一类EZH2抑制剂tazemetostat治疗上皮样肉瘤(ES)患者的安全性和有效性(NCT02601950)

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治疗上皮样肉瘤新药——氢溴酸泰泽司他(tazemetostat hydrobromide)

片的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究
进展等进行介绍ꎮ
关键词泰泽司他ꎬ氢溴酸ꎻ上皮样肉瘤ꎻ组蛋白甲基化转移酶
中图分类号Ｒ９７９.１ꎻＲ９６９文献标识码Ａ文章编号１００４－０７８１(２０２０)０９－１３１９－０８
ＤＯＩ１０.３８７０ / ｊ.ｉｓｓｎ.１００４￣０７８１.２０２０.０９.０３１
上皮样肉瘤( ｅｐｉｔｈｅｌｉｏｉｄｓａｒｃｏｍａꎬＥＳ) 是一种临床
年龄偏大的中壮年男女患者ꎮ 目前对上皮样肉瘤患者
组织肉瘤的１％ꎮ １９７０年首次报道ＥＳ的临床病例ꎮ
复发率高ꎬ尤其是远端型上皮样肉瘤转移发生率更高ꎮ
申请ꎬ并给予优先审评的地位ꎻ２０１９年１２月１８日美国ＦＤＡ肿瘤学药物咨询委员会( ＯＤＡＣ) 以全票通过ꎬ支持该公司开
发的首创ＥＺＨ２抑制药ꎬ氢溴酸泰泽司他片用于治疗不适合手术治疗的转移性或局部晚期上皮样肉瘤ꎮ ２０２０年１月２３
日ꎬＦＤＡ批准氢溴酸泰泽司他片上市ꎬ商品名为Ｔａｚｖｅｒｉｋ ® ꎬ这是ＦＤＡ首次批准治疗ＥＳ的新药ꎮ 该文对氢溴酸泰泽司他
尚无特别有效的治疗方法ꎬ对其进行广泛切除手术治疗
初始诊断后的中位总生存期为３０个月ꎮ 复发或转移患
者生存期通常不超过一年[１] ꎮ 治疗上皮样肉瘤首创新
药的制剂稳定成分是氢溴酸泰泽司他 ( ｔａｚｅｍｅｔｏｓｔａｔ
ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ)ꎬ活性成分是ｔａｚｅｍｅｔｏｓｔａｔꎬ暂译名为泰泽
上比较少见的、极具侵袭性的软组织肉瘤ꎬ约占所有软
临床上根据发病部位分为 “ 远端型” 和“ 近端型” ꎮ 远

浙江大学科学家揭示糖尿病药物Epalrestat或可治疗基底样型乳腺癌

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浙江大学科学家揭示糖尿病药物Ｅｐａｌｒｅｓｔａｔ或可治疗基底样型乳腺癌
基底样型乳腺癌（ｂａｓａ１．１ｉｋｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ）是乳腺癌中最为凶险的一个亚型，其治疗长期未能取得突破。
型。当ＡＫＲＩＢｌ蛋白酶往细胞内降低时，细胞内Ｅｔ钙粘蛋白（细胞之间的 “ 粘合剂 ”）显著增加，细胞就
被固定的更牢靠。而当ＡＫＲ１Ｂｌ蛋白酶增加时，Ｅ一钙粘蛋白变少，对细胞的束缚就变小了。进一步研宄显示，ＡＫＲ１Ｂｌ的表达其实是由细胞转录因子Ｔｗｉｓｔ２诱导的，而ＡＫＲ１Ｂｌ表达后，会通过产生激活ＮＦ．Ｂ
［２】浙太科学家揭示致命性乳腺癌转移扩散的分子机制．浙江大学．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｅｗｓ．ｚｊｕ・ｅＡｕ・ｃｎ／２０１７／０３８。７７ａ４８９ｏ／ｐｇ。 ‘ ｈ仃ｎ
譬ｊ（王丽）
之一。这意味着，当前用来治疗糖尿病的ＡＫＲ１Ｂｌ酶抑制剂，￣ＤＥｐａｌｒｅｓｔａｔ（中文名：依帕司他），就可能成为治疗致命性乳腺癌的有效靶向药物。体外培养实验表明，离体环境下ＡＫＲ１Ｂ１敲低表达或者给予依帕司他药物，能够显著引起基底样乳腺癌细胞集落的减少，而在ＡＫＲ１Ｂ１表达的细胞中，集落的形成

