药化实验——扑炎痛的合成
扑炎痛的合成
一、【药物概述】
扑炎痛,又名贝诺酯、苯乐来、解热安,化学名：2一乙酰氧基苯甲酸对乙酰氨基苯酯，英文名：Benorilate ,Benasprate, BENORAL, BENORTAN, Win-11450；化学式：
3，分子式：C17H15NO5，
是非甾体类解热镇痛药,环氧酶抑制剂，由阿司匹林与对乙酰氨基酚两者羟基化合而成。该药通过对中枢神经系统环加氧酶的抑制，减少前列腺素(P G)合成，并直接作用于受体部位。因阻断了疼痛介质前列腺素的形成，可降低肾血流量和尿量，降低了肾盂输尿管内压，使肾绞痛得以缓解或消失。此外，该药尚有抑制抗原——抗体形成，抑制组织胺、缓激肽等形成，降低炎症组织中血管通透性，消除水肿等一系列抗炎作用，故疗效显著。
肾脏、输尿管内冈结或血块移动等原因，可致肾绞痛，且疼痛剧烈并易反复发作。贝诺酯系中性化合物，在胃肠道内不发生水解反应，基本无刺激。脂溶性好，口服易被小肠吸收，一般2 0 min 可见效。又因其有解热作用，对结合合并泌尿系感染而发热患者更为有益。贝诺酯属非甾体类药物，长期使用无成瘾性和依赖性，可用作治疗肾绞痛的首选药物。
本品经口服进入体内后,经酯酶作用,释放出阿司匹林和扑热息痛而产生药效。本品既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用,又保持了扑热息痛的解热作用。由于体内分解不在胃肠道,因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激,克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点。临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的中度。其副作用较阿司匹林小，病人易产生耐受；肝，肾功能不良者慎用，阿司匹林过敏者禁用。
药理作用：本品为白色，无臭，无味稳定结晶性化合物钝痛等，几乎不溶于水。为非甾体类抗炎、抗风湿、解热镇痛药，不良反应小，患者易于耐受。口服后在胃肠道不被水解，在肠内吸收并迅速在血中达有效浓度，在肝中代谢半衰期约1小时。
适应症：主用于类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。
用量用法：类风湿、风湿性关节炎：口服每次４ｇ，每日早晚各１次；或
每次２ｇ，１日３～４次。一般解热、镇痛：每次０．５～１．５ｇ，１日３～
４次。儿童：３个月～１岁，每千克体重２５ｍｇ，１日４次；１～２岁每次
２５０ｍｇ，１日４次；３～５岁，每次５００ｍｇ，１日３次；６～１２岁，
每次５００ｍｇ，１日４次。幼年类风湿性关节炎，每次１ｇ，１日３～４次。药理毒理
本品为对乙酰氨基酚与阿司匹林的酯化物。属非甾体类抗炎解热镇痛药，具解热、镇痛及抗炎作用，其作用机制基本同阿司匹林及对乙酰氨基酚主要通过抑制前列腺素的合成而产生镇痛抗炎和解热作用。作用时间较阿司匹林及对乙酰氨基酚长。急性毒性试验结果：大鼠经口LD50为10000mg/Kg，腹腔注射LD50为1830mg/Kg；小鼠经口LD50为2000mg/Kg，腹腔注射LD50为1255mg/Kg。
药代动力学
口服后以原形吸收，吸收后很快代谢成为水杨酸和对乙酰氨基酚。原形药的T1/2约为l 小时。进一步在肝中代谢，主要以水杨酸及对乙酰氨基酚的代谢产物自尿中排出，极小量从粪便排出。水杨酸的T1/22～3小时，对乙酰氨基酚T1/21～4小时。
注意事项：1.可引起呕吐、灼心、便秘、嗜睡及头晕等。用量过大可致耳鸣、耳聋。 2.肝、肾功能不全病人和乙酰水杨酸过敏者禁用。 3.不满3个月的婴儿忌用。
【不良反应】
1．胃肠遒反应较轻，可有恶心．烧心、消化不良及便秘，也有报道引起腹泻者。
2．可引起皮疹。
3．可引起嗜睡、头晕及定向障碍等神经精神症状。
4．在小儿急性发热性疾病．尤其是流感及水痘患儿有引起瑞氏综合征(Reye)的危险。中国尚不多见。
5．长期用药可影响肝功能，并有引起肝细胞坏死的报道。
6．长期应用有可能引起镇痛药性肾病。
【禁忌】
肝肾功能不全．阿司匹林对乙酰氨基酚过敏者以及其他非甾体抗炎药引起过哮喘、鼻炎及鼻息肉综合征者禁用。
【注意事项】
1.本品为对症治疗药，用于解热连续使用不超过3天，用于止痛不超过5天，症状未缓解请咨询医师或药师。
2.不能同时服用其他含有解热镇痛药的药品(如某些复方抗感冒药)。
3.服用本品期间不得饮酒或含有酒精的饮料。
4.儿童、孕妇及哺乳期妇女应在医师指导下使用。
5.肝肾功能不全及有严重胃、肠溃疡病史者慎用。
6.如服用过量或出现严重不良反应，应立即就医。
7.对本品过敏者禁用，过敏体质者慎用。
8.本品性状发生改变时禁止使用。
9.请将本品放在儿童不能接触的地方。
10.儿童必须在成人监护下使用。
11.如正在使用其他药品，使用本品前请咨询医师或药师。
12.孕妇及哺乳期妇女用药、尚不明确。
13.老年人应用本品时．疗程不宜长于5天，以防肾脏受损。
【药物相互】1.本品不应与口服抗凝药（如华法林和肝素）同时使用。 2.如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情请咨询医师或药师。
二、【实验目的要求】
1.通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中的注意事项。
2.通过本实验了解酯化在药物化学结构修饰中的应用及拼合原理的应用。
3．学习搅拌、同时回流、滴加液体及吸收气体的化学反应操作,巩固重结晶和熔点测定等基本操作。
4.通过本实验了解Schotten-Baumann酯化反应原理。
5.通过本实验掌握反应中产生有害气体的吸收方法。
三、【实验原理】
传统合成工艺所存在的问题是：当乙酰水杨酰氯直接滴加到扑热息痛的Na O H的碱性溶液中时，由于分子中存在一个不稳定的酯基，使乙酰水杨酰氯部分水解而使总收率低于 6 5 ％。为克服以上缺点，曾有种种改进方法，文献报道在该药的合成工艺中对溶剂系统进行了改进。以丙酮作溶剂，但存在反应时间长，产率低( 约7 0 ％)和成本高等缺点：改用丙酮和水作混合溶剂后，虽克服了反应时间长和成本高的缺点，但产率更低( 约6 5 ％)；加入醋酸正丁酯，对乙酰水杨酰氯进行保护，减少了乙酰水杨酰氯的水解，使产率明显提高，达到8 3 ％，缺点是反应时间长。在这一系列条件中，其中较为成功的是乙酰水杨酰氯和扑热息痫的钠盐以聚乙二醇( P E G)为相转移催化剂，采用甲苯．水作为反应介质而得贝诺酯，本法总收率为9 5 ％。
扑炎痛是乙酰水杨酸（阿司匹林）与乙酰氨基苯酚（扑热息痛）以酯键结合的亲酯性化合物，是一种非甾体抗风湿解热镇痛药，扑炎痛是阿司匹林和扑热息痛通过缩合而得到的前药。
本合成法以扑热息痛、阿司匹林为原料,阿司匹林经氯化,扑热息痛成钠盐,二者以PEG （聚乙二醇）作为相转移催化剂酯化而得。本法总收率可达92% ,且适用于工业生产。
方法如下：
四、【仪器和试剂】
1、实验仪器
2、试剂:阿司匹林扑热息痛氯化亚砜吡啶聚乙二醇（PEG6000) 氢氧化钠蒸馏水
反应物的规格和配比
3、主要物理性质:
5、【实验方法和步骤】
1、助悬剂的筛选：悬剂是将不溶性药物粉粒分散在液体分散媒中形成的不均匀分散体系，同时要求化学稳定和物理稳定，使给药剂量准确，外形美观，使用方便。为此，微粒必须细匀，其沉降速度缓慢而不影响剂量的正确量取：下降后的微粒不应结块、稍加振摇即能均匀分散：在长期贮存中粉粒不会增大。为此，混悬剂中需加入一定量的助悬剂，增加分散媒的粘度、减缓沉降速度，又可吸附在微粒表面阻止其聚集结块。助：悬剂的品种较多，我们筛选了在制荆工艺常用的3 种助悬荆，结果见表1 。测定沉降容积比是将一定量的混悬荆置直径一致的量简中充分搅匀，记下分散相的原始高度( O ) ，静置一定时间后观察澄清液与沉降物之间的界限，记下此时沉降物的高度( J Vu)，计算沉降容积比F：Hu 6 H 0 。F值愈大，则表示混悬剂愈稳定。另将放置数天后的混悬剂轻轻振摇，使其再分散成均匀体系。振摇次数越少，表明混悬体系越易分散，即再分散性良好。用西黄菩胶作助悬剂的混悬剂，不但微粒沉降速度缓慢，且易再分散而形成均匀体系。故助悬剂选用西黄蓍胶较佳。
