药物设计学第四讲CADD理论与方法
计算机辅助药物设计(CADD)-药物信息学
ACToR: /
CTD: /
• 实验评价ADMET缺点：代价大、周期长，一般在临床前研究阶段 才开始进行，且动物数据与人体数据并不完全一致。
• 计算机预测ADMET优点：代价低、速度快，可以在化合物合成之 前进行，也可以与先导物优化一起进行，这样可将理论上具有不 良ADMET性质的分子尽早排除，从而降低失败率。
Cl Cl
化学结构
C = (TP*TN - FN*FP) / (TP+FN)(TP+FP)(TN+FN)(TN+FP) Receiver Operating Characteristic (ROC)
ADMET研究概述
Tetrahymena pyriformis toxicity Cheng et al., Chemosphere, 2011, 82: 1636
9
化学信息学在药物设计中的主要应用
• 虚拟组合化学库的设计； • 化合物数据库的相似性分析与多样性分析； • 化合物数据库的类药性分析、ADMET性质预测； • 化合物数据库的虚拟筛选； • 。。。
分子类药性
基于对药物开发失败原因的分析，人们认识到药物代谢动力学和毒 性应该在药物开发尽可能早期被考虑。Pfizer公司的Lipinski通过对数千个 已知药物进行分析，总结出著名的“5倍律”（Rule of Five），于1997年 发表即受到业界的高度重视。“5倍律”认为，一个口服有效的药物应 该具备如下的性质：
/
/
表示
cadd、aidd药物设计的相关参数
药物设计是一门涉及到多方面知识的学科，其中包括分子结构、化学反应、生物学特性等。
CADD（计算机辅助药物设计）和本人DD（人工智能辅助药物设计）是在药物设计中使用计算机和人工智能技术的两种重要方法。
在这篇文章中，我将详细介绍与CADD和本人DD相关的药物设计参数。
一、溶解度和渗透性溶解度和渗透性是药物分子在体内吸收的关键性质。
针对这两个参数，药物设计师通常会进行计算机模拟来评估候选化合物的溶解度和渗透性。
通过计算溶解度和渗透性，可以预测药物在体内的吸收速度和程度，为药物研发提供重要的参考依据。
二、毒性评估毒性是药物设计中必须要考虑的重要因素之一。
CADD和本人DD技术可以帮助研究人员通过模拟和预测来评估候选化合物的毒性。
毒性评估不仅可以减少动物实验的数量，还可以提前发现潜在的毒性问题，从而帮助加速药物研发的进程。
三、靶点亲和力药物设计的一个关键目标是寻找适当的靶点并设计能够与之产生良好亲和力的化合物。
CADD和本人DD技术可以通过对候选化合物与靶点的相互作用进行模拟和预测，从而评估化合物的靶点亲和力。
这对于筛选和优化候选化合物具有重要意义。
四、药代动力学参数药代动力学参数如药物的半衰期、药物代谢和排泄等对于药物在体内的活性和稳定性起着至关重要的作用。
CADD和本人DD技术可以帮助研究人员预测候选化合物的药代动力学参数，从而为药物研发提供参考依据。
五、构效关系构效关系指的是化合物的结构与其生物活性之间的关系。
CADD和本人DD技术可以通过模拟和预测来探索化合物结构与生物活性之间的关系，从而为药物设计提供指导。
通过深入理解构效关系，可以更好地设计具有目标活性的化合物。
六、多参数优化在药物设计过程中，往往需要考虑多个参数的优化，如生物利用度、溶解度、毒性等。
CADD和本人DD技术可以结合多种参数进行综合优化，帮助研究人员设计出具有良好整体性能的候选化合物。
在CADD和本人DD技术的辅助下，药物设计师可以更高效地设计出具有目标活性和良好药代动力学特性的化合物。
中国药科大学计算机辅助药物设计CADD整理
第1章概论一、药物发现一般过程新药的研究有三个决定阶段：先导化合物的发现，新药物的优化研究，临床与开发研究。
计算机辅助药物设计的主要任务就是先导化合物的发现与优化。
二、合理药物设计1、合理药物设计（rational drug design）是依据与药物作用的靶点，即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。
通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平的全面准确了解进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构、功能、与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识基于机理的药物设计。