2021ASCO-GI即将来袭：精华在手，五大癌肿热点将先看！

3.雷莫芦单抗亚洲数据公布，为后续拿下国内胃癌⼆线适应症奠定坚实基础雷莫芦单抗是第⼀个、同时也是⽬前唯⼀以中国患者为主的晚期胃癌⼆线⼈群中经I I I期临床研究证实延长⽣存期获益的靶向药物，被纳⼊全球及亚洲胃癌治疗指南作为1类推荐。

R a m u c i r u m a b最新亚洲I I I期临床R A I N B O W-A s i a达到预设的研究终点，结果显⽰，R a m u c i r u m a b联合紫杉醇组患者中位⽆进展⽣存期(P F S)较安慰剂组显著延长（m P F S 4.14个⽉v s 3.15个⽉；p=0.0184)，并显⽰出与全球关键注册临床试验R A I N B O W⼀致的中位总⽣存期(O S)获益(H R=0.963)。

患者整体耐受性良好。

除了单药，雷莫芦单抗联合伊⽴替康作为⼆线治疗的I I期临床试验结果，显⽰中位P F S和O S为4.2和9.6个⽉，D C R为85%，虽然没有达到主要终点，但该研究纳⼊了更多⽼年患者，所以结果依旧是令⼈⿎舞。

4.v a r l i t i n i b联合每周紫杉醇⼆线治疗E G F R/H E R2共表达晚期胃癌患者初显疗效V a r l i t i n i b（A S L A N001）是⼀种⾼效、⼝服、可逆的泛H E R⼩分⼦抑制剂，其作⽤对象是⼈表⽪⽣长因⼦受体H E R 1、H E R2和H E R4。

在美国，V a r l i t i n i b被授予治疗胃癌和肝外胆管癌（⼀种亚型胆管癌）的孤⼉药物称号。

之前报道过v a r l i t i n i b联合化疗⼀线治疗晚期胃癌的临床研究失败，此次v a r l i t i n i b联合每周紫杉醇治疗9例患者，其中4例患者为S D，结论:V a r l i t i n i b300m g b i d+紫杉醇每周80m g具有可管理的安全性，⽬前，⼆期试验正在进⾏中。