2、溶剂对贝诺酯收率的影响：在合成贝诺酯时，使用不同的溶剂对贝诺酯合成的收率影响都不同，无论是水溶液还是丙酮，丙酮．水，或者醋酸正丁酯，都存在一些缺点，或是收率低或是时间长，而在苯．水及甲苯．水反应介质中，贝诺酯的收率均较高，时间短，且差别不大，考虑到苯的毒性较
大， 故选用甲苯．水作反应介质。综上所述，通过实验证明，生产贝诺酯较理想的反应条件是，在合成乙酰水杨酰氯时以D MF 为催化剂，在7 0 ℃左右制得乙酰水杨酰氯。在Na O H 的甲苯溶液中， 用P E G 相转移催化酰化， 可得到质量和收率都很高的贝诺酯。
3、主要装置图
按下图装好装置：
图1
1.乙酰水杨酰氯的制备
2.扑炎痛的制备
六、【其他合成路线及方法改进】
◆ 合成路线1
COOH OCOCH 3 SOCl 2DMF OCOCH
3COCl
NHCOCH 3HO NaOH H 2O NaO NHCOCH 3
NHCOCH 3
COO 3
该法是
阿司匹林与氯化亚砜生成阿司匹林酰氯,后者再与对酰氨基酚在氢氧化钠溶液中酯化生成贝诺酯.反应中生成的阿司匹林酰氯加到氢氧化钠溶液中时,由于酰氯未立即酯化而发生水解,收率较低,只有40% ～50%。
◆ 合成路线2
该法在合成乙酰水杨酰氯时以DMF 为催化剂，然后使用溴化四丁基铵作为相转移催化剂，应用PTC （相催化剂转移）法，使乙酰水杨酰氯和扑热息痛的钠盐在醋酸正丁酯中进行反应，避免了乙酰水杨酰氯的水解，缩短了反应时间，总收率可达90.8%。本方法反应条件温和，操作简便，且提高了反应收率。
◆ 合成路线3
COOH OCOCH 3HO NHCOCH 3DCC THF 吡啶NHCOCH 3
COO OCOCH 3 该法是利用二环己基碳二亚胺时,同时加入THF 和少量的吡啶保持在0℃以下过夜搅拌,滤去沉淀物N, N’ - 二环己基脲,真空蒸发掉溶剂。用乙醇重结晶,可得到较纯的贝诺酯,理论收率可达68%。该法优点是步骤少,一步即可,而且产品分离较容易。缺点是利用了价格较贵的DCC,而且反应时间较长。
◆ 合成路线4 COOH OCOCH 3HO NHCOCH 3NHCOCH 3
COO OCOCH 3
CO OCOCH 3OCOCH 3
苯，吡啶浓盐酸 该法是苯和吡啶混合物中加入浓盐酸使乙酰水杨酸成酐,乙酰水杨酸酐再与对酰氨基酚进行酯化生成贝诺酯。这类方法优点是避免了酰氯的制备,改成制备酸酐，但其制备酸酐这步浪费大量的浓盐酸,而且后处理,以及酸酐的提取比较复杂。
◆ 合成路线5
NHCOCH 3
3
OH COO NO 2COO NH 2 该法是利用含水杨酸的酯与相应的酸或酐酰化生成贝诺酯。利用Raney 镍通氢气催化水杨酸对硝基苯酯生成水杨酸对氨基苯酯,然后再利用乙酐吡啶作催化剂酯化生成贝诺酯。该法的优点是将原本两步乙酰化反应在一步反应中完成。
◆ 合成路线6 OH COO COO NHCOCH 3NHCOCH
3
OCOCH 3CH 3COCl
Et 3N ,丙酮
该法使用乙酰氯为酰化剂,丙酮和三乙胺为溶液,一步使水杨酸对乙酰氨基苯酯酰化为贝诺酯。该法
优点是一步反应即可得到产物,收率尚可,但是反应物水杨酸对乙酰氨基苯酯不稳定,生成后应马上进行反应。
改进方法：
当乙酰水杨酰氯直接滴加到扑热息痛的NaOH 的碱性溶液中时, 由于分子中存在一个不稳定的酯基, 使乙酰水杨酰氯部分水解而使总收率较低。
酰氯化反应用吡啶为催化剂，常导致反应不完全，用DMF 代替吡啶作为催化剂，用逐渐升温控制反应进程，可获得满意的结果，收率近理论量。故生产贝诺酯较理想的反应条件是,在合成乙酰水杨酰氯时以DMF 为催化剂, 在70℃左右制得乙酰水杨酰氯。在NaOH 的甲苯溶液中, 用聚乙二醇(PEG6000) 为相转移催化剂酯化，可得到质量和收率都很高的贝诺酯。此方法缩短了时间, 提高了产率, 降低了成本。在制备乙酰水杨酰氯时, 加入DMF 后, 可明显降低酰氯的反应温度。 当DMF 摩尔分数为阿司匹林的5% 时催化效果达到最佳。
改进后合成路线： COOH OCOCH 3 SOCl 2
DMF OCOCH 3COCl NHCOCH 3HO NaOH
H 2
O NaO NHCOCH 3
NHCOCH 3COO
OCOCH 3PEG 6000七、【思考与讨论】
思考题：
1.什么叫拼合原理？在药物化学中有什么意义？
答：拼合原理(combination principles)主要是指将两种化合物的结构拼合在一个分子内,或者将两个药物的基本结构兼容在同一分子内,以期减小两种药物的毒副作用,求得二者作用的联合效应。
2.在扑炎痛的合成中，调节PH9-10的原因是什么？
答： 提供碱性环境，复杂有机物的反应在不同的条件生成的产品也不一样，而且一般有机反应都会有副产品的产生，为了促进目标产品的生产，减少副产品的生成，有机反应都会严格要求反应环境。
3.在制备对乙酰氨基酚钠时，一些同学将NaOH 加入后，溶液颜色变成了透明的灰绿色，请问这是由于酚钠水解造成的么？
答：可能该同学的操作中或者样品中代入了微量的杂质铁。
4.在将酰氯加入对乙酰氨基酚钠时，一般要求缓慢滴加，约20min滴毕，但有时酰氯液体中
出现了白色不溶物，堵住了分液漏斗，请问这种物质是什么呢？怎样解决这个问题呢？（是否与酰氯的水解产物有关？如果严格控制水分是否可以避免？）
答：白色不溶物可能是酰氯水解形成酸了。检查你体系是否无水，特别是用来溶解酰氯的溶剂是否无水处理过。
5.在由羧酸和氯化亚砜反应制备酰氯时为什么要加少量的吡啶？吡啶量若加多了会发生什么
后果？为什么？
答：加入的吡啶和DMF都属于极性较强的有机溶剂，能够增强羧酸的离解，进而与氯化亚砜进行反应。吡啶加入的量可以做一个因素影响试验，考察最佳的加入量，以获得最佳的反应和最多的产物，最少的花费。
6．扑炎痛的制备，为什么采用先制备对乙酰氨基酚钠，再与乙酰水杨酰氯进行酯化而不是直接酯化？？
答：为了保护氨基，降低氨基对苯环的活化
7、由羧酸制备酰氯常用那些方法？
答：氯化亚风法、三氯化磷法、五氯化磷等。
讨论：
1.二氯亚砜是由羧酸制备酰氯最常用的氯化试剂，不仅价格便宜而且沸点低，生成的副产物
均为挥发性气体，故所得酰氯产品易于纯化。二氯亚砜遇水可分解为二氧化硫和氯化氢，因此所用仪器均需干燥；加热时不能用水浴。反应用阿司匹林需在60℃干燥4 h。吡啶作为催化剂，用量不宜过多，否则影响产品的质量。制得的酰氯不应久置。
2.扑炎痛制备采用Schotten-Baumann方法酯化，即乙酰水杨酰氯与对乙酰氨基酚钠缩合酯
化。由于扑热息痛酚羟基与苯环共轭，加之苯环上又有吸电子的乙酰胺基，因此酚羟基上电子云密度较低，亲核反应性较弱；成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高，有利于亲核反应；此外，酚钠成酯，还可避免生成氯化氢，使生成的酯键水解。NaOH溶液浓度对贝诺酯收率的影响NaOH溶液的浓度对贝诺酯的收率有较大影响，这是因为NaOH溶液浓度高易使乙酰水杨酰氯水解和贝诺酯中的酯基水解。通过多次平行实验，我们发现，NaOH 溶液的浓度为5%时，贝诺酯的收率和纯度均较好。
3.催化剂对制备乙酰水杨酰氯的影响在制备乙酰水杨酰氯时，我们考察了催化剂DMF（二