CADD通过内源性物质或外源性小分子作为效应子作用于机体的靶点，考察其形状互补，性质互补（包括氢键、疏水性、静电等），溶剂效应及运动协调性等进行分子设计。
2、方法分类（1）合理药物设计有基于靶点结构的三维结构搜索和全新药物设计等方法。
后者分为模板定位法、原子生长法、分子碎片法（碎片连接法和碎片生长法）。
（2）根据受体是否已知分为直接药物设计和间接药物设计。
前者即通过结构测定已知受体或受体-配体复合物的三维结构，根据受体的三维结构要求设计新药的结构。
受体结构测定方法：同源模建（知道氨基酸序列不知道空间结构时），X射线衍射（可结晶并得到晶体时），多维核磁共振技术（溶液状态）。
后者通过一些配体的结构知识（SAR，计算机图形显示等）推测受体的图像，提出家乡受体，采用建立Pharmacophore模型或3D-QSAR和基于药效团模型的三维结构搜索等方法，间接进行药物设计。
三、计算化学计算化学包括分子模型、计算方法、计算机辅助分子设计（CAMD）、化学数据库及有机合成设计。
计算方法包括很多种，但基本上可以分为两大类：分子力学和量子力学（分为从头计算方法和半经验方法）。
常用的计算应用有：（1）单点能计算：根据模型中原子的空间位置给出相应原子坐标的势能；（2）几何优化：系统的修改原子坐标使原子的三维构象能量最小化；（3）性质计算：预测某些物理化学性质，如电荷、偶极矩、生成热等；（4）构象搜索：寻找能量最低的构象；（5）分子动力学模拟：模拟分子的构象变化。
药物设计学第四讲CADD理论与方法
药物设计学第四讲CADD理论与方法CADD的理论与方法主要涵盖了药物分子结构的预测与优化，药物-靶标相互作用的模拟与预测，以及药物分子的筛选与优化等内容。
其中，药物分子结构的预测与优化是CADD的核心内容之一、通过计算方法，我们可以预测药物分子的结构、物理性质和活性，进而优化药物分子的合适性和可行性。
常用的方法包括分子力学方法、量子力学方法、药物代谢物预测等。
CADD的另一个重要内容是药物-靶标相互作用的模拟与预测。
药物与靶标之间的相互作用是药物发现过程中的关键环节。
CADD的目标是通过计算模拟方法揭示药物与靶标之间的相互作用机制，以此为基础来进行药物设计和优化。
常用的方法包括分子对接、药物分子动力学模拟、药物物理化学性质预测等。
此外，CADD还涉及到药物分子的筛选与优化。
在药物研发过程中，为了筛选出具有潜在药物活性的化合物，需要进行大规模的化合物筛选。
CADD利用计算模拟方法，可以对化合物库进行高效、快速的筛选，并找出潜在的药物候选化合物。
此外，CADD还可对药物分子进行优化，提高药物分子的活性、选择性和药代动力学等性质。
CADD在药物设计与发现中有着广泛的应用。
首先，CADD能够加速药物发现过程，提高药物研发的效率。
通过计算方法，可以进行大规模的药物分子筛选和优化，加快了药物研发的步伐。
其次，CADD可以提供对药物分子和药物-靶标相互作用的深入理解。
通过计算模拟方法，可以揭示药物与靶标之间的相互作用机制，为药物设计和优化提供依据。
最后，CADD还可以降低药物研发过程中的成本和风险。
通过计算模拟方法，可以预测药物分子的性质和活性，从而减少了实验的次数和成本。
总的来说，CADD作为药物设计与发现过程中的重要理论与方法，对于加速药物研发、提高药物活性和选择性等方面均具有重要作用。
随着计算机技术和计算方法的进步，CADD的应用将会越来越广泛，为药物研发带来更多的机遇和挑战。
因此，对CADD的深入研究和探索具有重要意义。
中国药科大学cadd重点概括
第1章概论一、药物发现一般过程新药的研究有三个决定阶段：先导化合物的发现，新药物的优化研究，临床与开发研究。
计算机辅助药物设计的主要任务就是先导化合物的发现与优化。
二、合理药物设计1、合理药物设计（rational drug design）是依据与药物作用的靶点，即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。
通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平的全面准确了解进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构、功能、与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识基于机理的药物设计。