5.D S-8201冲击胃癌⼀线，正在开展临床试验，期待中D S-8201a由阿斯利康和第⼀三共合作开发的靶向HE R2的抗体偶联（A D C）药物。

tazemetostat作用机制

Tazemetostat是一种口服、强效、首创的EZH2抑制剂，其主要作用机制是抑制EZH2酶的活性，从而发挥抗肿瘤作用。

EZH2是一种组蛋白甲基转移酶，其异常激活可能导致控制细胞增殖的基因失调，进而引起非霍奇金淋巴瘤（NHL）及其他多种实体瘤细胞的无限制迅速生长。

通过抑制EZH2酶活性，Tazemetostat能够减少组蛋白H3K27的甲基化，这是一种重要的表观遗传修饰，参与调控基因的表达。

在临床研究中，Tazemetostat在治疗早期就表现出了安全有效地缩小甚至消除肿瘤的能力。

此外，Tazemetostat还可以通过其他机制发挥抗肿瘤作用。

例如，它可以抑制肿瘤细胞的增殖，诱导细胞凋亡，从而达到治疗肿瘤的目的。

此外，Tazemetostat还能抑制肿瘤血管的生成，切断肿瘤细胞的营养供给，进一步抑制肿瘤的生长和扩散。

同时，Tazemetostat还能调节肿瘤微环境中的免疫细胞活性，增强机体的免疫功能，促进抗肿瘤免疫反应的发生。

需要注意的是，虽然Tazemetostat在临床研究中表现出了一定的疗效，但抗肿瘤治疗是一个复杂的过程，患者的病情和个体差异也会影响治疗的效果。

因此，在使用Tazemetostat等抗肿瘤药物时，需要由专业的医生根据患者的具体情况制定个性化的治疗方案，并进行严格的监测和评估，以确保治疗的安全和有效性。

PD-L1高表达的SMARCA4缺失型未分化肿瘤的临床研究

e n v e l o p m e n t a n a l y s i s [J ].H e a l t h C a r e M a n a g Sc i ,2021,24(4):768-785.[4]F U S ,WU X G ,Z HA N G L ,e t a l .S e r v i c e q u a l i t y im -p r o v e m e n t o f o u t p a t i e n t b l o o d c o l l e c t i o n b y l e a n m a n a ge -m e n t [J ].P a t i e n t P r ef e r A d h e r e n c e ,2021,15:1537-1543.[5]耿延花,张倩倩.无缝隙急救护理模式对急诊创伤患者抢救效果的影响[J ].护理实践与研究,2019,16(24):150-152.[6]戴阳丽,罗小平,巩纯秀,等.中国儿童B a r d e t -B i e d l 综合征诊治专家共识[J ].中国实用儿科杂志,2022,37(4):241-247.[7]吴淑龄,傅小莉,李敏香,等.中文版疼痛行为量表对神经外科患者疼痛评估的适用性评价[J ].中国卫生统计,2021,38(2):283-285.[8]孙兵,车晓明.视觉模拟评分法(V A S )[J ].中华神经外科杂志,2012,28(6):645.[9]姜伟,李铁军,李朝阳,等.精益化管理模式在骨科外来器械管理的研究[J ].中国医学装备,2022,19(6):157-159.[10]薛菊琴,王玉吟.基于P D A 扫码技术的医院手术室管理系统的研究[J ].中国医疗器械杂志,2022,46(5):496-502.[11]张青,罗忠峰,黄俊利,等.F M E A 模式下精细化管理对手术室器械回收质量的影响[J ].现代仪器与医疗,2022,28(4):4-8.[12]高雪梅,孟宪惠,王玉玲,等.手术室细节护理在提高手术室护理安全中的作用研究[J ].中华保健医学杂志,2016,18(3):249-250.[13]吕莎莎,王莉.无缝隙护理在小儿消化性溃疡合并上消化道出血中的应用及对凝血功能的影响[J ].血栓与止血学,2022,28(3):864-865.[14]阮婷婷,邝幼娴,刘孝芳.协同护理对宫颈癌术后患者自我管理㊁生活质量㊁护理满意度的影响研究[J ].河北医药,2021,43(7):1116-1118.[15]冯倩,徐飞,郑莎,等.手术室无缝隙护理对膝关节周围骨肿瘤患者全膝关节置换术治疗中关节功能的影响[J ].中国肿瘤临床与康复,2021,28(4):501-504.[16]杨晓莹,胡蓉,杨小香.全程无缝隙护理在手术室护理中的应用效果及患者预后改善的影响分析[J ].贵州医药,2019,43(10):1643-1644.[17]赵慧霞.手术室护理结合疼痛干预对创伤骨折患者术后恢复及睡眠的影响[J ].现代中西医结合杂志,2021,30(7):771-774.(收稿日期:2023-07-31 修回日期:2024-01-14)ә通信作者,E -m a i l :w a n g c h a o g o n gz u o @126.c o m ㊂㊃临床研究㊃D O I :10.3969/j.i s s n .1672-9455.2024.06.028P D -L 1高表达的S MA R C A 4缺失型未分化肿瘤的临床研究解淑萍1,汪超2ә,常金2,邓子林11.