甲基甲酰胺产品既是一种用途极广的化工原料，也是一种用途很广的优良溶剂。）对产物收率和反应速度的影响。在不加催化剂制备乙酰水杨酰氯时，反应要在70～80℃下进行，耗时3~5h，在该条件下贝诺酯的收率仅50%。且所得乙酰水杨酰氯的颜色较深，产品的质量较差。加入DMF后可明显降低合成酰氯时的反应温度，且所得乙酰水杨酰氯的质量好，乙酰水杨酰氯的收率随DMF用量增加而提高，当DMF摩尔分数为阿司匹林的5%时，催化效果达到最佳，继续增大DMF的用量对提高乙酰水杨酰氯收率的作用不大。
八、【注意事项】
1.本反应是无水操作，所用仪器必须事先干燥，这是关系到本实验能否成功的关键。在酰氯
化反应中，氯化亚砜作用后，放出氯化氢和二氧化硫气体，刺激性、腐蚀性较强，若不吸收，污染空气，损坏健康，应用碱液吸收。
2.为了便于搅拌，观察内湿，使反应更趋于完全，可适当增加氯化亚砜用量至6~7ml。
3.吡啶仅起催化作用，用量不得过多，否则影响产品的质量和产量。
4.在反应过程中，注意控制反应温度在70~75℃为佳，不宜超过80℃。反应温度太低，不利
于反应进行，温度太高，氯化亚砜易挥发。
5.在减压蒸馏除氯化亚砜时应注意观察，防止水泵压力变化引起水倒吸。若发现水倒吸进接
受瓶，应立即将接受瓶取下，放入水槽中用大量水冲洗稀释。切勿将接受瓶密封，因为氯化亚砜见水分解出大量氯化氢和二氧化硫气体。
SOCl2+2H2O→2HCl↑+SO2↑
6.扑炎痛制备采用Schotten-Baumann方法酯化，即乙酰水杨酰氯与对乙酰氨基酚钠缩合酯
化。由于扑热息痛酚羟基与苯环共轭，加之苯环上又有吸电子的乙酰胺基，因此酚羟基上电子云密度较低，亲核反应性较弱；成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高，有利于亲核反应；此外，酚钠成酯，还可避免生成氯化氢，使生成的酯键水解。
今后的发展应注重以下几个方面：
( 1 )在巩固与发展现有技术基础上，继续寻求大用量粉煤灰利用途径，重点开发高掺量粉煤灰制品及长距离输灰技术。
( 2 )大力开发能产生巨大经济效益的高技术、精细利用途径，针对粉煤灰中某些利用价值较高的颗粒组分，进行分选与深加工利用。
( 3 )由于灰渣的种类日趋复杂化和多样化，其资源化利用向多元化方向发展。
( 4)将粉煤灰的利用与大型工程建设紧密结合起来。
( 5 )加强粉煤灰利用与环境治理的结合。
( 6 )加强对粉煤灰的基础研究，从微观与微量的层次上，详细研究其各项特性及其与形成条件的关系。
( 7 )煤灰利用专用设备的研究开发和粉煤灰用管理体系研究。
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附件：病例分析
扑炎痛致重型多型红斑型药疹1 例分析
王琼辉,赵建荣,黄石珍
云南省传染病专科医院综合科650301
主题词:水杨酸类/ 副作用; 药疹/ 病因学; 病例报告; 人类
中图分类号: R758. 25文献标识码: B文章编号: 1009 6647( 2011) 04 0843 01 对扑炎痛致重型多型红斑型药疹1 例分析如下。
1.病历摘要
男, 42 岁,农民。因发热、咽痛、全身皮疹 3 d 于2009 -04 -21入院。患者2009-04 -17 作业时不慎被碎玻璃刺伤右足掌,到当地医院清创缝合, 口服白霉素片, 2 片, 3 次/ d; 扑炎痛片1片处理, 2009-04-19 出现高热, 体温最高达40℃,咽痛,双眼红、痛、畏光、异物感。手足掌及口腔咽后壁出现丘疹, 微痒, 压之稍褪色,随后皮疹由丘疹变斑丘疹、充血疹,变大,并融合, 向心性蔓延致全身。到当地医院就诊, 考虑传染性疾病, 诊治不详。于2009 -04-21 晚转入我院。查体: T 39℃2 , P 98 次/min, R 28次/ min, BP 140/ 90 mm H g, 一般情况差, 神清,急性痛苦面容,球结膜充血, 伴白色分泌物, 量多, 睁眼困难, 角膜正常。口唇发绀, 口角皮肤破溃, 口腔黏膜溃烂, 以颊部尤其严重,表面附有脓苔, 面部、颈部、胸腹部、背部、臀部、四肢皮肤可见弥漫性暗红色斑丘疹、疱疹、出血疹, 压之不褪色, 部分皮疹
破溃,四肢掌面可见多发大小不一的片状疱疹, 无破溃, 尼氏征+ ) 。咽充血,扁桃体#度, 心肺腹( - ) ; 右足掌伤口无红肿、渗液。血常规: WBC 2. 7 ×109/ L, N 0. 614; 血生化: ALT 23U/ L, AST 61 U/ L, GGT 223 U/ L, CK 775 U/ L, CK MB 56/ L;口腔咽拭子涂片未检出细菌及真菌, 咽拭子培养未检出致病菌,咽拭子EV71 病毒核酸( - ) , 流行性出血热抗体检测阴性,疱疹液涂片检查无异常。入院诊断:过敏性皮炎( 重型药疹?) 入院后给予哌拉西林他唑巴坦钠针 2. 812 5 g / d, 共25 d,用甲基强的松龙针80 mg/ d 抗过敏治疗,甲基强的松龙针每周减量20 mg ,直致停药, 共用22 d。氯霉素、阿昔洛韦、地塞米松交替点眼,氯化钠溶液冲洗球结膜, 经抗过敏治疗, 2009 -04-27全身皮疹颜色变暗, 部分皮疹结痂, 表皮脱落, 以眼睑、口周皮肤表皮脱落明显。2009-05-03 手掌、足掌疱疹大部分吸收,2009-05-21 全身皮疹痊愈,有色素沉着。口周、口腔黏膜光滑。
2 讨论
药疹( drug er uption) 又称药物性皮炎, 是药物通过注射内服吸入等途径进入人体后引起的皮肤黏膜反应[ 1]。重型药疹指严重的危急生命的药物反应,是指皮损广泛和伴有全身中毒症状及内脏受累的药疹,包括剥脱性皮炎型药疹ED, 重型多型红斑型药疹SEM, 大疱型表皮坏死松解型药疹BEN 三型[ 2]。重型药疹病情急、病势凶, 极易出现严重并发症,其发病率,
但病死率高, 可高达50%[ 3]。本例患者的病史、临床表现、体征、实验室检查结果, 有明确服用非甾体抗炎扑炎痛药物史, 符合重型多形红斑型药疹诊断标准。重型药疹与药物剂量无关,一旦出现药疹,立即停用致敏药, 早期给予足量的皮质类固醇激素,如: 甲基强的松龙、氢化可的松、地塞米松和周密细致的口、眼、皮肤黏膜护理, 预防感染是治疗重型药疹成功的关键。同时临床医师应加强不良反应检测, 提高对药疹的识别, 及早
发现,开始治疗。
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[ 3] 吴志华. 现代皮肤病学[ M] . 广州: 广东人民出版社, 2000: 184 199.收稿日期: 2010 1003 责任编辑: 李新志
扑热息痛的合成②
一、简单了解扑热息痛： 扑热息痛为白色、类白色结晶或结晶性粉末。无臭，味微苦。在热水或乙醇中易溶，在 丙酮中溶解，在水中微溶。熔点为168~172℃。 二、流程简介： 三、第一步：苯酚亚硝化法 苯酚在0~5℃下与亚硝酸钠和硫酸反应，生成对亚硝基苯酚，再经还原可得对氨基苯酚。此法较成熟；收率为80~85%。 ?第二步：对氨基苯酚与醋酸或醋酐加热脱水，生成扑热息痛。可逆反应，采用蒸馏除水的方法可以使反应趋于完全，提高收率。配料比：对氨基苯酚:冰醋酸:母液(含酸>50%) =1:1:1(质量)。操作方法：将物料投入酰化釜，用夹套蒸气加热至110℃左右，回流反应4h，控制蒸出稀酸速度 ?为每小时蒸出总量的1/10，待内温升至130℃以上，取样检验对氨基苯酚残留量< 2.5%时，加入 ?稀酸(含量>50%)，转入结晶釜结晶，离心，先用少量稀酸洗，再用大量水洗至滤液近无色，得扑热息痛粗品。搅拌下将扑热息痛粗品、水及活性炭加热至沸腾，调节pH5.0~5.5，保温5min。将温度升至100℃时，趋热压滤，除去活性炭。 ?滤液冷却结晶(加适量焦亚硫酸钠)，离心，滤饼用大量水洗至近无色，再用蒸馏水洗涤，离心脱 ?水，干燥得扑热息痛成品。滤液经浓缩、结晶，离心后再精制 ?
