肺癌精准医学的「后起之秀」——MET 14 号外显子跳跃突变
疗效惊人！耐药突变Met14迎来全球首个靶向药!
疗效惊人！耐药突变Met14迎来全球首个靶向药!身患肿瘤对每一个患者，甚至每一个家庭都是一种噩耗。
特别的，如果不幸患上的还是缺乏有效治疗药物的那一类，就更让人感到无助和绝望了。
非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的85％，是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。
近些年来，患上非小细胞肺癌变得不那么绝望，随着免疫治疗和靶向治疗的兴起，不少患者靠吃着一代一代的靶向药活过5年门槛，甚至10年、20年。
但前提是，这些患者存在常见的驱动基因突变，比如EGFR、ALK 等。
然而除了常见的突变，还有不少罕见突变，如EGFR 20突变、RET、ROS1、HER2、Met外显子14突变等。
我们今天的主角，Met 外显子14突变，就是一种曾经让人绝望的罕见突变，发生率3%~4%，始终缺乏针对性的靶向药。
这一状况终于在最近迎来突破。
3月25日，默克宣布日本厚生劳动省批准其Tepmetko (Tepotinib) 上市，用于治疗不可切除、Met外显子14跳跃突变的晚期或复发性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
这是全球首个获批上市的口服Met抑制剂。
要知道，在Tepotinib之前，全球只有克唑替尼和卡博替尼这两款Met相关药物获批上市，但它们都属于多靶点抑制剂，并不仅仅是抑制Met。
Tepotinib的获批，对于Met罕见突变患者来说，无疑是最后的救命稻草！间质表皮转化因子 (c-Met)是受体酪氨酸激酶的一种，其配体为肝细胞生长因子（HGF）。
肝细胞生长因子(HGF)与c-Met结合可激化下游信号通路，包括RAS-RAF-MAPK、PI3K-AKT等，进而促进肿瘤细胞增殖、生长、迁移、血管生成。
当Met基因出现异常，就会持续激活相关信号通路，使癌细胞不断增殖和转移。
同时，c-Met下游通路的激活也会造成EGFR抑制剂原发和获得性耐药。
而Met基因异常的形式多种多样，主要包括突变、扩增、重排和过表达。
近年来在肺癌异常驱动基因中最受关注的是Met外显子14突变(Met ex14 alterations)。
非小细胞肺癌间质上皮细胞转化因子14外显子跳跃突变的研究进展
非小细胞肺癌间质上皮细胞转化因子14外显子跳跃突变的研
究进展
刘艳萍;罗敏
【期刊名称】《临床医药实践》
【年(卷),期】2024(33)1
【摘要】近年来,随着肿瘤分子生物学研究的不断深入,以表皮生长因子受体为首的分子靶向治疗开启了晚期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗的新篇章,患者总生存期(OS)得到显著延长。
间质上皮细胞转化因子(MET)14外显子跳跃突变作为非小细胞肺癌的潜在驱动基因引起人们的关注,MET 14外显子跳跃突变是NSCLC患者治疗的新靶点之一^([1])。
目前已有多种MET-络氨酸激酶抑制剂(TKIs)正在进行临床研究,包括克唑替尼、卡马替尼、替泊替尼、赛沃替尼和谷美替尼等。
本文讨论非小细胞肺癌的MET 14外显子跳跃突变的分子生物学、治疗方法及其发展中遇到的各种挑战。
【总页数】5页(P61-65)
【作者】刘艳萍;罗敏
【作者单位】南宁市第二人民医院
【正文语种】中文
【中图分类】R73
【相关文献】
1.MET14外显子跳跃突变在非小细胞肺癌中的研究进展
2.间质上皮细胞转化因子扩增非小细胞肺癌患者的临床病理特征与预后分析
3.表皮生长因子受体20外显子插入突变的非小细胞肺癌靶向治疗研究进展
4.真实世界中MET14外显子跳跃突变晚期非小细胞肺癌的疗效分析
5.晚期非小细胞肺癌MET 14外显子跳跃突变的治疗新进展
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met14外显子跳跃突变的表述
