流行病学实验研究
实验流行病学研究
1.药物临床试验的分期 • Ⅰ期临床试验 • Ⅱ期临床试验 • Ⅲ期临床试验 • Ⅳ期临床试验 2.病例报告表（CRF）
二、基本特征
1．是研究人员主动地采取各项治疗措施。有一个与试验 组可比的对照组，且多采用双盲法收集资料
2. 临床试验是一种前瞻性研究
3. 临床试验是在人体上进行的，研究人员应充分考虑到 受试者的安全---人道主义
研究对象
实验组 (干预组）
对照组
有效 无效 有效 无效
流行病学实验研究的结构示意图
三、实验流行病学研究的分类
（一）按研究场所划分
1.现场试验（field trial）
两种类型： 个体试验（individual trial）
个体试验 社区试验(community trial) 有效
实验组
研究对象
(干预组）
*缺点：（1）文献资料不完整 （2）诊断、护理技术进步， 使两组缺乏可比性
4）交叉设计
整个设计分为两个阶段，先将研究对象随机 分为研究组（A组）和对照组（B组）。
第一阶段A组接受治疗，B组接受安慰剂。 此阶段结束后，两组患者均休息（洗脱、停药） 一段时间。
之后再进入第二阶段，但两组在接受治疗措 施上对调。
8. 盲法 (1)单盲(single blind)
研究对象不了解试验分组情况 (2)双盲(double blind)
研究对象和研究者都不了解试验分组情况 (3)三盲(triple blind)
负责资料收集和分析的人员也不了解分组情况
资料的收集和分析
偏倚的防止 1. 准入(inclusions)与排除(exclusions) 2. 退出(withdrawal) (1) 不合格(ineligibility) (2) 不依从(noncompliance) (3) 失访(loss of follow-up)
第六章 流行病学 流行病学实验研究
第六章流行病学实验研究一、概念（一）定义流行病学实验以人类（患者或正常人）为研究对象，研究者将来自同一总体的研究人群随机分为实验组和对照组，研究者将要研究的干预措施给予实验人群后，随访一段时间后比较两组人群的发病（死亡）情况或健康状况有无差别及差别大小，从而判断干预措施效果的一种前瞻性、实验性研究方法。
（二）基本特征前瞻：前瞻性研究。
干预：施加一种或多种人为干预处理。
随机：研究对象随机分配到比较组。
对照：有平行的或可比的实验组和对照组。
（三）主要类型及其特点1.临床试验2.现场试验3.社区试验二、研究设计（一）研究类型根据研究目的、研究的实际条件等，选择合适的研究类型。
（二）选择实验现场选择实验现场通常应考虑以下几个方面因素：1.实验现场人口相对稳定，流动性小，并要有足够的数量。
2.实验研究的疾病（或事件）在该地区有较高而稳定的发生率。
3.评价疫苗的免疫学效果时，应选择近期内未发生该疾病流行的地区。
4.实验地区有较好的医疗卫生条件，医疗机构及诊断水平较好，卫生防疫保健机构比较健全，登记报告制度较完善等。
5.实验地区（单位）领导重视，群众愿意接受，有较好的协作条件等。
（三）选择研究对象选择研究对象的主要原则有以下几点：1.选择对于预措施有效的人群。
2.要注意研究对象的代表性。
3.选择预期事件发生率较高的人群。
4.容易随访的人群。
5.选择干预措施对其有益或至少无害的人群。
6.选择依从性好、乐于接受并坚持试验的人群。
（四）影响样本量大小的因素影响样本量大小的主要因素：1.结局事件发生率；2.实验组和对照组结局事件比较数值差异的大小；3.研究对象分组数量。
分组数量越多，则所需样本量越大；4.第Ⅰ型（α）错误出现的概率；5.第Ⅱ型（β）错误出现的概率；6.单侧检验或是双侧检验。
双侧检验比单侧检验所需样本量大。
（五）随机化分组常用的随机化分组的方法有以下三种。
1.简单随机分组2.分层随机分组3.整群随机分组（六）确定对照的方式设立对照的方式主要有以下几种：1.标准方法对照：是实验流行病学研究常用的一种对照方式，是以常规或现行的最好防治疾病的方法作对照。
流行病学实验研究
肿瘤基因组流行病学实验研究
总结词
肿瘤基因组流行病学实验研究是利用流行病学方法研究肿瘤基因组变异与肿瘤发生发展之间的关系。
详细描述
肿瘤基因组流行病学实验研究是通过收集和分析肿瘤患者的基因组数据和相关的暴露因素，以评估基因变异与 肿瘤发生发展之间的关系。研究人员可以利用流行病学实验研究设计方法，如病例对照研究和队列研究等，来 评估不同基因变异对肿瘤发生发展的影响，并制定相应的预防和治疗策略。
基于队列研究的药物疗效评估