山东第一医科大学(山东省医学科学院)研究生部,山东济南250000;2.山东第一医科大学第二附属医院肿瘤科,山东泰安271000摘要:目的探讨S MA R C A 4缺失型未分化肿瘤的患病因素㊁临床诊断㊁鉴别诊断及治疗方法,以期为临床治疗和其他生物标志物探索奠定基础㊂方法分析了山东第一医科大学第二附属医院收治的1例程序性死亡受体-配体1(P D -L 1)高表达的S MA R C A 4缺失型未分化肿瘤患者从入院诊断到治疗再到随访的临床资料㊂分别以 S MA R C A 4缺失型未分化肿瘤 S MA R C A 4d e f i c i e n t u n d i f f e r e n t i a t e d t u m o r为关键词对中国知网㊁P u b M e d 数据库2020-2023年发表的文献进行检索㊂结果结合病理及影像学该患者诊断为右肺上叶S MA R C A 4缺失型未分化肿瘤并多发转移㊂基于患者P D -L 1高表达,于2023年4月开始予以腰椎姑息放疗㊁替雷利珠单抗200m g 联合白蛋白结合型紫杉醇300m g +卡铂400m g 全身抗肿瘤治疗3个周期,后因经济原因未再入院治疗㊂文献检索结果:共检索到文献140篇,排除67篇,最终保留文献73篇㊂结合病例分析及文献复习,对S MA R C A 4缺失型未分化肿瘤的患病因素㊁临床诊断㊁鉴别诊断及治疗方法的研究进展进行分析总结,并重点对S MA R C A 4缺失型未分化肿瘤的免疫治疗进行探讨㊂结论 S MA R C A 4缺失型未分化肿瘤是一类罕见的恶性肿瘤,大部分患者为中年男性,并与吸烟密切相关㊂早期患者手术仍是治疗首选,基于其特殊的基因表达,对于中晚期患者,P D -1/P D -L 1抑制剂联合铂类化疗药可能有较好的治疗前景㊂关键词:S MA R C A 4缺失型未分化肿瘤; 胸部肿瘤; 程序性死亡-配体1; P D -1抑制剂; S MA R C A 4基因中图法分类号:R 734.2文献标志码:A文章编号:1672-9455(2024)06-0853-05S MA R C A 4缺失型未分化肿瘤(S MA R C A 4-U T )是一类罕见的恶性肿瘤,L E L O A R E R 等[1]发现这类肿瘤不仅与B A F 表达缺陷型肉瘤临床和形态学特征方面密切相关,而且在转录上也高度相似,第一次将其命名为S MA R C A 4缺陷胸部肉瘤(S MA R C A 4-D T S )㊂2021年世界卫生组织肺部肿瘤分类第5版将其重新命名为S MA R C A 4缺失型未分化肿瘤(S MA R C A 4-U T ),并将其归为其他肺上皮肿瘤 [2]㊂㊃358㊃检验医学与临床2024年3月第21卷第6期 L a b M e d C l i n ,M a r c h 2024,V o l .21,N o .6因其特殊的病理类型,侵袭性较高㊁进展较快,初诊时中晚期及转移患者占较大比例㊂本文报道山东第一医科大学第二附属医院收治的1例S MA R C A 4-U T 并程序性死亡受体-配体1(P D -L 1)高表达患者,结合国内外文献对其病理类型㊁诊断㊁治疗及预后进行分析,以期为临床诊疗提供参考依据㊂1 临床资料患者,男,56岁,因咳嗽㊁咳痰3月余,腰疼2月于2023年4月就诊于山东第一医科大学第二附属医院肿瘤科㊂患者既往体健,吸烟30余年,10支/天,无饮酒史㊂入院后,胸部+全腹部C T 强化检查显示:(1)右肺上叶占位并右肺门㊁纵隔内淋巴结肿大,考虑恶性肿瘤㊂(2)双肺多发结节,考虑转移;右肺充盈缺损,癌栓?(3)肝内低密度灶,囊肿?转移?(4)左肾上腺区低密度灶,考虑转移可能㊂(5)L 2棘突及左侧椎弓根骨质破坏,考虑转移㊂穿刺活检病理检查结果显示:S MA R C A -U T (图1)㊂免疫组化:K i -67(约70%)㊁D e s m i n (-)㊁S T A T 6(灶浆+)㊁S MA (-)㊁S -100(-)㊁S MA R C A 4(-)㊁P 40(-)㊁N K X 3.1(-)㊁V i m e n t i n (+)㊁V i l l i n (-)㊁N a p s i n A (-)㊁T T F -1(-)㊁C K 20(-)㊁C K 7(-)㊁C K pa n (+)㊂G P C -3(-)㊁H e p-1(-)㊁G A T A 3(-)㊁D 2-40(+)㊁C R (-)㊁P A X -8(-)㊁S y n (-)㊁I N I -1(+)㊁MU C -5A C (-)㊂外周血基因检测结果显示:未检测到E G F R ㊁K R A S ㊁B R A F ㊁H E R 2㊁M E T 等基因热点突变,也未检测到A L K ㊁R E T ㊁R O S 1和N T R K 1基因融合㊂P D -L 1表达检测:约90%肿瘤细胞阳性㊂P D -L 1-N C :阴性对照良好㊂P D -L 1阳性对照:阳性对照良好㊂注:A 为ˑ100;B 为ˑ200㊂图1 胸部S MA R C A 4-U T 肿瘤组织(H E 染色)结合病理及影像学该患者诊断为右肺上叶S MA R C A 4-U T 并多发转移㊂基于患者P