met14外显子跳跃突变的表述met14外显子跳跃突变的表述MET14号外显子跳跃突变是恶性肿瘤的驱动因素之一MET基因编码的c-MET蛋白是一种跨膜酪氨酸激酶受体，能够与其配体——肝细胞生长因子(HGF)结合，激活下游的一系列信号通路，参与调节细胞的增殖、生产、迁移和血管生成等过程。
MET通路一旦发生异常，也将导致这些细胞功能异常。
MET基因的第14号外显子编码c-MET是蛋白降解的关键结构，片段缺失将导致下游信号通路的异常激活。
癌细胞若发生MET14号外显子跳跃突变，将会促进癌细胞的增殖、迁移、血管异常化和凋亡抑制，最终驱动恶性肿瘤的发生和发展。
MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者有哪些临床病理特征?近日，我国学者发表的一篇论文总结了MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者典型的临床特征以及不同的治疗方法，以期为未来治疗提供一定参考价值。
研究者对2018年至2021年广东医科大学附属医院763例NSCLC患者的病历进行了回顾，并确定了11例携带MET14号外显子跳跃突变的患者。
随后对其临床资料包括症状和诊断、影像学和随访等进行了病理和相关临床信息分析。
在这11例患者中，9例为男性，2例为女性。
年龄范围为69-85岁，分别被诊断为肺腺鳞癌(IVB期，1例)，肺腺癌(IV期，6例;IIIA 期，1例)，肺肉瘤样癌(IV期，3例)。
8例患者存在有转移，其中肝转移3例，淋巴结转移4例，胸部转移和心包转移1例。
MET基因突变方式包括碱基替换、插入和大片段缺失。
11例患者中3例在随访结束前病情稳定，4例在一年内死亡。
在这4例患者中，接受选择性MET抑制剂治疗的患者均生存7个月以上。
研究者进行了如下总结：MET14号外显子跳跃突变可能在男性患者中更为常见，但不同研究报告存在差异，目前尚无定论，且本文样本量较小，仍需进一步研究。
驱动基因阳性可能是对转移性NSCLC患者使用免疫治疗的禁忌症，因为驱动基因阳性的NSCLC患者即使PD-L1表达水平较高，对于免疫治疗反应也不佳。
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爱普拜数字PCR检测——助力『卡马替尼』的伴随诊断非小细胞肺癌：全球每年新发肺癌约200万例（非小细胞肺癌约占85%），其中中国约占78.7万例，简言之，全世界每发生3例肺癌，就有1例在中国。
1-3 MET ex14 skipping（MET 外显子14跳读突变）是公认的致癌驱动因素，在新发肺癌中约占3~4%,在亚裔肺癌中约为5%，且MET ex14 跳读突变与其它已知的驱动基因相互排斥，多见于女性、老年患者、非吸烟者、肺肉瘤样癌，预后差。
4-62020年5月6日，FDA加速批准诺华口服MET抑制剂Tabrecta（capmatinib，卡马替尼）上市，用于一线及先前接受过治疗局部晚期（未扩散）或转移性（已扩散）MET ex14 跳读突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
7这是FDA批准的首个，全球上市的第二个（此前，默克Tepotinib于2020年3月26日在日本获批）用于治疗NSCLC 患者特异性MET ex14 跳读突变的MET抑制剂。
什么是MET ex14跳读突变？MET (Mesenchymal epithelial transition factor），即间质上皮细胞转化因子，位于7号染色体，包括21个外显子和20个内含子，是一种多功能的跨膜酪氨酸激酶，是肝细胞生长因子HGF的受体，主要在上皮细胞中表达。
MET基因DNA水平第14外显子剪接区域位点（splice-sites）的突变导致MET第14外显子在mRNA水平出现部分或完全跳读缺失（ex14 skipping）。