总结词
队列研究是一种流行病学研究方法，可以评估药物对特 定人群的治疗效果。
详细描述
队列研究是通过收集和分析一组人群中不同暴露状况的 个体在一段时间内的健康状况和相关因素，以评估暴露 因素对健康的影响。基于队列研究的药物疗效评估，研 究人员可以收集和分析特定人群中接受药物治疗和未接 受药物治疗的个体在一段时间内的健康状况和相关因素 ，以评估药物治疗对特定人群的效果。
06
案例分享与讨论
COVID-19疫苗研发的流行病学实验研究
总结词
疫苗研发是流行病学实验研究的重要应用之一，对于COVID-19疫苗的研发，研究人员通过流行病学实验研究 设计，评估了不同候选疫苗的安全性和有效性。
详细描述
流行病学实验研究在疫苗研发中扮演了关键角色，通过随机对照试验等设计方法，研究人员可以比较接受不同 疫苗的受试者在疫苗保护效果方面的差异。对于COVID-19疫苗研发，研究人员采用了多种设计方法来评估不 同候选疫苗的安全性和有效性，并基于流行病学实验研究结果制定了疫苗接种方案。
01
02
03
科学性原则
实验研究应基于充分的科 学理论和实验依据，确保 研究问题的科学性和研究 的可靠性。
07章_实验流行病学研究
三、主要类型
按研究对象的不同分为：
临床试验（clinical trial) 以病人为研究对象的实验研究，常用于评价药
物或治疗方法的效果 现场实验 (field trial)
以未患所研究疾病人群为研究对象，以个体为 单位进行试验，评价疾病预防措施的效果 社区干预实验(community intervention trial)
三盲 (triple blind)
开放试验 (open trial)
不可能实现盲法 ☻外科手术 ☻锻炼 ☻饮食 ☻教育 ☻……
可比的对照 有效的对照
对照
☻组间非处理因素可比 ☻组间效应测量可比
☺保证基线组间平衡 ☺保证随访过程中组间平衡
☺随机分配 ☺盲法
（八）实验流行病学研究的质量控制
实验措施的标准化 – 进行人群实验研究应用统一的措施、方法和标准 – 指标应有特异性，能客观衡量 – 要统一培训调查员，按照统一的方法和标准进行观察 – 在正式试验前要进行必要的检查和考核 – 要有科学的质量控制措施
Example
抗氧化剂预防先兆子痫的国际性试验 (INTAPP)
研究目的：评价补充抗氧化剂对预防妊高征及其不
利状况的潜在效益。
（二）确定实验现场 根据实验目的确定
1、实验地区和单位人口要相对稳定，流动性小，数量 要足够，人口的统计学特征应与总体一致
2、实验研究的疾病有相对较高而且稳定的发病率 3、评价疫苗时，应选择近期内未发生该病流行的地区 4、现场医疗卫生条件应能保证实验的顺利实施 5、该地区各级部门重视，群众乐于接受
EpiCalc 2000
总 体
可按年龄、性别、
层
层
层
种族、教育水平
等分层
流行病学实验研究
第十六章流行病学实验研究流行病学实验研究包括：临床试验、现场试验，设计方法主要有随机化对照试验和类实验。
第一节概述一、概念实验：严格控制条件，人为采取措施，前瞻观察效应。
流行病学实验研究：通过比较给予干预措施的实验组人群和对照组人群的结局，从而判断干预措施效果的一类前瞻性研究方法。
实验研究比观察性研究能更好地控制各类偏倚，在同样的受控条件下容易重复。
“人为介入”（干预）存在突出的伦理问题。
二、特点1、实验法：必须控制研究因素和外部因素，研究对象分组要遵循随机化的原则。
2、对照：有平行对照组。
3、干预三、分类1、临床（治疗）试验在医院进行，研究对象高度选择（主要是病人），受控条件较好。
2、现场试验（1）个体实验：在一定区域或实地环境下进行，研究对象为定义明确的人群，包括病人和正常人，研究期间长，受控条件较差。
但研究对象处于真实生活环境中，外推普遍性好。
处理分配单位是个体。
（2）社区干预试验：与个体试验的主要区别是：处理分配单位是群体。
四、优缺点1、优点①人为控制条件，标准化评价②实验组和对照组的可比性好③外部因素对结果的影响小④验证因果关系的强度高2、缺点①设计和实施较复杂②结论外推到一般人的代表性较差③存在医德和伦理问题第二节临床试验的定义和特征一、定义按实验法的原理，运用随机分配的原则将实验对象分为试验组和对照组，给予前者某种治疗措施，不给予后者该措施或给予安慰剂，经过一段时间同等观察后评价该措施产生的效应。
其目的是评价临床治疗和预防措施的效果和进行病因研究。