?四、总结及注意事项：由于该反应在较高温度下(148℃)进行，未酰化的对氨基苯酚有可能与空气中的氧气作用，生成亚胺醌及其聚合物等，致使产品变成深褐色或黑色，故通常需加入少量抗氧剂(如亚硫酸氢钠等)。生产上一般采用稀醋酸(35~40%)与醋酐混合使用，即套用回收的稀醋酸，蒸馏脱水，再加入冰 ?醋酸回流去水，最后加醋酐减压蒸出稀醋酸。通过测定对氨基苯酚的剩余量和反应液的酸度来控 ?制反应终点。 ?另外，酰化时，采用适量的分馏装置严格控制蒸馏速度和脱水量，是反应的关键。 也可利用三元 ?共沸的原理把酰化生成的水及时蒸出，使酰化反应完全。 ? ?此外，对氨基苯酚也能缩合，生成深灰色的4,4’-二羟基二苯胺。 ?副反应化学式如下图
第六章 解热镇痛药及非甾体抗炎药
第三章解热镇痛药及非甾体抗炎药 解热镇痛药是一类能使发热病人的体温降至正常，并能缓解疼痛的药物。其中除乙酰苯胺类外，大多具有抗炎作用。非甾体抗炎药也兼有退热止痛作用，但在临床应用上有所侧重，它主要用于抗炎抗风湿，有的还兼有排尿酸抗痛风作用。 背景知识 炎症：具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应为炎症。炎症，就是平时人们所说的“发炎”，是机体对于刺激的一种防御反应，表现为红、肿、热、痛和功能障碍。 从炎症的主要的组织变化可分类如下： 1）变质性炎症2）增生性炎症 3）渗出性炎症（浆液性炎症、纤维素性炎症、化脓性炎症、出血性炎症、坏死性炎症等）4）特异性炎症（结核、梅毒、麻疯、淋巴肉芽肿等） 1、抗炎药有两大类：（1）一类是甾体抗炎药，即肾上腺皮质所分泌的糖皮质激素氢化可的松及其人工合成的衍生物，如醋酸氢化可的松、醋酸地塞米松等。（2）另一类是非甾体抗炎药，即医疗实践中所指的解热镇痛抗炎药等，如阿司匹林等本章所涉及药物。 2、非甾体抗炎药：是一类不含有甾体结构的抗炎药，该类药物具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用。非甾体类抗炎药是治疗类风湿关节炎的首选药物，此外还用于多种发热和各种疼痛症状的缓解。每天全世界约有3千万人使用，每年的处方量达5亿。40％使用者年龄超过40岁。近年研究表明，在产生痛刺激的局部病灶内，前列腺素PG的合成和释放均有增加。 3、前列腺素（PG） 存在于动物和人体中的一类不饱和脂肪酸组成的具有多种生理作用的活性物质。最早发现存在于人的精液中，当时以为这一物质是由前列腺释放的，因而定名为前列腺素。现已证明精液中的前列腺素主要来自精囊，除之全身许多组织细胞都能产生前列腺素。PG是产生炎症的介质，PGE2有很强的微血管扩张作用和致痛增敏作用，使炎症局部出现红、肿、痛、热等一系列反应。 4、作用机制 解热镇痛药和非甾体抗炎药的作用机制相同：通过抑制PG合成酶，使PG的合成和释放减少，达到解热镇痛效果。
实验二 扑炎痛
实验二扑炎痛(Benorilate)的合成 一、实验目的 1．通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中的注意事项。 2．通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。 3．通过本实验了解Schotten-Baumann酯化反应原理。 二、实验原理 扑炎痛为一种新型解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成，它既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用。适用于急、慢性风湿性关节炎，风湿痛，感冒发烧，头痛及神经痛等。扑炎痛化学名为2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰胺基苯酯， 化学结构式为： OCOCH3 COO NHCOCH3 扑炎痛为白色结晶性粉末，无臭无味。mp．174~178℃，不溶于水，微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。 合成路线如下： COOH OCOCH3 + +SOCl2 COCl OCOCH3 N HCl+SO2 OH 3 ONa NHCOCH3 NaOH OCOCH3 COO NHCOCH3 COCl OCOCH3 ONa NHCOCH3 + 三、实验方法 (一) 乙酰水杨酰氯的制备
在干燥的100 mL圆底烧瓶中，依次加入吡啶2滴，阿司匹林10 g，氯化亚砜5.5 mL，迅速按上球形冷凝器（顶端附有氯化钙干燥管，干燥管连有导气管，导气管另一端通到水池下水口）。置油浴上慢慢加热至70℃（约10~15min），维持油浴温度在70±2℃反应70 min，冷却，加入无水丙酮10 mL，将反应液倾入干燥的100 mL滴液漏斗中，混匀，密闭备用， (二) 扑炎痛的制备 在装有搅拌棒及温度计的250 mL三颈瓶中，加入扑热息痛10 g，水50 mL。冰水浴冷至5~10℃左右，在搅拌下滴加氢氧化钠溶液（氢氧化钠3．6g加20mL 水配成，用滴管滴加）。滴加完毕，在8~12℃之间，在强烈搅拌下，慢慢滴加上次实验制得的乙酰水杨酰氯丙酮溶液(在20 min左右滴完)。滴加完毕，调至pH≥10，控制温度在8~12℃之间继续搅拌反应60 min，抽滤，水洗至中性，得粗品，计算收率。 (三) 精制 取粗品 5 g置于装有球形冷凝器的100 mL圆底瓶中，加入10倍量(w/v)95％乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色(活性碳用量视粗品颜色而定)，加热回流30 min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，压干：用少量乙醇洗涤两次（母液回收），压干，干燥，测熔点， 计算收率。 （四）结构确证 1．红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。 2．核磁共振光谱法。 注释： 1．二氯亚砜是由羧酸制备酰氯最常用的氯化试剂，不仅价格便宜而且沸点低，生成的副产物均为挥发性气体，故所得酰氯产品易于纯化。二氯业砜遇水可分解为二氧化硫和氯化氢，因此所用仪器均需千燥：加热时不能用水浴。反应用阿司匹林需在60℃干燥4 h。吡啶作为催化剂，用量不宜过多，否则影响产品的质量。制得的酰氯不应久置。 2．扑炎痛制备采用schotten-Baumann方法酯化，即乙酰水杨酰氯与对乙酰
扑炎痛的合成
扑炎痛的合成 赵娟201040184 李舒咏201040164 梁夏芳201040183 黄婉苏201040166 封培兰201040167 一、药物概述 1.英文名：benorilate 中文拼音：Beinuozhi 又名：贝诺酯（Benorilate）、解热安、苯乐安。 化学名：2-（乙酰氧基）苯甲酸4’-（乙酰胺基）苯酯。 2.分子式：C17H15NO5 3.CAS登录号：5003-48-5 4.扑炎痛为一种新型解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原 理制成，它既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作用， 并有协同作用。【1】 5.性状：本品为白色结晶性粉末，无味，mp.175-176`C，不溶于水，易溶 于热醇中。mp.174~178℃，不溶于水，微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。 6.主治功能：主要用于类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、 感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。国内1984年批准使用。【2】 7.用法及用量：类风湿、风湿性关节炎：口服每次4g，每日早晚各1次； 或每次2g，1日3-4次。一般解热、镇痛：每次0.5-1.5g，1日3-4次。 儿童：3个月～1岁，每千克体重25mg，1日4次；1～2岁每次250mg，1日4次；3-5岁，每次500mg，1日3次；6-12岁，每次500mg，1日4 次。幼年类风湿性关节炎，每次1g，1日3～4次。 8.体内过程：口服吸收迅速，t1/2约1小时，主要在肝内代谢。对胃的刺激 性较小，毒性低，作用时间长。 9.不良反应和注意：可引起呕吐、灼心、便秘、嗜睡及头晕等。用量过大 可致耳鸣、耳聋。肝、肾功能不全病人和乙酰水杨酸过敏者慎用。【3】 二、实验目的要求 1.了解拼合原理在药物化学中的应用，了解酯化反应在药物化学结构修饰 中的应用。 2.通过本实验，熟悉酯化反应的方法，掌握无水操作的技能。 3.通过本实验，掌握反应中产生有害气体的吸收方法。【4】 三、实验原理 以阿司匹林A 为原料，经酰化得乙酰水杨酰氯B，再将B 直接滴加入扑热息痛C 的NH 溶液中进行酯化即得贝诺酯D 则以 DMF 为催化剂合成出乙酰水杨酰氯，扑热息痛成钠盐，然后二者以PEG6000 为相转移催化剂，以醋酸正丁酯为溶剂酯化而得贝诺酯。 乙酰水杨酸氧化的目的, 是为了使敖基变成更加活泼的酰氯, 从而有利于2
实验二 贝诺酯的合成-20110601