而MET ex14编码的近膜结构域能够参与MET蛋白的泛素化和降解，因此，MET 14外显子跳读将导致MET蛋白泛素化降解受阻，增加MET蛋白的稳定性，持续性表达，引起细胞内MET蛋白浓度升高，导致配体依赖的下游信号通路激活，从而促进肿瘤细胞生长与增殖（Fig 1）。
8Fig 1 MET正常剪接与异常剪接带来的不同结果早检测早治疗获益会更高！根据GEOMETRY mono-1（NCT02414139）Ⅱ期临床试验中总体缓解率和缓解持续时间，FDA加速批准了capmatinib（卡马替尼）的上市，该适应症的持续批准可能要取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。
最新：NSCLC中的少见潜在生物标志物MET Exon 14跳突的诊治
最新：NSCLC中的少见潜在生物标志物MET Exon14跳突的诊治1临床病理意义c-MET是一种主要存在于上皮细胞的编码MET酪氨酸激酶受体的癌基因。
除了在非小细胞肺癌中存在，它在乳腺癌、宫颈癌、胃癌和结肠癌中也有检测到。
MET异常包括MET 14跳突、MET基因扩增、MET基因点突变(主要是激酶区突变)、MET基因融合及MET蛋白过表达等，均可能导致MET信号通路的异常激活，从而引起肿瘤的发生发展。
其中的MET Exon 14跳突是非小细胞肺癌(NSCLC)少见的基因组改变，突变率为3.0%,在肺肉瘤样癌中突变率最高，有13%。
MET Exon 14突变与其他突变相互排斥，除了少量携带EGFR突变，他与肺癌中常见的KRAS突变或ALK融合几乎不同时出现。
MET Exon 14的临床病理和预后特征与其他NSCLC基因事件患者也有很多不同。
通过检索PubMed 、Web of Science 、Scopus和Virtual Health Library 4个电子数据库，从168项研究中纳入了12 项研究，包括18,464例NSCLC进行分析。
该突变预后较差，更容易发生在女性、65~76岁高龄患者中，而ALK重排和EGFR突变多发生在较年轻的患者中,年龄分别为52~62 岁和55~65岁,老年患者往往有更多的合并症,因此更有可能无法耐受传统的全剂量化疗。
吸烟史人群大小为KRAS>MET Exon14>EGFR。
吸烟状态通常与较高的突变负荷和TKI治疗敏感性降低相关，因此这类患者更适合接受c-MET抑制剂靶向治疗。
因此在晚期NSCLC中若其他突变筛查为阴性，筛查此突变很有必要。
2常见检测方法他的筛查方法中常见的有sanger测序、RT-qPCR、基于DNA或RNA水平的二代测序，具体区别如下图。
表1非小烟胞肺瘤MET第14号外显子跳跃突变常见检测方法方法原理适用样本类型优点缺点推养缓调HT-qPCR 在m H N A 本平逆转录后荧光内目检用机及相脑学样本周MET第1V15号外星子融音D N A 二代两序以D V A 为的测对象，扩增子法或杂塑织及细脑学样本交能亿法建件富年MET 14随究相关区城片及进行萃因序列检通液体活检样本HNA二代离序以RNA为检测对象，逆转录后建库组机及矩胞学样本检周M L T 第1 3 1 5 号外是子联合准确率高，平台词及R N A 易降解，对样本质禁要强烈椎养性高，周期短求鼻通量高，连编性校高检出中受引物设计或探针覆强烈推着置及生物有旦分析重力的影响，检测周河相对较长通量高，样本可及性教刚性高推养高通量高，作面性高对样本质量要求高.检测周别强烈推荐相对位长，可受性粗对放低非小细胞肺癌MET第14号外显子跳跃突变常见检测方法3药物研究我们发现了一些受关注度比较高的治疗药物,像塞沃替尼，卡马替尼，特泊替尼，克唑替尼等，现着重对其中的几个研究做介绍。
什么是MET突变扩增？该怎么治疗？
什么是MET突变扩增？该怎么治疗？MET基因编码的c-Met蛋白是肝细胞生长因子（HGF）的酪氨酸激酶受体，HGF与c-Met结合激活下游信号通路，促进细胞增殖、生长、迁移、血管生成。
当MET基因出现异常，就会持续激活相关信号通路，使癌细胞不断增殖和转移。
MET基因异常形式有突变、扩增、重排和过表达，MET重排在肺癌上非常少见。