通常应用临床随机对照试验（RCT）二、特征1、论证强度高2、前瞻性研究3、人道主义原则4、研究对象的依从性5、实施的复杂性第三节临床试验设计的组成部分一、研究因素1、性质研究因素主要是外界强加于研究对象的，其性质可是生物的、化学的、物理的和社会的因素，也可是研究对象本身具有某些特征。
2、强度所使用的药物或措施的总量、次数、每次的剂量、疗程的数量等。
流行病学――实验研究
流行病学――实验研究一、发展史1．18世纪-19世纪起始阶段1747年James Lind的抗坏血病研究1799年Haygarth安慰剂效应问题涉及，金属棒缓解疼痛的效果并不优于木棒。
1863年Gull首次证实安慰剂治疗2．20世纪发展迅速随机化概念多中心临床试验（1944年）3．20世纪60年代后，蓬勃发展时期新药的临床试验（FDA）社区试验，较著名的如美国国立肿瘤研究所资助的戒烟社区干预试验4．应用范围的扩大传染病慢性非传染性疾病：心脑血管疾病、肿瘤、糖尿病、出生缺陷等非传染性疾病意外伤害卫生管理健康促进二、概念将人群随机分为实验组和对照组，以研究者所控制的措施给予实验组人群之后，随访并比较两组人群的结果，以判断控制措施的效果。
三、特点属于实验性研究必须有干预措施须有严格的平行的对照遵循随机化分组的原则四、流行病学实验与描述性、分析性研究的比较描述性研究分析性研究实验性研究研究方法观察性分析性实验性研究对象随机抽样随机抽样随机分组验证假设不能能能，强研究性质现况回顾；前瞻前瞻干预措施无无有设立对照无有有五、流行病学实验研究与队列研究的异同点1．相同点：都属于前瞻性研究验证假设两组要有可比性2．不同点：研究对象及其分组不同干预因素验证病因假设的效力不同六、分类1．临床实验 (clinical trial)对象：病人，个体评价2．现场试验（field trial）或预防性试验对象：健康人群体评价3．社区实验 (community trial) 或社区干预试验对象：社区，群体评价设计与实施一、设计原则随机分组设立对照盲法观察（一）随机分组1．简单随机分组（simple randomization）将研究对象按照个人为单位用掷硬币（正、反两面分别指定为实验组和对照组）、抽签、使用随机数字表，也可采用系统随机化法，即用现成的数据（如研究对象顺序号、身份证号、病历卡号、工号、学号等）交替随机分配到实验组和对照组中去。
实验性研究 (流行病学)
合格的研究对象
随机分组
干预措施
对照措施
完成
A组
未完成
B组
完成
C组
未完成
D组
随机对照试验结局分布示意图
1.意向性分析
intention-to-treat (ITT) analysis
比较A+B与C+D中研究对象的结果， 反映了实验意向干预的效果，如果 干预1确实有效，该种分析往往会 低估其效果。
2.遵循研究方案分析
否则应当对安慰剂或空白对照组的参与者给予 “善后”处理，即在实验结束后给予他们同样有 效的预防或干预措施，这样也可以进一步验证措 施的有效性。
二、预实验
在正式实验之前，应按照研究设计要求在小范 围、少量人群中进行预实验（pilot study）， 以观察和评价设计构思和假设的可行性以及干预 措施的可接受性等。
例：评价某疫苗的保护效果
四、主要类型
社区试验： 研究对象：社区整体 干预措施：不方便落实到个体的措施 研究目的：评价预防效果
例：评价某措施的预防效果
第二节 研究设计与实施
一、研究目的
药物治疗效果 －－临床试验 疫苗预防效果 －－现场试验
RCT
干预前后
饮水加氟预防龋齿－－社区试验 自身对照
二、选择研究对象的原则
成果效用比
第四节 优点和局限性
优点和局限性
优点： 研究可控性较强 研究偏倚较少 研究论证强度较高 一种干预多种结局
缺点： 设计复杂 费用昂贵 研究对象不易获得 涉及伦理学问题
第五节 应注意的问题
一、伦理问题
研究必须具有科学依据 公平选择研究对象 获得社区的知情同意 对照组的选择和“善后”处理 较长试验期限导致“延误”问题
流行病学实验研究
4 1529 1552 1521.0 1526.0 2
33 32.9 33
5 1513 1500 1502.0 1469.5 7
35 35.8 35
6 1491 1439 1481.5 1407.5 8
23 24.2 23
7 1472 1376 1440.5 1330.5 3
20 21.7 20
8 1409 1285 1375.0 1237.0 5
⑶ 社区试验(community trial) ：是以现场尚未患所 研究的疾病的人群作为整体进行实验观察，接受 干预的基本单位是整个社区，或其某一人群的各 个亚人群。
.