实验二 贝诺酯的合成 一、实验目的 1、 通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中注意的事项。 2、 通过本实验了解拼合原理在药物结构修饰方面的应用。 3、 了解Schotten-Baumann 酰基化反应原理。 二、实验原理 阿司匹林与二氯亚砜在少量吡啶催化下进行羧羟基的卤置换反应，生成2-乙酰氧基苯甲酰氯： COOH OCOCH 3 SOCl 2 N COCl OCOCH 3 SO 2 HCl 扑热息痛（对乙酰氨基酚）在氢氧化钠作用下生成钠盐，再与2-乙酰氧基苯甲酰氯进行Schotten-Baumann 酰基化反应，生成贝诺酯（2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯）。 OH NHCOCH 3 NaOH ONa NHCOCH 3 COCl OCOCH 3 NHCOCH 3 ONa NHCOCH 3 COO OCOCH 3 NHCOCH 3 三、实验材料与设备
表1 玻璃仪器及规格 名称规格数量 注射器5ml 1 冰水浴缸-- 1 三颈瓶250ml 1 三颈瓶100ml 1 球形冷凝器-- 1 干燥管-- 1 圆底烧瓶100ml 1 恒压滴液漏斗25ml 1 量筒100ml 1 量筒50ml 1 烧杯250ml 2 烧杯50ml 若干 抽滤瓶-- 1 漏斗-- 1 滴管1ml 2 表2设备型号及规格 设备名称型号厂家 旋转蒸发仪R-1001N 郑州长城科工贸有限公司电热恒温鼓风干燥箱DHG-9023A 上海精宏实验设备有限公司集热式恒温加热磁力搅拌器DF-101S 郑州长城科工贸有限公司磁力搅拌器85-1A 郑州长城科工贸有限公司 电子天平e=10d 塞多丽斯科学仪器有限公司循环水真空泵SHB-Ⅲ郑州长城科工贸有限公司显微熔点仪SGW X-4 上海精密科学仪器有限公司
扑热息痛的制备
扑热息痛的制备 1 ［实验目的］ ① 了解选择性乙酰化对氨基酚的氨基而保留酚羟基的方法; ② 掌握易被氧化产品的重结晶精制方法。 2 ［实验原理］ NHCOCH3 A OH 3 ［主要试剂］ 对氨基苯酚： 11g 水： 30mL 乙酸酐： 12 mL 活性炭： 1g 亚硫酸氢钠： 0.5g 0.5%亚硫酸氢钠溶液： 20 mL 4 ［实验步骤］ ① 在集热式磁力搅拌器中，安装配有磁性搅拌子、温度计、回流冷凝管的250 mL 三颈 瓶；在三颈瓶中加入11g 对氨基苯酚和30mL 水，开动搅拌，水浴加热到50C ;自滴液漏斗 逐滴加入12 mL 乙酸酐，控制滴加速度在30分钟完成；升温到80C ，保温120分钟；冷却 到室温，即有结晶析出；抽滤，冷水洗涤滤饼两次，抽干得粗品。 ② 将粗品移至250 mL 三颈瓶中，加入60mL 水，电热套加热使溶解；稍冷后加入 1g 活性碳，回流15分钟；在抽滤瓶①中先加入0.5g 亚硫酸氢钠，趁热抽滤，滤液趁热转移至100mL 烧杯中；放冷析晶，抽滤，滤饼以20ml 0.5%亚硫酸氢钠溶液分2次洗涤，抽干得产品；将产 品转移至培养皿中，干燥后计算产量和产率。 mp.168— 170C 。 5 ［注释］ ①该步骤用的布氏漏斗和抽滤瓶要在干燥箱中预热后使用 6 ［思考题］ ① 如果采用冰醋酸作酰化剂制备扑热息痛，其实验方案和反应装置如何？为什么？ ② 扑热息痛重结晶时加入亚硫酸氢钠的目的是什么？ ③ 阿司匹林的制备和扑热息痛的制备这两个实验都是采用乙酸酐作酰化剂，但是乙酸 酐的加入方法却不同，为什么？ ④ 扑热息痛的精制方法和阿司匹林的精制方法在原理上有何不同？为什么？ CH 3COOH 0H + (CH 3CO)2C
药名缩写
一药物拉丁缩写: G S（葡萄糖注射液）N S（生理盐水）G N S（葡萄糖氯化钠注射液）NG（硝酸甘油） NE（去甲肾上腺素） PG（青霉素G） SMZ（磺胺甲恶唑） SG（磺胺脒） SB（碳酸氢钠） ABOB（吗啉胍） DXM（地塞米松） PAMBA（止血芳酸） TAT（破伤风） FU（氟脲嘧啶） RFP（利福平） EM（红霉素） ISO（异丙肾上腺素） Vit（维生素）二医用别名： 1（丁胺卡那霉素——阿米卡星） 2;（醋酸泼泥松——强的松） 3（头孢哌酮——先锋必） 4（头孢塞肟钠——先锋7号） 5（头孢唑林钠——先锋5号） 6（头孢曲松钠——菌必治） 7（苄星青霉素——长效青霉素） 8（大观霉素——淋必治） 9（利巴韦林——病毒唑） 10（吗啉双呱——病毒灵） 11（葡醛内酯——肝泰乐） 12（百炎净——复方磺胺甲恶唑-SMZ）13（诺氟沙星——氟哌酸） 14（呋喃妥因——呋喃坦定） 15（呋喃唑酮——痢特灵） 16（甲硝唑——灭滴灵） 17（阿昔洛韦——无坏鸟甘） 18（庆大霉素普鲁卡因——胃炎灵）19（庆大霉素碳酸必——肠炎宁） 20（呋噻米——速尿） 21（心律平——普罗帕酮）
22（异博定——盐酸维拉帕米） 23（硝酸异山梨酯片——消心痛） 24（脑复新——盐酸吡硫醇） 25（脑脉宁——盐酸托哌酮片） 26（曲安奈德——康A——康尼克通）27（心得安——盐酸普萘洛尔） 28（脑复康——吡拉西坦） 29（硫酸软骨素——康的宁） 30（肝安——15AA）（肾安——9AA）31（沙丁胺醇——硫酸舒喘宁） 32（必嗽平——溴已新） 33（咳必清——枸椽酸喷托维林片）34（脑溢嗪——盐酸桂利嗪） 35（盐酸二氧嗪片——咳克敏） 36（妇康片——炔诺酮片） 37（化痰片——羧甲司坦片） 38（维尔新——维生素E烟酸酯胶囊）39（螺内酯——安体舒通） 40（西咪替丁——甲青咪瓜） 41（胃舒平——氢氧化铝） 42（甲疏咪唑——他巴唑） 43（肾上腺色腙素——安洛血）44（扑尔敏——马来酸氯苯那敏） 45（盐酸异丙嗪——非那根） 46（碳酸氢钠——小苏打） 47（706代血浆——羟乙基淀粉40氯化钠针） 48（低份子右旋糖——右旋糖酐40葡萄糖针） 49（酚磺乙胺——止血敏） 50（罗通定——颅痛定） 51（维生素B2——核黄素） 52（维生素C——抗坏血酸） 53（ATP——三磷酸腺苷酸） 54（GM——庆大霉素） 55（潘生丁——双嘧达莫） 56（扑炎痛——贝诺酯） 57（消炎痛——吲哚美辛） 58（扑热息痛——对乙酰胺基酚） 59（止血芳酸——氨甲苯酸） 60（强力霉素——多西环素） 61（癣敌——硝酸溢康唑软膏） 62（治癣必妥——联苯苄唑乳膏） 63（维脑路通——曲克芦丁）
贝诺酯的合成
贝诺酯的合成 引言 贝诺酯(Benorylate),又名苯乐莱、扑炎痛、解热安,化学名: 2-乙酰氧基苯 甲酸对乙酰氨基苯酯,其化学结构式为: 它是利用阿司匹林、扑热息痛经化学法拼合法制备而成。本品是非甾体类抗风湿、解热镇痛药,环氧酶抑制剂。本品既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用,又保持了扑热息痛的解热作用。由于本品体内分解不在胃肠道,因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激,克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点。临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎、骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的中度钝痛等。本文研究了贝诺酯的合成工艺。 一、目的要求 1. 通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。 2. 通过本实验，熟悉酯化反应的方法，掌握无水操作的技能。 3. 通过本实验了解Schotten-Baumann酯化反应原理。 二、实验原理 扑炎痛为白色结晶性粉末，无臭无味。~178℃，不溶于水，微溶于乙醇，溶 于氯仿、丙酮。合成路线如下： COOH OCOCH3 N COCl OCOCH3 SOCl2HCl SO2 NaOH OH 3 ONa 3 +++ COCl OCOCH3 + ONa 3 OCOCH3 COO NHCOCH
在制备乙酰水杨酰氯时,加入催化剂DMF后,可明显降低酰氯的反应温度,且所得酰氯质量好;酯化反应以相转移催化剂催化,可缩短反应时间,收率高。 三、主要实验仪器与试剂 1.实验仪器 圆底烧瓶、三口烧瓶、恒压滴液漏斗、温度计、球形冷凝管、石棉网、铁环、铁架台、调压器、加热套、磁力搅拌器。 2.试剂 阿司匹林，扑热息痛，二氯亚砜，N,N- 二甲基甲酰胺（DMF），氢氧化钠，醋酸正丁酯，PEG6000蒸馏水。 四、原料规格及配比 原料名称规格用量摩尔数摩尔比 阿司匹林药用9g 1 氯化亚砜 5 ml 1 吡啶CP 1滴 扑热息痛药用g 氢氧化钠CP g 丙酮AR 6 ml 五、实验方法 1.乙酰水杨酰氯的制备 （1）在装有搅拌器的250ml 三颈烧瓶中加入9g 阿司匹林，在0 ～5℃下滴加二氯亚砜和3 滴N,N- 二甲基甲酰胺（DMF），约在30min 滴加完毕，然后在25 ～30℃保温反应3h ；
扑热息痛的制备与定性鉴别