目前较有希望作为肺癌靶向治疗靶点的驱动性MET基因异常为MET外显子14突变（METex14 mutation）和MET扩增（MET amplification）。
注：什么叫驱动性基因异常呢？即主导癌症产生和发展的基因异常，通常驱动性基因异常之间是互相排斥的，比如EGFR突变肺癌患者极少同时携带ALK、ROS1融合、BRAF V600E突变这些驱动性基因异常。
01MET外显子14突变MET外显子14突变在肺腺癌中发生率约为3％，在肺鳞癌中的发生率略高于2％。
MET外显子14突变的非小细胞肺癌（NSCLC）中15-21％同时具有MET扩增。
687例可手术亚裔肺癌患者的回顾性分析显示MET外显子14突变患者生存期较短。
而2017年ASCO年会上报道的一项回顾性分析也显示MET外显子14突变NSCLC患者即使具有高突变负荷（TMB）和PD-L1强阳性，接受免疫治疗仍然疗效不佳。
然而MET外显子14突变患者接受靶向治疗疗效不错。
2015年中首次报道了克唑替尼治疗MET外显子14突变的晚期肺癌有显着和持久的反应（肿瘤部分缓解），其后陆续有多个MET靶向药治疗MET 外显子14突变的晚期肺癌疗效良好的案例报道，这再次激发了针对MET基因靶向治疗的研究。
一项克唑替尼的I期临床试验（PROFILE1001）共纳入了21例MET外显子14突变 NSCLC患者，研究结果：21例患者接受克唑替尼治疗。
18例患者可以进行疗效评价，14例肿瘤缩小，部分缓解（PR）8例（44%），稳定（SD）9例（50%），无法评价1例。
《2023_CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》罕见靶点诊疗更新
doi:10.3971/j.issn.1000-8578.2023.23.1022·指南解读·《2023 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》罕见靶点诊疗更新李营歌，董熠，余舒阳，文英美，宋启斌，姚颐Diagnostic and Therapeutic Strategy Updates of Rare Oncogenic Mutations in ChineseSociety of Clinical Oncology Guidelines on Diagnosis and Treatment of Non-small CellLung Cancer (2023 Edition)LI Yingge, DONG Yi, YU Shuyang, WEN Yingmei, SONG Qibin, YAO YiCancer Center, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, China CorrespondingAuthor:YAOYi,E-mail:*****************.cn姚颐 博士，硕士生导师，留德学者。
武汉大学人民医院肿瘤中心书记兼肿瘤Ⅰ科主任、医院重点培养青年人才，“医疗名家”、“匠心名师”称号获得者。
中国抗癌协会肺癌专委会委员，中国抗癌协会肿瘤放射治疗专委会委员，中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤生物标志物专委会委员，华人放疗协作组（CRTOG）肺癌专委会委员，中国老年保健协会肺癌专委会常委，湖北省医学会肿瘤学分会常委，湖北省临床肿瘤学会（ESCO）书记兼常务理事、肺癌青委会主任委员、纵隔肿瘤专委会副主任委员、靶点诊疗专委会副主任委员、分子影像专委会常委、食管癌专委会常委、泌尿生殖肿瘤专委会常委，湖北省抗癌协会常务理事、肿瘤内科治疗专委会副主任委员、肿瘤营养与代谢专委会副主任委员、肺癌专委会常委。
欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会员，旅德华人医师学者协会创始会员，美国临床肿瘤学会（ASCO）会员。
用于检测MET基因14号外显子跳跃突变的引物及方法[发明专利]