CADD通过内源性物质或外源性小分子作为效应子作用于机体的靶点，考察其形状互补，性质互补（包括氢键、疏水性、静电等），溶剂效应及运动协调性等进行分子设计。
2、方法分类（1）合理药物设计有基于靶点结构的三维结构搜索和全新药物设计等方法。
后者分为模板定位法、原子生长法、分子碎片法（碎片连接法和碎片生长法）。
（2）根据受体是否已知分为直接药物设计和间接药物设计。
前者即通过结构测定已知受体或受体-配体复合物的三维结构，根据受体的三维结构要求设计新药的结构。
受体结构测定方法：同源模建（知道氨基酸序列不知道空间结构时），X射线衍射（可结晶并得到晶体时），多维核磁共振技术（溶液状态）。
后者通过一些配体的结构知识（SAR，计算机图形显示等）推测受体的图像，提出家乡受体，采用建立Pharmacophore模型或3D-QSAR和基于药效团模型的三维结构搜索等方法，间接进行药物设计。
三、计算化学计算化学包括分子模型、计算方法、计算机辅助分子设计（CAMD）、化学数据库及有机合成设计。
计算方法包括很多种，但基本上可以分为两大类：分子力学和量子力学（分为从头计算方法和半经验方法）。
常用的计算应用有：（1）单点能计算：根据模型中原子的空间位置给出相应原子坐标的势能；（2）几何优化：系统的修改原子坐标使原子的三维构象能量最小化；（3）性质计算：预测某些物理化学性质，如电荷、偶极矩、生成热等；（4）构象搜索：寻找能量最低的构象；（5）分子动力学模拟：模拟分子的构象变化。
计算机辅助药物设计
晶体结构测定理论的发展和测定、计算方法 的计算机化，使生物学等学科真正地进入分 子水平，在计算机辅助三维药物分子设计中 起到关键作用。
蛋白质晶体学除了能得到蛋白质结晶外，也 能得到蛋白－配基复合物的结晶。通过共结 晶和结晶浸润技术，X射线晶体学可以测定 配基－受体复合物的晶体结构，如酶与酶抑 制剂的复合物，这样可了解到药物和受体相 互作用的三维模型，对药物设计提供详细和 确实的论据。
(1). 天然氨基酸
L-氨基酸和二肽在体内可被主动转运。
O
O
R= COCHCH3 枯草杆菌溶素
H
NH2
CH2 C COOH
H
NHR
抗芽孢菌素
(2). 磷酸基
磷酸基是构成核酸的组分之一。药物分子 中含磷酸或膦酸基团可有助于向细胞内 转运。
NH2
O
N
N
H3C
P OH
O OH
NN
O
O P OH
磷霉素
阿地弗韦
例：钙离子通道拮抗剂—硝苯地平
苯环邻位取代基的位阻效应使苯环处于 同二氢吡啶环呈垂直构象。
H3COOC H3C
NO2 COOCH3
N H
CH3
N H
二氢吡啶类的构象图
R H
维甲酸及其类似物的构象
维甲酸类诱导细胞分化作用，必需满足以 下条件：
a. 分子的一端为疏水性部分，并有一定位 阻
b. 分子的另一端为极性基团 c. 疏水性部分和极性基团由共轭多烯连接
利用拓扑学原理描述反映化合物分支程 度的分支指数与化合物某些性质的线性关系 。
4).模式识别法(图像识别）
即通过运用统计方法、数值计算、决策理 论和几何图形分析等手段，对样本的性质、 行为或归属进行鉴别和分类。
药物设计的原理及方法
基于已知的生物活性分子结构特征、生物靶标结构特征以及 药效团模型，采用计算机辅助药物设计（CADD）和基于片 段的药物设计（FBDD）等手段，预测和设计新的可能具有药 理活性的分子结构。
药物设计的目的和意义
目的
通过药物设计，可以预测和设计出具有特定药理活性的新分子结构，以满足临 床治疗的需求，提高药物的疗效、降低副作用、改善药物的代谢性质等。
04
CATALOGUE
药物设计的应用
新药研发
靶点发现与验证
通过基因组学、蛋白质组学等技 术手段，发现并验证潜在的药物 作用靶点，为新药研发提供目标
。
药物筛选
利用高通量筛选技术，从大量化合 物中筛选出具有潜在活性的候选药 物，进一步降低新药研发成本和时 间。
结构生物学方法
利用X射线晶体学、核磁共振等技术 ，解析药物作用靶点的三维结构， 为新药设计提供结构基础。
基于片段的药物设计
将已知活性片段作为药物设计的起点，设计和筛选能够与靶标结合 的小分子化合物。
02
CATALOGUE
药物设计原理
药物作用靶点
靶点选择
选择与疾病相关的靶点，如蛋白 质、酶、受体或离子通道等，是 药物设计的关键步骤。
靶点验证
验证靶点的生物学功能和药理学 特性，以确保所选靶点是有效的 治疗目标。
计算机辅助药物设计
利用计算机模拟技术，预测药物与靶点的相互作 用，为药物改造和优化提供理论支持。