实验十扑热息痛的制备与定性鉴别 一、实验目的与要求 1、掌握选择性酰化的原理及操作方法。 2、了解扑热息痛的定性鉴别原理及方法。 二、实验原理 扑热息痛（Acetaminophen）,化学名对乙酰氨基酚，是乙酰苯胺类解热镇痛药。其合成方法为，以对氨基苯酚为原料，在酸性介质中乙酐为酰化剂发生选择性N－酰化得产品。反应式如下： NH2 NHCOCH3 (CH CO)O 三、仪器和试剂 仪器：锥形瓶、温度计、玻璃棒、吸滤瓶、布氏漏斗、量筒 四、实验内容 1、制备：于干燥的250ml圆底烧瓶中加入对氨基苯酚12.5g，醋酐15.5g，冰醋酸22g和少量锌粉，再于130℃油浴中加热回流3h，放冷，析晶，过滤，滤饼以10ml冷水洗2次，抽干，干燥，得白色结晶性对乙酰氨基酚粗品。 2．精制：于100ml锥形瓶中加入对乙酰氨基酚粗品，每0.1克用热水1-1.5ml溶解，稍冷后加入适量活性炭脱色，煮沸5min，趁热过滤，滤液放冷析晶，过滤，滤饼以少量水洗涤，抽干，干燥，称重，计算收率，mp.168～170℃。 3．定性鉴别 ①取本品10mg，加1ml蒸馏水溶解，加入FeCl3试剂，即显蓝色。 ②取本品0.1g，加稀盐酸5ml，置水浴中加热40min，放冷，取此溶液0.5ml，滴加亚硫酸钠5滴，摇匀。用3ml水稀释，加碱性萘酚试剂2ml，振摇，即显红色。
五、注意事项 1、对氨基苯酚的质量是影响对乙酰氨基酚产量、质量的关键，购得的对氨基苯酚应是白色或淡黄色颗粒状结晶，mp. 183～184℃。 2、酰化反应中，若以醋酸代替醋酐，则难以控制氧化副反应，反应时间长，产品质量差。 六、思考题 1、酰化反应为何选用醋酐而不用醋酸作酰化剂？ 2、对乙酰氨基酚遇冷易结晶，在制备过程中，需要多次过滤，在每次过滤时，为了减少产品的损失，应对漏斗如何处理？ 3、本实验产品的收率如何？如何进一步提高产品收率？ 一、实验目的 1、了解选择性乙酰化对氨基酚的氨基而保留酚羟基的方法。 2、掌握易被氧化产品的重结晶精制方法。 二、实验原理 NH2 NHCOCH3 (CH CO)O 三、仪器和试剂 仪器：锥形瓶、温度计、玻璃棒、吸滤瓶、布氏漏斗、量筒 试药：对氨基苯酚、亚硫酸氢钠、醋酐 四、实验内容 1、制备：于干燥的100ml锥形瓶中加入对氨基苯酚10.6g，水30ml，醋酐12ml，轻轻振摇使成均相。再于80℃水浴中加热反应30min，放冷，析晶，过滤，滤饼以10ml冷水洗2次，抽干，干燥，得白色结晶性对乙酰氨基酚粗品约12g。 2．精制：于100ml锥形瓶中加入对乙酰氨基酚粗品，每克用水5ml，加热使溶解，稍冷后加入活性炭1g，煮沸5min，在吸滤瓶中先加入亚硫酸氢钠0.5g，趁热过滤，滤液放冷析晶，过滤，滤饼以0.5％亚硫酸氢钠溶液5ml分2次洗涤，抽干，干燥，得白色对乙酰氨基酚纯品约8g，mp.168～170℃。 五、注意事项
药化实验——扑炎痛的合成
扑炎痛的合成 一、【药物概述】 扑炎痛,又名贝诺酯、苯乐来、解热安,化学名：2一乙酰氧基苯甲酸对乙酰氨基苯酯，英文名：Benorilate ,Benasprate, BENORAL, BENORTAN, Win-11450；化学式： 3，分子式：C17H15NO5， 是非甾体类解热镇痛药,环氧酶抑制剂，由阿司匹林与对乙酰氨基酚两者羟基化合而成。该药通过对中枢神经系统环加氧酶的抑制，减少前列腺素(P G)合成，并直接作用于受体部位。因阻断了疼痛介质前列腺素的形成，可降低肾血流量和尿量，降低了肾盂输尿管内压，使肾绞痛得以缓解或消失。此外，该药尚有抑制抗原——抗体形成，抑制组织胺、缓激肽等形成，降低炎症组织中血管通透性，消除水肿等一系列抗炎作用，故疗效显著。 肾脏、输尿管内冈结或血块移动等原因，可致肾绞痛，且疼痛剧烈并易反复发作。贝诺酯系中性化合物，在胃肠道内不发生水解反应，基本无刺激。脂溶性好，口服易被小肠吸收，一般2 0 min 可见效。又因其有解热作用，对结合合并泌尿系感染而发热患者更为有益。贝诺酯属非甾体类药物，长期使用无成瘾性和依赖性，可用作治疗肾绞痛的首选药物。 本品经口服进入体内后,经酯酶作用,释放出阿司匹林和扑热息痛而产生药效。本品既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用,又保持了扑热息痛的解热作用。由于体内分解不在胃肠道,因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激,克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点。临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的中度。其副作用较阿司匹林小，病人易产生耐受；肝，肾功能不良者慎用，阿司匹林过敏者禁用。 药理作用：本品为白色，无臭，无味稳定结晶性化合物钝痛等，几乎不溶于水。为非甾体类抗炎、抗风湿、解热镇痛药，不良反应小，患者易于耐受。口服后在胃肠道不被水解，在肠内吸收并迅速在血中达有效浓度，在肝中代谢半衰期约1小时。 适应症：主用于类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。
扑热息痛的制备实验报告
扑热息痛的制备 制药工程 201030220213 林建辉 一、 目的要求： 1、了解对氨基酚的氨基的选择性乙酰化而保留酚羟基的方法。 2、掌握易被氧化产品的重结晶精制方法。 3、进一步认识和掌握显微熔点测定仪的工作原理和操作方法，并利用其测定产品熔点。 二、基本原理： 用计算量的醋酐与对氨基酚在水中反应，可迅速完成N-乙酰化而保留酚羟基。 反应式： 副反应： 三、实验步骤： 1、乙酰化 安装好电动搅拌器、温度计??????→?对氨基酚g 21.7于250 mL 三口圆底烧瓶?? →?mL 60水搅拌子搅拌?????????→?gg 21.7慢慢滴加醋酐滴加时间约8 min ?? ???→?℃至温度90维持此温度继续搅拌40 min ?→? 关闭电源，反应物冷却至0~5 ℃?→?结晶抽滤???????→?洗涤两次mL 30粗品对乙酰氨基酚 2、精制： 粗品????→?mL 35水100 mL 三口圆底烧瓶???????????→?活性碳g NaHSO ml 1,%1014升温至全 溶???????→?min 10至沸回流热滤????????→?℃滤液冷却至5~0结晶析出??→?抽滤滤饼 ?????→?h 280℃干燥精品对乙酰氨基酚 四、实验数据 投料比 化合物 M r m/v m Mol mtco ρ(g/ml) 对氨基酚 109.19 7.21g 65.940 1 醋酐 102.09 7.21ml 76.168 1.1 1.08 水 18 40ml 五、数据处理 粗制品总称重：15.23g 滤纸称重：0.75g 磁拌石称重：2.52g 粗制品称重：11.96g 精制品总重：9.36g 滤纸称重：0.55g 精制品重：8.81g 对乙酰氨基酚的理论产量为9.98g 。 产率为%3.88%100-=?理论产量实测产量理论产量
扑热息痛的合成
扑热息痛的合成 令狐采学 (Synthesis of Paracetamol) 扑热息痛系常用的解热镇痛药，临床上用于发热、头痛、神经痛、痛经等。 化学名 N-(4-羟基苯基)-乙酰胺 [N-(4-Hydroxyphenyl)-acetamide]，又称醋氨酚(Acetaminophen) 化学结构 本品为白色结晶或结晶性粉末，易溶于热水或乙醇，溶于丙酮，略溶于水。 一、目的要求 1.通过本实验，掌握扑热息痛的性状、特点和化学性质。 2.掌握还原反应中还原剂的选择 3.掌握酰化反应的原理和酰化剂的选择。 二、实验原理 扑热息痛以对硝基苯酚为原料，经铁粉还原反应得对氨基苯酚，再经醋酐酰化反应制得。 三、实验方法 （一）对氨基苯酚的制备（还原）
药品：(1)对硝基苯酚21g(0.15mol) (2)氯化铵5g (3)铁粉30g 操作步骤： （1）取21g对硝基苯酚、5g氯化铵和3g铁粉，再向烧瓶中加入50ml水，搅拌下加热回流3小时。 （2）趁热抽滤。滤渣用少量沸水洗涤2次，滤液冷却至近室温时，用兵水浴冷却。 （3）滤出固体，干燥称重，确定收率，产物直接用于下步反应。 （二）对乙酰氨基苯酚（扑热息痛）的制备 药品：（1）乙酸酐14ml(约15g，0.15mol) (2)对氨基酚（自制）14g(0.127mol) 操作步骤： （1）取对氨基苯酚14g和10ml水放于50ml园底烧瓶中，摇匀成悬浮液后，再加入14ml乙酐，用力摇匀。 （2）加热回流，使固体完全溶解后，再继续回流10分钟。 （3）冷却结晶，过滤，水洗，干燥，确定收率。mp168℃—172℃ 四、预习 1.用醋酐做酰化试剂与醋酸做酰化试剂的区别？反应中有什麽副反应发生？ 2.还原反应中还原剂的选择。 3.预习操作过程。
实验二 扑热息痛的合成工艺优化设计