D -L 1高表达,于2023年4月开始予以腰椎姑息放疗㊁替雷利珠单抗200m g 联合白蛋白结合型紫杉醇300m g +卡铂400m g 全身抗肿瘤治疗3个周期,后因经济原因未再入院治疗㊂患者初诊时影像学上软组织肿块影最大横截面积为8.9c mˑ7.9c m (图2),治疗1周后肿块缩小为8.1c mˑ7.3c m ㊂免疫联合化疗2个周期后肿块缩小为7.6c mˑ6.9c m (图3),根据R E C I S T 1.1疗效评价为部分缓解㊂注:a ㊁b ㊁c 分别表示患者初诊时主动脉弓及上㊁下层面胸部C T 影像,显示右肺上叶巨大占位(最大横截面积约8.9c mˑ7.9c m )并右肺门㊁纵隔内淋巴结肿大㊂图2 胸部C T 纵隔窗位(2023年4月6日)注:a ㊁b ㊁c 分别表示患者免疫联合化疗2周期后主动脉弓及上㊁下层面胸部C T 影像,显示右肺上叶占位(最大横截面积约7.6c mˑ6.9c m )明显缩小㊂图3 胸部C T 纵隔窗位(2023年5月26日)2 文献复习2.1 S MA R C A 4-U T 的发现及命名 S MA R C A 4基因位于19p13染色体,属于S W I /S N F 的核心催化亚基之一,编码B R G 1蛋白[3],S W I /S N F 是调节基因表达的主要条件因子,同时参与D N A 损伤修复[4-5]㊂S MA R C A 4基因的缺失已被证实存在于多种恶性肿瘤中,如鼻窦恶性肿瘤㊁消化道恶性肿瘤和子宫㊁卵巢恶性肿瘤等[3,6-9]㊂㊃458㊃检验医学与临床2024年3月第21卷第6期 L a b M e d C l i n ,M a r c h 2024,V o l .21,N o .62015年L E L O A R E R等[1]报道,通过R N A测序筛选出19例S MA R C A4基因缺失的病例,发现所有病例的病灶都位于胸部,表现出相似的临床和病理特征,但转录组学数据表明,这类肿瘤中肺癌基因改变均为阴性㊂尽管也有一些关于S MA R C A4基因缺失的非小细胞肺癌(S MA R C A4-d N S C L C)病例报道[10-13],并且有研究表明两者在基因组图谱中有很大一部分重叠[14],但其临床表现及组织学分化存在差异,2021年‘世界卫生组织肺部肿瘤组织学分类(第5版)“对其重新命名,并将其归为其他肺上皮肿瘤 [2]㊂2.2S MA R C A4-U T的临床影像及病理诊断关于临床诊断,首先S MA R C A4-U T好发于中年男性,患者初诊时常有胸闷㊁呼吸困难㊁咳嗽㊁咳痰㊁咯血等症状,并且与吸烟密切相关[15-16]㊂影像学上,肿瘤负荷主要集中在纵隔㊁胸膜和肺,表现出浸润和压迫性扩展[17],常伴有肿大和坏死的淋巴结㊂除了淋巴结转移外,S MA R C A4-U T还较早发生肺㊁肝脏㊁肾上腺㊁骨的远处转移,也有其发生大脑和小肠转移的相关报道[18-19],因此患者初诊时全面的影像学检查有助于S MA R C A4-U T的诊断㊂在病理方面,S MA R C A4-U T是一种未分化肿瘤,表现为局灶性去分化和横纹肌样形态[20],细胞坏死明显,呈圆形或卵圆形,胞质嗜酸,核偏位;部分呈上皮样细胞形态,体积大,胞质透明或淡粉色,泡状核,核仁明显[13,16,21-23]㊂免疫组织化学上, S MA R C A4-U T通常表现为S MA R C A4(-)㊁I N I-1 (+),B R G1㊁B R M表达缺失,但也有25%的病例呈B R G1表达弱阳性[16]㊂B R G1表达缺失可用于鉴别胸腺癌㊁恶性间皮瘤㊁恶性黑色素瘤等[2-3,12-16]㊂大多数S MA R C A4-U T K i-67指数较高,P53过量表达, S O X2㊁C D34㊁S A L L4通常表达,P40㊁T T F-1㊁N U T㊁C l a u d i n-4不表达㊂另外S MA R C A4-U T基因检测常表现为S MA R C A4基因缺失,并伴有T P53㊁K R A S㊁S T K11㊁K E A P1共突变[24],与本例患者相似,大多缺乏E G F R㊁A L K㊁R E T㊁R O S1基因突变㊂2.3 S MA R C A4-U T的鉴别诊断在鉴别诊断方面,其难点在于与S MA R C A4-d N S C L C的鉴别㊂S MA R C A4-U T较容易与一些分化较好的S MA R C A4缺失的腺癌和鳞状细胞癌鉴别㊂尽管L E L O A R E R等[1]提出S O X2染色可以作为替代标记物,将S MA R C A4D T S与活检标本上S MA R C A4缺失的肺癌进行区分,但很难与局部分化表现为横纹肌或肉瘤样形态,并且S A L L4㊁S O X2局灶性和斑片状阳性的S MA R C A4-d N S C L C亚群[25-26]进行鉴别㊂因此N AM B I R A J A N等[27]提出可以从患者发病年龄㊁影像学表现及临床症状进行鉴别诊断㊂2.4S MA R C A4-U T的治疗目前并没有明确的关于S MA R C A4-U