4
实验设计
包括研究目的、现场选择、对象选择、样本量
估计及随机、对照、盲法观察等。
要注意的问题是：选择的研究对象要有代表
性；计算样本量大小时，应考虑失访对结局及检
对照组 14 181 195
疫苗组 415 433
χ²=8.13，p<0.05，差别有统计学意义。
.
28
对最初血清学阳性者还需分析：
➢实验前后两组HBsAg携带率有无差别（见 表一和表二）。
.
29
表一 实验前疫苗组和对照组HBsAg 携带率的比较：
对照组
(+)
14
HBsAg (-)
.
15
合适： 参照现场及对象的选择原则。
.
16
问题3：
本研究关于样本大小的计 算方法是否正确？
.
17
不正确，因为：
对照组发病率=17%，预期疫苗保护率 =90%，可以算得疫苗组发病率= 1.7%。又 α=0.01（单侧），β=0.1，计算得出两组各 需92人。
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流行病学实验研究
实验设计
包括研究目的、现场选择、对象选择、样本量 估计及随机、对照、盲法观察等。
要注意的问题是：选择的研究对象要有代表 性；计算样本量大小时，应考虑失访对结局及检 验差异的影响，对失访率预先做出估计，用加大 样本量给以补救；观察期限不要过长，否则可能 因人员流动、生活习惯的改变、社会环境的变化 等因素给终点评估造成困难。
在实施HB疫苗免疫计划前，曾对该地某农村地区儿童和孕妇的 HBV感染流行率进行调查。现况研究表明，儿童感染HBV的危险性 很高。纵向研究表明，30%新生儿具有从母体被动获得的抗-HBs， 当这种被动免疫消失时，HBsAg流行率急剧上升，但在出生6~12月 仍有3%婴儿具有抗-HBs，2岁时17%的儿童HBsAg阳性。在6~7岁 时80%儿童至少一项HBV标志阳性，在13岁时儿童HBV感染率与成 人相同(13%HBsAg阳性，91%既往或近期HBV感染)。因此，在该 地感染发生于生命的最早期。
流行病学实验研究
流行病学实验研究
第一部分 理论回顾
流行病学实验研究
概念、特征
随机化分组
干预措施
有效
实验组
研究对象
无效
有效
对照组
无效
前詹性研究 流行病学实验研究
分类
⑴ 临床试验(clinical trial)：其研究对象是病人，以 个体为单位进行随机化实验分组的实验方法。
⑵ 现场试验(field trial)：是以现场中尚未患病的人 作为研究对象，并随机化分组，接受处理或某种 预防措施的基本单位是个人。
问题2： 本实验选择实验现场及对象是
否合适？
流行病学实验研究
合适： 参照现场及对象的选择原则。
流行病学实验研究
问题3： 本研究关于样本大小的计
算方法是否正确？
流行病学实验研究
不正确，因为：
对照组发病率=17%，预期疫苗保护率 =90%，可以算得疫苗组发病率= 1.7%。又 α=0.01（单侧），β=0.1，计算得出两组各 需92人。
小结
流行病学实验研究方法常常可以作为一 系列检验假设的最终手段而据以做出肯定性 结论。也就是说，足够大的，随机的以及周 密设计、实施和分析的实验研究，或者可以 提供一个明确的阳性结果，或者可以提供一 个可靠的无效的结局，因而可以对研究结论 提供最强的、最直接的流行病学证据。
流行病学实验研究
第二部分 实验内容
121
135
256
267
335
602
χ²=1.53，p>0.05，差别无统计学意义。
流行病学实验研究
问题5：
追踪12个月后，疫苗组和对照组HBV 事件比较见表7-2，7-3。你认为还有哪些 重要结果需要分析：