![用于检测MET基因14号外显子跳跃突变的引物及方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/574542d2f80f76c66137ee06eff9aef8941e48e3.png)
专利名称：用于检测MET基因14号外显子跳跃突变的引物及方法
专利类型：发明专利
发明人：张善明,徐颐
申请号：CN202210399098.7
申请日：20220415
公开号：CN114622018A
公开日：
20220614
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及MET基因检测技术领域，尤其涉及用于检测MET基因14号外显子跳跃突变的引物及方法，所述引物包括用于扩增样本的MET13‑15号外显子片段的测序扩增引物MET.E13E15_F和MET.E13E15_R，所述方法包括如下步骤：a.从受试者样本中提取RNA；b.对RNA样本进行RT‑PCR 扩增；c.对RT‑PCR扩增产物进行纯化后，使用上述测序扩增引物对纯化产物进行目标片段的扩增；d.对经步骤c扩增的产物纯化后，进行测序反应，并对测序结果进行分析。
本发明针对MET基因14号外显子跳跃突变检测设计了测序扩增引物，使用该引物通过PCR‑Sanger测序法进行检测。
本发明的检测方法经方法学验证实验进行评价，具有精密好、准确性高、灵敏度好的特点。
申请人：上海观合医药科技有限公司
地址：200082 上海市杨浦区翔殷路128号12号楼三楼C座101-110室
国籍：CN
代理机构：上海秋冬专利代理事务所(普通合伙)
代理人：张月
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肺癌精准医学的「后起之秀」——MET 14 号外显子跳跃突变导语：作为在NSCLC 中的突变类型之一，MET 14 号外显子跳跃突变引起了人们的注意。
作为新发现的肺癌独立致癌驱动基因，针对MET 14 号外显子跳跃突变的检测和治疗成为NSCLC 精准治疗中的「后起之秀」而备受关注。
本文将深入解析NSCLC 中的MET 14 号外显子跳跃突变，揭示它备受关注的背后原因。
2014 年美国癌症基因研究组（The Cancer Genome Atlas，TCGA）通过对230 例肺腺癌的mRNA 和 DNA 高通量测序结果进行序列比对分析，发现约4% 的肺腺癌存在MET 14 号外显子跳跃突变（MET exon14 skipping mutation），从此作为一种新发现的 MET 突变引起了人们注意。
之后的研究发现，在所有NSCLC 中，MET 14 号外显子的剪接位点突变率为3%～4%，而在肺肉瘤样癌（pulmonary sarcomatoid carcinoma，PSC）中，其突变率更是高达 4.9%～31.8% [1]（PSC 是一类相对罕见的属于NSCLC 的一类肿瘤类型，恶性程度高、预后极差，对传统化疗不敏感，因此有「NSCLC 中的癌王」之称）。
同时，有越来越多的证据表明，MET 抑制剂在 MET 14 号外显子跳跃突变患者中显示出了积极的抗肿瘤作用，这提示MET 14 号外显子跳跃突变可以被考虑作为治疗NSCLC 患者的新靶点，从而进一步引起了人们极大的兴趣和研究热情。
MET 14 号外显子跳跃突变通过何种机制致癌？MET 基因，全名间质上皮转化因子，其编码合成的蛋白c-MET 是可以与肝细胞生长因子（HGF）结合的一种受体酪氨酸激酶。
HGF 是目前发现的c-MET 的唯一配体，主要表达于间质细胞，也可表达于肿瘤细胞，通过自分泌机制发挥作用。
HGF 与 c-MET 的 Sema 域结合使c-MET 发生二聚化激活，进而磷酸化多种下游蛋白的酪氨酸残基，激活众多下游信号通路，如 PI3K-Akt、Ras-MAPK、STAT 和Wnt/β-catenin 等，从而产生促细胞增殖、细胞生长、细胞迁移、侵袭血管及血管生成等效应，在组织正常发育和肿瘤进展中发挥关键作用。
c-MET 通路正常表达时促进组织的分化与修复，当调节异常时则促进肿瘤细胞的增殖与转移[1]。