T的治疗指南,对于分期较早的患者,手术治疗是首选,但仍表现为较早的复发及预后不良[14];对于晚期患者,复习既往文献发现目前仍是以基于铂类的化疗为主,但其对化疗的敏感性存在差异[5,16-17]㊂另外,S W I/S N F具有拮抗P R C2调节的能力,基于S MA R C A4和S MA R C A2等的功能丧失可能导致异常E Z H2激活这一特征,S MA R C A4-U T靶向治疗成为一种可能㊂并且E Z H2抑制剂,如T a z e m e t o s t a t,已被批准用于治疗上皮样肉瘤[28-29]㊂另外,由于S MA R C A4的缺失,使肿瘤细胞对共济失调-毛细血管扩张突变和R a d3相关(A T R)抑制剂敏感,并且A T R抑制下调P D-L1[30],因此S MA R C A4缺失可能是本身就是选择P D-1/P D-L1抑制剂而获益的标志㊂3讨论3.1困难和挑战随着医疗技术的进步,对S MA R C A4-U T的诊断已不是难点㊂但由于S MA R C A4-U T在临床上并不常见,因此更需要多学科的诊疗思路㊂目前S MA R C A4-U T的困难在于治疗,随着免疫治疗时代的到来,S MA R C A4-U T的免疫治疗既是挑战也是机遇㊂免疫检查点抑制剂的应用可能使S MA R C A4-U T患者获益,K U N I MA S A等[31]报道了1例晚期的S MA R C A4-U T予以阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗㊁紫杉醇和卡铂治疗后转手术治疗的患者,该患者术后9个月未复发㊂熊焰等[32]也报道了1例S MA R C A4-U T患者,经新辅助化疗联合免疫治疗获得了病理完全缓解㊂是否所有S MA R C A4-U T患者都能从免疫检查点抑制剂中获益,答案是否定的㊂S H I N N O等[33]在一项免疫检查点抑制剂对S MA R C A4缺陷型胸部肿瘤的疗效研究中,共纳入12例接受免疫检查点抑制剂的患者,仅有5例患者获得了持久反应㊂P D-L1表达水平能否作为选择免疫治疗的标志物,答案也是存疑的㊂S H I N N O等[33]研究中的5例获益患者P D-L1 T P S评分分别为100%㊁80%㊁5%(n=2)和小于1%㊂同样的N AM B I R A J A N等[34]研究发现,P D-L1的肿瘤比例评分为100%的患者,在应用帕博利珠单抗和伊匹木单抗治疗后存活时间超过22个月,正如S H I-N N O等[33]研究中提到的,尽管从现有的病例中很难得出P D-L1表达水平可以作为选择免疫检查点抑制剂的标志物,但P D-L1T P Sȡ50%的患者客观缓解率要高得多㊂3.2未来与展望现代肿瘤的治疗已经迈向精准时代,各种治疗手段也在不断开发㊂笔者期待有更多的免疫标志物被发现,能够准确地识别并给予更加精准的治疗,以改善患者生存质量㊁延长患者生存期㊂同时笔者也期待有更多大样本的研究来佐证本研究的㊃558㊃检验医学与临床2024年3月第21卷第6期 L a b M e d C l i n,M a r c h2024,V o l.21,N o.6结论㊂综上所述,S MA R C A4-U T是一类罕见的恶性肿瘤,大部分患者为中年男性,并与吸烟密切相关㊂相较于普通肺癌及其他肉瘤样癌,其侵袭性高㊁进展快㊁预后较差㊂早期患者手术治疗仍是首选,基于其特殊的基因表达,对于中晚期患者,P D-1/P D-L1抑制剂联合含铂化疗药可能有较好的治疗前景㊂参考文献[1]L E L O A R E R F,W A T S O N S,P I E R R O N G,e t a l.S M A R C A4i n a c t i v a t i o n d e f i n e s a g r o u p o f u n d i f f e r e n t i a t e d t h o r a c i c m a l i g-n a n c i e s t r a n s c r i p t i o n a l l y r e l a t e d t o B A F-d e f i c i e n t s a r c o m a s[J].N a t G e n e t,2015,47(10):1200-1205.[2]N I C HO L S O N A G,T S A O M S,B E A S L E Y M B,e t a l.T h e2021WHO c l a s s i f i c a t i o n o f l u n g t u m o r s:i m p a c t o f a d v a n c e s s i n c e2015[J].J T h o r a c O n c o l,2022,17(3): 362-387.[3]陈淑梅,黄汉兴.胃食管交界部S MA R C A4缺陷型未分化癌[J].罕少疾病杂志,2023,30(6):59-61.[4]S T P I E R R E R,K A D O 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《2024年EZH2抑制剂DZNep在慢性粒细胞白血病细胞中的作用及其机制研究》范文