扑热息痛的合成工艺优化设计 一、实验目的 1．通过本实验掌握化学合成药物的工艺优化方法； 2．熟悉正交实验设计方法步骤。 二、实验仪器及试药 圆底烧瓶、冷凝管、温度计、玻璃棒、吸滤瓶、布氏漏斗、量筒、对硝基苯酚、亚硫酸氢钠、醋酐 三、实验原理 NO2 OH NHCOCH3 OH (CH CO)O 四、实验步骤 1．对氨基苯酚的制备：取21克对硝基苯酚、5克氯化铵和3g铁粉，再向烧瓶中加入50ml水，搅拌下加热回流3小时。趁热抽滤，滤渣用少量沸水洗涤2次，滤液冷却至近室温时，用冰水浴冷却。抽出固体，干燥称重，确定收率，产物直接用于下步反应。 2．扑热息痛的制备：于干燥的100ml锥形瓶中加入对氨基苯酚10.6g，水30ml，醋酐12ml，轻轻振摇使成均相。再于80℃水浴中加热反应30min，放冷，析晶，过滤，滤饼以10ml冷水洗2次，抽干，干燥，得白色结晶性对乙酰氨基酚粗品约12g。 3．精制：于100ml锥形瓶中加入对乙酰氨基酚粗品，每克用水5ml，加热使溶解，稍冷后加入活性炭1g，煮沸5min，在吸滤瓶中先加入亚硫酸氢钠0.5g，趁热过滤，滤液放冷析晶，过滤，滤饼以0.5％亚硫酸氢钠溶液5ml分2次洗涤，抽干，干燥，得白色对乙酰氨基酚纯品约8g，mp.168～170℃。 4．对乙酰氨基酚的定性鉴别 （1）取对乙酰氨基酚微量→逐滴加水振摇使溶解→滴加三氯化铁试液→应出现蓝紫色。
（2）取对乙酰氨基酚约0.1克→加稀盐酸5ml →放冷→分取0.5ml →滴加亚硝酸钠试液5滴→摇匀→加水3ml稀释→加碱性β-萘酚试液2ml →振摇→应出不现红色。 （3）取对乙酰氨基酚约0.1克→加稀盐酸5ml →置水浴中加热40min →放冷→分取0.5ml →滴加亚硝酸钠试液5滴→摇匀→加水3ml稀释→加碱性β-萘酚试液2ml →振摇→应出现红色。 五、数据记录及处理 六、实验注意事项 1、对氨基苯酚的质量是影响对乙酰氨基酚产量、质量的关键，购得的对氨基苯酚应是白色或淡黄色颗粒状结晶，mp. 183～184℃。 2、酰化反应中，加水30ml。有水存在，醋酐可选择性地酰化氨基而不与酚羟基作用。若以醋酸代替醋酐，则难以控制氧化副反应，反应时间长，产品质量差。 3、加亚硫酸氢钠可防止对乙酰氨基酚被空气氧化，但亚硫酸氢钠浓度不宜过高，否则会影响产品质量（亚硫酸氢钠限量超过药典允许量）。 七、思考题 1、酰化反应为何选用醋酐而不用醋酸作酰化剂？ 2、加亚硫酸氢钠的目的何在？ 3、对乙酰氨基酚中的特殊杂质是何物？它是如何产生的？ 实验九：从茶叶中提取咖啡碱 一、实验目的 1、学习生物碱提取及其衍生物的制备方法； 2、学会升华操作。 二、实验原理 咖啡碱具有刺激心脏，兴奋大脑神经和利尿等作用。主要用作中枢神经兴奋药。它也是复方阿斯匹林（A. P. C）等药物的组分之一。现代制药工业多用合成方法来制得咖啡碱。茶叶中含有多种生物碱，其中咖啡碱（或称咖啡因，caffeine）含量约1%~5%，丹宁酸（或称鞣酸）约占11%~12%，色素、纤维素、蛋白质等约占0.6%。咖啡因是弱碱性化合物，易溶于氯仿、水、热苯等。
扑热息痛的制备实验报告
扑热息痛的制备 一、 目的要求： 1、了解对氨基酚的氨基的选择性乙酰化而保留酚羟基的方法。 2、掌握易被氧化产品的重结晶精制方法。 3、进一步认识和掌握显微熔点测定仪的工作原理和操作方法，并利用其测定产品熔点。 二、基本原理： 用计算量的醋酐与对氨基酚在水中反应，可迅速完成N-乙酰化而保留酚羟基。 反应式： 副反应： 三、实验步骤： 1、乙酰化 安装好电动搅拌器、温度计??????→?对氨基酚g 21.7于250 mL 三口圆底烧瓶?? →?mL 60水搅拌子搅拌?????????→?gg 21.7慢慢滴加醋酐滴加时间约8 min ?? ???→?℃至温度90维持此温度继续搅拌40 min ?→? 关闭电源，反应物冷却至0~5 ℃?→?结晶抽滤???????→?洗涤两次mL 30粗品对乙酰氨基酚 2、精制： 粗品????→?mL 35水100 mL 三口圆底烧瓶???????????→?活性碳g NaHSO ml 1,%1014升温至全溶 ???????→?min 10至沸回流热滤????????→?℃滤液冷却至5~0结晶析出??→?抽滤滤饼?????→?h 280℃干燥精品对乙酰氨基酚 四、实验数据 投料比 化合物 M r m/v m Mol mtco ρ(g/ml) 对氨基酚 1 醋酐 水 18 40ml 五、数据处理 粗制品总称重： 滤纸称重： 磁拌石称重： 粗制品称重： 精制品总重： 滤纸称重： 精制品重： 对乙酰氨基酚的理论产量为。 产率为 %3.88%100-=?理论产量 实测产量理论产量 六、结果与讨论
最终产品性状：为红色的结晶性粉末产物 产物对乙酰氨基酚应为白色结晶粉末，而我们的实验结果为红色粉末，计算产量高但产物颜色不对，初步判定为所含杂质原料药太多，醋酐滴加速度过快，对氨基酚与醋酐反应不完全。 七、思考题： 1、试比较冰醋酸、醋酐、乙酰氯三种乙酰化剂的优缺点。 答：醋酸：优点是冰醋酸易得，不与被提纯物质发生化学反应，易与结晶分离除去，能给出较好的结晶。缺点是亲电活性没有醋酐乙酰氯强，与反应物生成的水分子抑制了反应的进行程度，所表现出的活性太低。 醋酐：醋酸酐容易断键，反应较快，醋酐上的碳基被酯健活化有强亲电性，可以和氨基形成酰氨键，一定程度上避免了对氨基苯磺酰胺副产物的产生。缺点是气味强价格贵，反应速率和转化率任不及乙酰氯，产物有乙酸单体，比起乙酰氯产物氯化氢来说分离提纯相对困难。 乙酰氯：乙酰氯的活性较高但选择性较差。 2、精制过程选水做溶剂有哪些必要条件应注意哪些操作上的问题 答：①反应物和产物都溶于水； ②对乙酰氨基酚在沸水中的溶解度较大，在0℃溶解度较小，有得于重结晶除去杂质。 操作上注意的问题 ①回流冷凝管的进出水顺序。 ②反应后一定要热过滤再进行抽滤而不是冰浴才去抽滤。 ③抽滤时要先插入抽滤管再抽滤，抽滤完后关闭电源再拔出抽滤管避免液体倒流。 ④一定要加亚硫酸氢钠，可有效防止对乙酰氨基酚被空气氧化，但浓度不宜太高。 3、为什么乙酰化发生在氨基上而不是发生在羟基上 答：氨基的亲电活性较羟基强，形成的酰氨键较酯键稳定。 4、如何判断反应是否发生，反应进程 原料对氨基苯酚为白至粉红色结晶性粉末，见光和露置的空气最终变为紫红色。而产物对乙酰氨基酚为白色结晶粉末。可以根据两者的物理性状不同，来初步判断反应是否进行。
扑炎痛的合成实验报告
姓名：朱伟光2013/5/26
班级：应用化1001学号：101020124 扑炎痛又名贝诺酯，既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用，又保持了扑热息痛的解热作用。由于体内分解不在胃肠道，因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激，克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点。
目录 前言.............................................................................. - 1 - 实验目的.......................................................................... - 1 - 实验原理.......................................................................... - 1 - 四、物理常数.......................................................................................................................... - 3 - 五、主要试剂规格及用量........................................... 错误！未定义书签。 六、仪器与试剂....................................................................................................................... - 3 - 七、实验装置图....................................................................................................................... - 4 - 八、实验步骤 .................................................................... - 5 - 九、结构确证 .................................................................... - 6 - 十、实验流程图.................................................................... - 6 -十一、实验结果 .................................................................... - 8 -十二、思考题 .................................................................... - 9 -
第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药
