清洁剂进行清洗 •优先考虑除去方法简单的清洁剂进行清洗
2018/10/9
第二阶段：清洁程序的确定阶段 通常会在研发的中试批或者工艺确认批进行。 清洁确认时可以将设备反复清洁至清洁。
2018/10/9
清洁规程的要求
2018/10/9
手工清洗
由操作人员拆洗、擦洗或用高压水枪清洗 由自动控制进行冲洗的清洗，有的带干燥功能 以上两种方式相结合的清洗过程
FDA的清洁工艺验证指南 欧盟的附录15 中国的验证与确认 PDA的清洁验证指南（TR29，TR70） APIC的清洁验证指南（2014）
清洁验证究其本质，也是一种形式的工艺 验证，是对清洁工艺的验证。所以，和工 艺验证类似，清洁验证也可以分为三个阶 段。
2018/10/9
2018/10/9
第一阶段：实验室开发阶段 在这个阶段，还需要确认的是清洁对象是什 么？（对于多组分成分的原料药）
2018/10/9
清洁对象的确定原则： •残留的多种化合物，哪种最难去除 •是否有潜在的高污染物（毒性，致敏性等）， 如氰化物 •所选择的残留物是否可以被检测到？
2018/10/9
第二阶段：清洁程序的确定阶段 有时，也称为清洁确认。在该阶段，确认清 洁程序的各个主要参数。例如：清洗时的压 力，使用清洁剂的量，清洁时间等。 如果一个步骤，不能达到清洁效果，可以考 虑多个步骤的组合来达到清洁效果。 问题: 1.人工清洁程序如何开发？开发时需要做哪 些工作？
问题： 1.清洁验证的分析方法需要验证么？ 2.清洁验证的分析方法如果用药典方法，还需 要进行分析方法验证么？
2018/10/9
清洁验证的常用的分析方法 •HPLC •GC •UV •TOC 仅仅是定性检测的方法，已经越来越不被一些检查员所接受。 所以，在开发清洁验证的分析方法时，应尽量选择定量的方法 来判定。 注意法规的变化：目视检查是一个很重要的标准，但通常不能 作为单一可接受标准使用 问题：清洁验证中，选择目测方法进行，目测需要验证么？
第三十八条 为确认与产品直接接触设备的清洁操作规程的有效性，应 当进行清洁验证。应当根据所涉及的物料，合理地确定活性物质残留、 清洁剂和微生物污染的限度标准。 第三十九条 在清洁验证中，不能采用反复清洗至清洁的方法。目视检 查是一个很重要的标准，但通常不能作为单一可接受标准使用。 第四十条 清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常应当至少进行 连续三次。 清洁验证计划完成需要一定的时间，验证过程中每个批次后的清洁效果 需及时进行确认。必要时，企业在清洁验证后应当对设备的清洁效果进 行持续确认。