《EZH2抑制剂DZNep在慢性粒细胞白血病细胞中的作用及其机制研究》篇一一、引言慢性粒细胞白血病（Chronic Myeloid Leukemia, CML）是一种起源于造血干细胞克隆性恶性疾病的疾病。

在疾病进程中，许多信号传导通路的异常活跃或失控导致肿瘤细胞的大量增生，因此对于这类疾病的治疗尤为重要。

EZH2是PcG（多梳组蛋白）家族的成员之一，在肿瘤形成中具有关键作用。

DZNep作为一种EZH2的抑制剂，被广泛研究用于肿瘤治疗。

本文将重点探讨EZH2抑制剂DZNep在慢性粒细胞白血病细胞中的作用及其机制。

二、EZH2与慢性粒细胞白血病EZH2是增强子复合物的主要成分，在细胞发育、转录调控以及表观遗传调控等方面发挥着重要作用。

在慢性粒细胞白血病中，EZH2的异常表达和活性被认为与肿瘤细胞的增殖、分化以及耐药性有关。

因此，抑制EZH2的活性可能成为治疗CML的有效策略。

三、DZNep及其作用机制DZNep是一种EZH2的抑制剂，其作用机制主要是通过抑制EZH2的酶活性来影响其下游信号传导通路。

研究表明，DZNep 能够显著降低肿瘤细胞的增殖能力，并诱导肿瘤细胞凋亡。

此外，DZNep还能通过影响肿瘤细胞的表观遗传学特征，改变肿瘤细胞的基因表达模式。

四、DZNep在慢性粒细胞白血病细胞中的作用及其机制研究表明，DZNep在慢性粒细胞白血病细胞中具有显著的抗肿瘤作用。

具体表现在以下几个方面：1. 抑制肿瘤细胞增殖：DZNep能够显著抑制CML细胞的增殖能力，降低肿瘤细胞的生长速度。

2. 诱导肿瘤细胞凋亡：DZNep能够诱导CML细胞发生凋亡，从而减少肿瘤细胞的存活数量。

3. 改变基因表达模式：DZNep能够影响CML细胞的表观遗传学特征，改变肿瘤细胞的基因表达模式，从而影响其生物学行为。

关于其作用机制，我们认为DZNep可能通过以下几个方面发挥作用：1. 抑制EZH2的酶活性：DZNep能够直接与EZH2结合，抑制其酶活性，从而影响其下游信号传导通路。