c-MET 通路异常激活主要包括MET 14 号外显子跳跃突变、MET 扩增和 MET 蛋白过表达 3 种类型，那么 MET 14 号外显子跳跃突变是通过何种机制导致 MET 信号激活并参与致癌过程的呢？MET 14 号外显子编码的近膜结构域是 MET 的关键负性调控区，这一区域包含一段半胱天冬酶裂解序列（ESVD1002）和一个E3 泛[2]。
正常情况下，素连接酶c-CbI 酪氨酸结合位点（Y1003）MET 14 号外显子侧翼的内含子在前 mRNA 中被剪接出来，使得含MET 14 号外显子的 mRNA 被翻译成为功能性 MET 受体。
而事实上，有超过 160 种不同的突变影响着 MET 14 号外显子，包括碱基对的点突变、删除、插入或复杂突变（插入缺失），它们都会影响14 号外显子周围的内含子剪接连接点的供体或受体位点的保守序列[3]。
在MET 基因14 号外显子的基因上游端（即5' 端），大多数改变为影响剪接受体序列和分枝点的碱基对删除、插入和插入缺失突变；在下游端，主要发生影响剪接供体位点的点突变（图 1）。
图 1. MET 14 号外显子周围剪接位点的突变类型。
14 号外显子全长 141 个碱基对，对应编码 47 个氨基酸序列；其上游端（c.2888）突变主要影响剪接受体位点，下游端（c.3088）突变影响剪接供体位点[3]。
所有的这些MET 14 号外显子两侧剪接供体及受体位点的突变都可能导致MET 基因转录后前mRNA 的剪接过程中14 号外显子随其两端的内含子一同被剪接，从而产生缺少MET 14 号外显子的成熟mRNA，通过核糖体翻译产生缺少近膜结构域的47 个氨基酸序列的c-MET 蛋白[3]（图 1），即 Y1003 和 c-Cbl 结合位点缺失的截短型MET 受体[2]（图 2），也即 MET 14 号外显子跳跃突变。
而该突变使得 c-Cbl 无法结合 c-MET 蛋白，将导致 c-MET 蛋白的泛素化和蛋白降解受限，增加c-MET 蛋白的稳定性，引起MET 下游信号的持续激活，最终成为致癌因子，导致肿瘤发生（图 2）[2]。
[2]图 2. MET 14 号外显子跳跃突变的发生机制示意图综上所述，MET 14 号外显子两侧剪接位点的点突变、缺失、插入或复杂突变都可能导致外显子被错误剪接，发生MET 14 号外显子的跳跃突变，而正是这种突变阻止了c-MET 蛋白的降解，「驱动」了MET 信号通路的持续激活，促进肿瘤增殖、侵袭性生长、导致转移扩散和抗凋亡的发生，进而致癌。
MET 14 号外显子跳跃突变是独立的致癌驱动基因，意味着对这一靶点进行精准治疗有改善生存的趋势多项研究证实，MET 14 号外显子跳跃突变与EGFR/ALK 等一样，是一种能够独立致癌的驱动基因，且与预后不良相关。
Awad 等[2]在一项纳入933 例非鳞NSCLC 的研究中，利用二代测序的方法检测，发现28 例（3%）为MET 14 号外显子突变，28 例患者中，24 例有足够的样本进行基于qRT-PCR 的分析，其中23 例（96%）为MET 14 号外显子跳跃突变，这些患者均无EGFR 或KRAS 突变。
后续有研究[4]也发现 MET 14 号外显子跳跃突变患者均未发现 ALK 或 ROS1 基因重排。
此外，在对 687 个 NSCLC 患者标本的 MET 14 号外显子剪接位点突变、DNA 拷贝数改变和蛋白表达的多因素分析结果显示，MET 14 号外显子跳跃突变也是一项独立的预后不良指标。
因此，MET 14 号外显子跳跃突变不仅是独立的致癌驱动基因，也是一项独立的肿瘤不良预后指标。
传统治疗和免疫治疗效果有限，MET 抑制剂前景可期现有的用于检测MET 14 号外显子跳跃突变的方法主要包括实时定量逆转录PCR，以及二代基因测序（next-generation sequencing，NGS）。
由于MET 14 号外显子跳跃突变的发生位置多变、具有较高分子多样性等原因，长期以来，对于MET 14 号外显子跳跃突变的检测率较低，CSCO 指南也并无针对这种突变的检测与治疗相关的推荐，很多具有MET 14 号外显子跳跃突变的患者得不到有针对性的检测，或者被比较笼统地混杂在野生型群体中，与靶向治疗「擦肩而过」。