3
合成生物学方法
利用合成生物学技术，设计和构建具有特定功能 的基因线路或细胞工厂，生产具有特定活性的药 物分子。
05
CATALOGUE
药物设计的挑战与展望
药物设计的挑战
CADD
CADD（Computer Aided Drug Design）:计算机辅助药物设计，依据生物化学、酶学、分子生物学以及遗传学等生命科学的研究成果，针对这些基础研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道及核酸等潜在的药物设计靶点，并参考其它类源性配体或天然产物的化学结构特征，以计算机化学为基础，通过计算机的模拟、计算和预算药物与受体生物大分子之间的相互作用，考察药物与靶点的结构互补、性质互补等，设计出合理的药物分子。
它是设计和优化先导化合物的方法。
CADD利用了计算机的快速计算功能、全方位的逻辑推理功能、一目了然的图形显示功能，将量子化学、分子力学、药物化学、生物科学、计算机图形学和信息科学等学科交叉融汇结合，从药物分子的作用机制来进行设计，减少了盲目性，节省了大量的人力和物力。
CADD有两类方法。
一种是基于机制的药物设计(Mechanism-Based Drug Design)。
另一种是基于结构的药物设计(Structure-Based Drug Design)。
基于结构的药物设计方法有两种，一类是基于受体结构的药物设计，另一类是基于小分子的药物设计。
根据受体的结构是否已知，分为直接药物设计和间接药物设计。
计算机辅助药物设计的方法始于1980年代早期。
当今，随着人类基因组计划的完成、蛋白组学的迅猛发展，以及大量与人类疾病相关基因的发现，药物作用的靶标分子急剧增加；同时，在计算机技术推动下，计算机药物辅助设计在近几年取得了巨大的进展。
计算机辅助药物设计的一般原理是，首先通过X－单晶衍射技等技术获得受体大分子结合部位的结构，并且采用分子模拟软件分析结合部位的结构性质，如静电场、疏水场、氢键作用位点分布等信息。
然后再运用数据库搜寻或者全新药物分子设计技术，识别得到分子形状和理化性质与受体作用位点相匹配的分子，合成并测试这些分子的生物活性，经过几轮循环，即可以发现新的先导化合物。
因此，计算机辅助药物设计大致包括活性位点分析法、数据库搜寻、全新药物设计。
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畸形
肿瘤
血液
肺
突变
血管
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心脏
皮肤
腺体
泌尿系统
神经失控
肠胃
脑和中枢神经
肝
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（3）与已知药物的骨架和侧链比较
11.80%
2.50%
3.80%
2.30%
2.30%
2.80%
2.30%
4.80%
CMC数据库中药物最常见骨架及出现概率
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（2）
• 可测定溶液中分子结构优势构象，更好代表生物 环境下的分子，还能研究动力学特征。 • 可得到蛋白质或核酸与药物相互作用的构象。
先导化合物的重要官能团可能不是出于最佳的位臵，
或者与靶分子的相互作用较弱。
• 可以通过各种结构修饰方法来增强先导化合物与靶分
子的相互作用，提高先导化合物对靶分子的亲和力和 选择性。
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结合基团的替换
变换结合基团是一种简单的增强药物-靶标相互作用的 方法，通过分子对接等方法可以预测最佳的结合基团。在 变换结合基团的过程中，需要考虑合成的可行性，一般避 免对原合成路线有大的改动。
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一、基于药物-靶标相互作用的药物设计
•基于先导化合物和靶分子结合模式的先导化合物的结构优化
已有药物-靶结合作用的增强 增加新的药物-靶结合作用 复杂分子的结构简化 柔性结构的构象限制
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1、已有药物-靶结合作用的增强
• 通过研究先导化合物与靶分子的作用模式可以发现，