第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药 一、单项选择题： 1)下列药物中那个药物不溶于NaHCO3溶液中 A. 布洛芬 B. 阿司匹林 C. 双氯酚酸 D. 萘普生 E. 萘普酮 2)下列环氧酶抑制剂，哪个对胃肠道的副作用较小 A. 布洛芬 B. 双氯酚酸 C. 塞利西布 D. 萘普生 E. 酮洛芬 3)下列非甾体抗炎药物中，那个药物的代谢物用做抗炎药物 A. 布洛芬 B. 双氯酚酸 C. 塞利西布 D. 萘普生 E. 保泰松 4)下列非甾体抗炎药物中那个在体外无活性 A. 萘普酮 B. 双氯酚酸 C. 塞利西布 D. 萘普生 E. 阿司匹林 5)临床上使用的布洛芬为何种异构体 A. 左旋体 B. 右旋体 C. 内消旋体 D. 外消旋体 E. 30%的左旋体和70%右旋体混合物。 6)设计吲哚美辛的化学结构是依于 A. 组胺 B. 5-羟色胺 C. 慢反应物质 D. 赖氨酸 E. 组胺酸 7)芳基丙酸类药物最主要的临床作用是 A. 中枢兴奋 B. 抗癫痫 C. 降血脂 D. 抗病毒 E. 消炎镇痛 8)下列哪种性质与布洛芬符合 A. 在酸性或碱性条件下均易水解 B. 具有旋光性 C. 可溶于氢氧化钠或碳酸钠水溶液中 D. 易溶于水，味微苦 E. 在空气中放置可被氧化，颜色逐渐变黄至深棕色 9)对乙酰氨基酚的哪一个代谢产物可导致肝坏死？ A. 葡萄糖醛酸结合物 B. 硫酸酯结合物 C. 氮氧化物 D. N-乙酰基亚胺醌 E. 谷胱甘肽结合物 10)下列哪一个说法是正确的 A. 阿司匹林的胃肠道反应主要是酸性基团造成的 B. 制成阿司匹林的酯类前药能基本解决胃肠道的副反应
C. 阿司匹林主要抑制COX-1 D. COX-2抑制剂能避免胃肠道副反应 E. COX-2在炎症细胞的活性很低 11)以下哪一项与阿斯匹林的性质不符 A.具退热作用 B.遇湿会水解成水杨酸和醋酸 C.极易溶解于水 D.具有抗炎作用 E.有抗血栓形成作用 12)下列哪项与扑热息痛的性质不符 A.为白色结晶或粉末 B.易氧化 C.用盐酸水解后具有重氮化及偶合反应 D.在酸性或碱性溶液中易水解成对氨基酚 E.易溶于氯仿 13)易溶于水,可以制作注射剂的解热镇痛药是 A.乙酰水杨酸 B.双水杨酯 C.乙酰氨基酚 D.安乃近 E.布洛芬 14)药典采用硫酸铁铵试剂检查阿司匹林中哪一项杂质 A.水杨酸 B.苯酚 C.水杨酸苯酯 D.乙酰苯酯 E.乙酰水杨酸苯酯 15)使用其光学活性体的非甾类抗炎药是 A.布洛芬 B.萘普生 C.酮洛芬 D.非诺洛芬钙 E.芬布芬 二、配比选择题 1) A. HO O O O B. HO H N O C. N N O O OH D. S O O N OH O N H N E. O OH H N 1. 阿司匹林 2. 吡罗昔康 3. 甲芬那酸 4. 对乙酰氨基酚 5. 羟布宗 2) A. 4-Butyl-1- （4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3,5-pyrazolidinedione
扑炎痛的合成实验报告
目录 一、前言 ...................................................................................................... - 1 - 二、实验目的 ............................................................................................. - 1 - 三、实验原理 ............................................................................................. - 1 - 四、物理常数 ............................................................................................. - 3 - 五、主要试剂规格及用量...................................................................... - 3 - 六、仪器与试剂......................................................................................... - 3 - 七、实验装置图......................................................................................... - 3 - 八、实验步骤 ............................................................................................. - 5 - 九、结构确证 ............................................................................................. - 6 - 十、实验流程图......................................................................................... - 6 - 十一、实验结果.......................................................................................... - 7 - 扑炎痛的合成实验报告 十二、思考题........................................ 令狐采学 班级：应用化1001 学号：101020124 扑炎痛又名贝诺酯，既有阿司匹林的解热镇 痛抗炎作用，又保持了扑热息痛的解热作 用。由于体内分解不在胃肠道，因而克服了 阿司匹林对胃肠道的刺激，克服了阿司匹林 用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺 点。 姓名：朱伟光 2013/5/26
对乙酰氨基酚片的制备.doc
目录 1 前言．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．． 1 1.1 概述．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．1 1.2生产工艺简介．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．5 1.3设计任务．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．6 2 对乙酰氨基酚片简介．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．7 2.1处方组成．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．8 2.2 药理作用．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．9 3工艺流程设计．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．10 3.1工艺流程简图．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．10 3.2 工艺流程论证．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．10 4 工艺计算．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．13 4.1计算基准．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．13 4.2 物料衡算．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．13 5 定型设备选择．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．15 5.1 定型设备选择．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．15 6 车间GMP设计要求．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．18 （1） GMP简述．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．18 （2）车间GMP设计要求．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．18 7 车间工艺设计．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．21 7.1 生产工艺流程图．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．21