流行病学实验研究
二、实验设计 N区离D市160公里，交通方便。该区为一农业区，人流动 较少，医疗卫生机构健全，服务质量较高。按随机分配的原 则进行分组，其中16个村庄接种HB疫苗，18个村庄接种安慰 剂，见（实习指导）图7-1。 HB疫苗免疫计划的目的在于降低儿童携带状态的发生率， 该地所有从出生至2岁儿童均列为接种对象。 根据流行病学资料，计算样本大小。证明疫苗保护率为 90%，把握度为0.9，α=0.01(单侧),算得需90名既往未曾暴 露HBV者随访12个月。由于34%1-24个月龄的儿童至少已有一 项HBV标志，且失访率为50%，因此，本研究所需儿童数为273 名或以上。
▪ 同时应对两组的HBV构成进行比 较。
流行病学实验研究
Hale Waihona Puke 表一 性别比较性别
对照组
疫苗组
合计
男
136
159
295
女
131
176
307
合计
267
335
602
χ²=0.72，p>0.05，差别无统计学意义。
流行病学实验研究
月龄 1-12 13-24 合计
表二 月龄比较
对照组
疫苗组
合计
146
200
346
流行病学实验研究
问题1：
在本实验前，对该地居民HBV 感染情况进行基础研究有无必要？
流行病学实验研究
有必要，原因： 本研究是对乙肝疫苗预防儿童早
期 HBsAg 携带状态的效果进行评价 的一项现场实验。应选择预期儿童早 期感染乙肝病毒较高的地区进行，因 而需要对现场进行必要的基础研究。
流行病学实验研究
治愈率＝
治愈人数 治疗人数100%
N年生存率＝ 随N年 访存 N满年活的的病病例例 1数 0数 0%
流行病学实验研究
实验效果的主要评价指标
⒉ 评价预防措施效果的主要指标： 保护率= 对照对 组照 发 实 组 病验 发 率组 病发 率 1病 0% 0率
效果指数=
对照组发病率 实验组发病率
流行病学实验研究
流行病学实验研究
医德问题
临床试验要注意医德问题，现场试验 更应注意。因为干预试验涉及面广、人数 多，研究者必须以对研究对象的健康有利 为最高原则，必须有充分的理由相信所采 取的干预措施对人们无害才能用于试验研 究。
流行病学实验研究
实验效果的主要评价指标
⒈ 评价治疗措施效果的主要指标：
有效率＝
治疗有效例数 治疗的总例1数00%
流行病学实验研究
单元1 流行病学实验研究设计评价
乙型肝炎(HB)疫苗预防儿童早期HBsAg携带状态的效果：某地
方性流行地区的一次对照实验。 一、基础研究
某地乙型肝炎病毒(HBV)感染呈地方性流行，12%的献血人员 HBsAg阳性，90%居民至少一项HBV标志阳性。流行病学调查表明， HB和原发性肝细胞癌(PHC)明显相关，男性PHC年发病率为30/10 万~75/10万。
由于34%的1-24个月的儿童至少有一项HBV 标志阳性，且失访率为50%， 所以两组各需： N=92/[（1-50%）X（1-34%）]=279人。
流行病学实验研究
问题4：研究人群的特征见下表，你对疫苗组和 对照组的可比性资料是否满意？
对照组（n=267) 疫苗组(n=335)
性男 别女
人数 百分数 （%）
136 50.9
131 49.1
人数 百分数 （%）
157 47.5
176 52.5
月 1-12 146 54.7 龄
13-24 121 45.3
200 59.7 135 40.3
流行病学实验研究
不满意，因为：
▪ 应对两组的性别构成、月龄进行统 计学检验，看有无差别，分别按表 一和表二进行卡方检验。