上皮样血管内皮细胞瘤病情说明指导书

上皮样血管内皮细胞瘤病情说明指导书一、上皮样血管内皮细胞瘤概述上皮样血管内皮细胞瘤（epithelioid hemangioendothelioma，EHE）是一种由血管内皮细胞或前内皮细胞形成的罕见血管肿瘤，它是一种具有潜在转移能力的局部侵袭性肿瘤，是一种介于血管瘤（良性肿瘤）和血管肉瘤（恶性肿瘤）之间的低度恶性肿瘤。

其发病部位无特异性，可发生于任何部位，好发于四肢浅表和深部的软组织，还可见于其他器官如肺、骨、脾、脑、胃、乳腺、心脏、淋巴结、肝脏和肾上腺等，以发生于肝脏、肺、骨为多见。

病因尚不清楚，临床无特异症状，发生在不同组织器官可有不同的特征表现。

预后良好，治疗后可改善，一般广泛切除，少数转移者可用化疗。

英文名称：epithelioid hemangioendothelioma，EHE。

其它名称：组织细胞样血管瘤。

结构生物学在药物研究中的应用

结构生物学在药物研究中的应用随着人类对生物学研究的深入了解和技术的飞速发展，药物研究也呈现出一个高速发展的趋势。

而在药物研究中，结构生物学被广泛应用于药物设计和发现之中，成为一种不可或缺的工具。

本文将侧重介绍结构生物学在药物研究中的应用。

一、什么是结构生物学结构生物学是一门研究生物大分子（如蛋白质、核酸）的三维结构和功能关系的学科。

它主要涉及晶体学、核磁共振、电子显微镜等技术，以及蛋白质和核酸的结晶、高通量表达、纯化和晶体生长等方面。

通过分析生物大分子的三维结构和功能关系，结构生物学能够为药物发现和设计提供非常细致、准确的基础数据，成为一种重要的工具。

二、结构生物学在药物发现中的应用在药物发现中，首先需要确认药物作用的靶点。

基于生物分子的三维结构，结构生物学能够为药物研究人员提供非常精准的靶点信息。

通过解析蛋白质或核酸的三维结构，人们可以了解它们在细胞内的详细结构和运作方式，进而找到药物干扰其生理功能的准确位置。

例如，肿瘤药物Tazemetostat在研制之初，就应用了结构生物学的方法。

Tazemetostat是一种特异性的酶抑制剂，它的研发初衷是针对恶性组织中存在的一种突变蛋白质EZH2。

研究人员利用结晶学技术，成功得到了EZH2结构的图谱，并且在其中观察到了一种非常重要的反应物位点。

这种位点成为了肿瘤组织中EZH2蛋白质的特异性靶点，Tazemetostat就能够通过作用于这个位点来达到治疗肿瘤的目的。

三、结构生物学在药物设计中的应用在药物研发过程中，药物分子的合理设计显得尤为重要。

通过结构生物学的方法，可以不断优化药物分子的设计，进而提高药物分子的亲和力和特异性。

例如，药物研究人员通过结构生物学的方法，确定出了苯二氮卓（Benzodiazepine）类药物的靶点存在于GABA-A受体上。

在此基础上，人们开发出了一类新的、与传统苯二氮卓类药物相比更加安全、有效的药物Ganaxolone。

结构生物学的技术创新，解出了Ganaxolone与GABA-A受体的结合模式，并明确了它对受体的调节方式。

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PROGRESSION-FREE SURVIVAL (PFS)
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OVERALL SURVIVAL (OS)
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PARTIAL RESPONSE TO TAZEMETOSTAT IN AN ES PATIENT
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SUMMARY
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KEY ELIGIBILITY CRITERIA*
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BASELINE DEMOGRAPHICS, INI1-NEGATIVE ES PATIENTS <br />(COHORT 5; N=62)
Safety and efficacy of tazemetostat, a first-in-class EZH2 inhibitor, in patients with epithelioid sarcoma (ES) (NCT02601950)
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<br />BEST PERCENT CHANGE IN SUM OF TARGET LESION DIAMETERS PER INVESTIGATOR ASSESSMENT<br />
EPITHELIOID SARCOMA (ES), DISEASE OVERVIEW
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LOSS OF INI1 CREATES AN ONCOGENIC DEPENDENCY ON ENHANCER OF ZESTE HOMOLOG 2 (EZH2)
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MOST FREQUENTLY OCCURING ADVERSE EVENTS (AEs)
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ACKNOWLEDGMENTS
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percent change in sum of diameters per investigator assessment
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