Eun Kyung Kim[5]对414 例经手术切除的EGFR/KRAS/ALK/OS1 阴性（四阴性）的NSCLC 标本利用NGS 进行了MET 14 号外显子跳跃突变的检测，发现这类患者中就有在13 例（3.1%）具有MET 14 号外显子跳跃突变。
这类患者如果作为驱动基因野生型来治疗，经典化疗效果非常有限，PD-1/PD-L1 免疫治疗也并不理想。
靶向治疗——我国暂无 MET 靶向药物上市，但前期研究结果初见曙光依据HGF/c-MET 信号通路中作用位点的不同，可将靶向治疗药物分为抗 HGF 单克隆抗体、抗 c-MET 单克隆抗体和小分子抑制剂 3 类。
抗 HGF 单克隆抗体、抗 c-MET 单克隆抗体分别与 HGF 和 c-MET 结合，从而阻止HGF 与c-MET 的结合及受体磷酸化，阻止信号传导；小分子抑制剂主要指c-MET 酪氨酸激酶抑制剂，作用于膜内激酶域，从而阻止蛋白磷酸化，阻断信号传导。
其中酪氨酸激酶抑制剂又可分为选择性和泛靶点两类，选择性抑制剂主要作用于c-MET，泛靶点抑制剂可作用于包括 c-MET 在内的多种酪氨酸激酶受体。
目前，有一些临床个案报道MET 14 号外显子跳跃突变患者经MET-TKI 治疗取得了一定疗效。
但这些数据的来源存在样本量小、有选择偏倚等问题，仍需大样本量的临床研究来证实。
虽然这些研究样本量较少，但是研究结果令人期待，随着新药物的开发和进一步增大样本量的临床试验迅速开展，MET 靶向治疗药物在我国上市指日可待。
总之，MET 14 号外显子跳跃突变是 NSCLC 的一项独立的预后不良指标，并且是NSCLC 的一项独立致癌因素。
目前对于MET 14 号外显子跳跃突变的检测还需要进一步普及，具有这种突变的患者采用经典化疗和免疫疗法效果不佳。
MET 靶向治疗会为MET 14 号外显子跳跃突变阳性的 NSCLC 患者带来新的希望。
参考文献1. Huang C, et al. Management of Non-small Cell Lung Cancer Patients with MET Exon 14 Skipping Mutations. Curr Treat Options Oncol. 2020;21(4): 33.2. Awad MM. Impaired c-Met Receptor Degradation Mediated by MET Exon 14 Mutations in Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2016;34(8): 879-881.3. Cortot AB, et al. Exon 14 Deleted MET Receptor as a New Biomarker and Target in Cancers. J Natl Cancer Inst. 2017;109(5).4. Tong JH, et al. MET Amplification and Exon 14 Splice Site Mutation Define Unique Molecular Subgroups of Non-Small Cell Lung Carcinoma with Poor Prognosis. Clin Cancer Res, 2016, 22(12): 3048-3056.5. Kim EK, et al. Molecular diagnostic assays and clinicopathologic implications of MET exon 14 skipping mutation in non–small-cell lung cancer. Clinical lung cancer. 2019;20(1): e123-e132.CN-54734声明：本文仅供医疗专业人士参考责任编辑丨刘晔、梁思题图来源丨站酷海洛配图来源丨参考文献。