VdW Surface Excluded Volume
Probe
Solventaccessible Surface
Connolly surface
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Examples
VdW Surface
Solvent Accessible Surface
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第三章 基于结构的药物设计
1
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基于结构的药物设计 （计算机辅助药物设计）
• 第一节 计算机辅助药物设计的基本理论和方法 • 第二节 基于配体的药物设计方法（定量构效关系方法， 药效团模型） • 第三节 基于受体的药物设计方法（分子对接，虚拟筛选， 全新药物设计）
芳香环和杂环的替换：通常可以改变环的大小和杂原子 来增强药物与靶分子的结合相互作用。
抗真菌药
芳基替换
三唑环用氟代嘧啶环替代后，大大增强了与唑类抗真菌药物作 用靶点羊毛甾醇14α-去甲基化酶的相互结合作用。
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结合基团位臵的变化
在研究先导化合物 与靶分子的作用模 式时发现，有时结 合基团并不处于一 个最佳的位臵，通 过调整结合基团的 位臵，可以增强先 导化合物与靶分子 的结合相互作用。
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三、分子三维结构表示
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1、分子结构表示； 2、分子三维结构信息的获得； 3、能量最小化和构象搜索。
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1、分子结构的表示
OH
C8H9NO3
H2N
CH2 CH
O OH
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第一节 计算机辅助药物设计的基本 理论和方法
一、基于药物-靶标相互作用的药物设计 二、类药性预测方法与初步虚拟筛选 三、分子三维结构表示
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思考题
• 类药性预测方法有哪些？各自的主要内容 是什么？
• 一般的分子力场包含哪几项？
• 如何通过理论计算方法得到一个小分子的 最低能量结构？
类药分子 环数≥3 刚性键数≥18 非类药分子 环数≤2 刚性键数≤17
可旋转键数≥6
可旋转键数≤5
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（4）类药指数法
• 类药指数（drug-like index, DLI）是通过分析CMC数据库中
4836个化合物的25个结构参数，构建了“类药”簇中心。
• 计算化合物的DLI，需计算这25个参数值，然后与类药簇 中心的分布进行比较，若化合物的每个参数值都与类药簇 中心非常接近，则化合物的DLI就会很高。
有些先导化合物含有多个可旋转键（柔性键），分子构 象数目多，则分子难于以正确的构象与靶分子结合，降 低了结合亲和力。同时，同一个分子的不同构象可能与 不同的靶分子结合，缺乏选择性，带来副作用。 限制构象的方法： 成环固定 引入双键，三键、酰胺、芳环等刚性官能团 立体位阻
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CMC（comprehensive medicinal chemistry database）
最常出现的取代基：非芳香杂环出现的频率是芳香杂环的两倍。 最常出现的功能团是脂肪叔胺、醇羟基、酰胺基。
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（2）Linpinski五倍率法
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• 多种类药性预测方法已经用于化合物合成前的类药性评价 、类药性化合物的广泛收集、类药组合化学库的设计、高 通量筛选前化合物的类药性预测等方面。
• 对提高筛选化合物的质量，降低人力物力财力消耗，提高 先导化合物发现的几率、促进药物发展的进程具有重要意 义。
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神经化学信使胆囊收缩素拮抗剂
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注
意
• 1、随着分子简化，分子体积变小，有可能与其他靶分子 作用，因此每一步简化都要跟踪其活性。
• 2、分子简化必须适度。过于简化的分子往往会导致活性 和选择性的降低，以及毒副作用的增多。
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4、柔性结构的构象限制
五规则对一些化合物的预测
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兰州大学药学院Biblioteka 李加忠一些药物化学家还仿照里宾斯基五规则提出了用于 筛选类先导化合物的五规则：
化合物的分子量在100至380道尔顿之间
化合物中有尽可能少的氢键受体
化合物中有尽可能少的芳香环
化合物脂水分配系数的对数值在1到3之间 化合物能够与靶受体相结合
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（3）Ghose法和Oprea法
• Ghose分析了CMC数据库中的6304个化合物，发现80% 符合以下规则： -0.04≤AlgP ≤5.6（平均2.52） 160≤相对分子质量≤480（平均357） 40≤摩尔折射率≤130（平均97） 20≤原子总数≤70（平均48） • Oprea研究了许多类药库和非类药库，发现三个性质对于 区分类药分子和非类药分子非常重要：
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烷基替换最为常见：甲基、乙基、丙基、丁基、 异丙基、异丁基、叔丁基等的变换来考察链的长度和 体积对结合的影响。 对于有些能同时作用于多个同类受体的药物，可 以通过烷基的改变，提高药物选择性。
烷基替换
可作用于α和β肾上腺素受体
仅作用于β肾上腺素受体
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安定药
选择性地作用于多 巴胺D3，避免与D2 的副作用
具有更高的抗肿瘤活性 引入双键 在分子的构象限制 过程中，往往会使 分子结构更为复杂 ，因此在构象限制 过程中必须同时考 虑合成的可行性。
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二、类药性预测方法与初步虚拟筛选
• 类药性指化合物与已知药物的相似性。具有类药性的化合 物并不是药物，但是具有成为药物的可能，这一类化合物 称为类药性分子或药物类似物分子。 • 类药性是一个模糊的概念，在药物研发中，可以说类药性 分子是高质量的先导化合物。 • 先导化合物在化学上容易合成，并且具有ADME的性质。在 药物研发过程中，测定活性是确认化合物作为先导物的直 接指标，而许多特性在先导化合物的优化过程中无法测量 。为了降低研发的风险，类药性被更多用于评估化合物可 能存在的导致失败的特性。
Tryptophan: Molecular Surface
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Hierarchy Model of Protein Structure
The secondary structure is the basic structure unit
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2、初步虚拟筛选方法
一般可根据分子性质的计算值和分子中可能存在的反应 活性子结构和毒性子结构来区分类药和非类药化合物。 • （1）五倍率法 • （2）排出含有不利官能团的分子
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常见的毒性骨架结构和毒性部位或类型
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对氢键的影响。如当羰基作为氢键受体时，其氧原子 上的电子云密度越高，形成氢键的能力越强。