酪氨酸血症pdf
苯丙酮尿症疾病详解
疾病名：苯丙酮尿症英文名：phenyl ketonuria缩写：PKU别名：苯酮尿症；苯丙氨酸羟化酶缺乏症；phenylalanine hydroxylase deficiency疾病代码：ICD：E70.1概述：苯丙酮尿症(phenyl ketonuria ，PKU)是由于肝脏苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase，PAH)缺乏或活性减低而导致苯丙氨酸代谢障碍的一种遗传性疾病。
在遗传性氨基酸代谢缺陷疾病中比较常见。
本病遗传方式为常染色体隐性遗传。
临床表现不均一，主要临床特征为智力低下、精神神经症状、湿疹、皮肤抓痕征及色素脱失和鼠气味等，脑电图异常。
如果能得到早期诊断和早期治疗，则前述临床表现可不发生，智力正常，脑电图异常也可得到恢复。
流行病学：本病为一种典型的隐性遗传疾病，多在儿童及青少年中发病。
特点是患者尿中可排泄大量的苯丙酮酸。
病因：随着年龄的增大，摄入的苯丙氨酸用于合成蛋白的量逐渐减少。
出生以后，每天摄入的苯丙氨酸约为 0.5g，儿童和成人增加到4g。
其中较大部分被氧化成酪氨酸，这一过程主要依赖于苯丙氨酸羟化酶(PAH)，但也需要辅因子参与。
如果这一氧化过程发生障碍，则有苯丙氨酸在体内堆积，在此情况下，苯丙氨酸则通过其他途径进行代谢而产生苯丙酮酸有害物质。
苯丙酮尿(PKU)就是因为 PAH 活性减低或缺如而引起的一种遗传性疾病。
PAH 活性减低还可使酪氨酸受抑而使黑色素生成减少，羟苯丙酮酸酶受抑而使羟苯酮酸在体内堆积。
发病机制：正常人PAH 蛋白有折叠，并有铁结合位点。
铁结合位点结构的保持与位于与活性位点相关的 3D 结构中的第349 位的丝氨酸有关，这个位点的丝氨酸与 PAH 结构的稳定性聚合和 PAH 的催化性质也具重要性。
Fusetti 等测定了人PAH(残基 118～452)的结晶结构，发现此酶与组成催化和四聚体化区的每个单聚体以四聚体结晶出现。
在四聚体化区的特性是存在与其他单聚体相互作用的交换臂，因而形成一反平行的盘旋卷，而且明显的不对称，这是由于在导致盘旋卷螺旋的螯合区有两个交替构形所引起。
酪氨酸血症(罕见病诊疗指南)
概述酪氨酸血症（tyrosinemia）是由于酪氨酸代谢途径中的酶缺陷，引起的血浆中酪氨酸浓度增高，不同步骤的酶的缺陷可导致多种临床表现不同的疾病，酪氨酸血症分为3种类型。
酪氨酸血症Ⅰ型，也被称为肝肾酪氨酸血症（hepatorenal tyrosinemia，HT-1），为延胡索酰乙酰乙酸水解酶（fumarylacetoacetate hydrolase，FAH）缺陷所致，以肝、肾和周围神经病变为特征。
酪氨酸血症Ⅱ型，为酪氨酸氨基转移酶（tyrosine aminotransferase，TAT）缺陷所致，以角膜增厚、掌跖角化和发育落后为特征。
酪氨酸血症Ⅲ型，极为罕见，为4-羟基苯丙酮酸双加氧酶（hydroxyphenylpyruvic acid dioxygenase，HPPD）缺陷所致，以神经精神症状为主要表现。
鉴于酪氨酸血症Ⅰ型病例报道相对较多，且对健康危害较大，本文将主要介绍酪氨酸血症Ⅰ型。
病因和流行病学人体所需的酪氨酸是从饮食或通过氧化苯丙氨酸获得的，除供体内合成蛋白质外，还是多巴胺、肾上腺素和黑色素等多种物质的前体，多余的酪氨酸通过其降解途径分解为二氧化碳和水。
FAH分子量约为80kD，是酪氨酸降解途径最末端的酶，其编码基因位于染色体15q25.1。
FAH将延胡索酰乙酰乙酸（fumarylacetoacetate，FAA）分解为延胡索酸和乙酰乙酸，基因变异造成FAH合成障碍或功能缺陷，导致前体物质FAA及其衍生物琥珀酰丙酮的堆积，从而引起肝、肾和神经系统症状。
此外，琥珀酰丙酮还可抑制胆色素合成，使δ-氨基乙酰丙酸（δ-Aminolevulinic acid，δ-ALA）堆积，引起卟啉症样改变。
酪氨酸血症Ⅰ型为常染色体隐性遗传病，发病率为1/120000～1/100000。
美国人群的突变携带频率1/150～1/100。
由于奠基者效应，斯堪的纳维亚半岛酪氨酸血症Ⅰ型的活产新生儿发病率约为1/74000，芬兰约为1/60000。
串联质谱和气相色谱质谱技术在遗传代谢病检测和诊治中的应用
串联质谱遗传性代谢病检测相关资料
串联质谱检测氨基酸和酰基肉碱指标：100
患者串联质谱检测疾病种类：45种疾病
正常儿童
保留时间（min)离子强度
尿气相色谱－质谱图
保留时间（min)丙酸血症儿童
GC-MS 检测的遗传代谢病种类
T1 FLAIR，低信号T2 FLAIR，高信号DWI，高信号
1岁6个月男婴，MRI显示脑萎缩性改变，双侧基底节T1 FLAIR稍
低、T2 FLAIR高信号(如箭头所指)，DWI高信号。
男，2天，头颅CT男，49天，头颅MRI
男，5岁，MRI 显示轻度脑萎缩性改变，枕部脑白质略减少(如箭头所指)。
T1 FLAIR ，低信号
T2 FLAIR ，高信号
4个月，女，T1 FLAIR 显示双侧内囊前后肢低信号（长
箭头指内囊前肢，短箭头指内囊后肢），脑积水
丙酸血症，MS10，女，2岁丙酸血症，MS10，女，
MS-42，男，8个月，头颅MRI脑萎缩
谢谢。
新生儿疾病筛查知情同意书新
新生儿疾病筛查新生儿遗传代谢病筛查知情同意书母亲姓名：新生儿性别：出生日期：住院病历号：新生儿遗传代谢病是影响儿童智力和体格发育的严重疾病，若及早诊断和治疗，患儿的身心发育大多可达到正常同龄儿童的水平。
本筛查是根据《中华人民共和国母婴保健法实施办法》、卫生部《新生儿疾病筛查管理办法》在新生儿期对严重危害新生儿健康的先天性、遗传性疾病施行的专项检查，以达到早期诊断、早期治疗的目的。
对防止残疾、提高出生人口素质有着重大意义。
拟实施医疗方案的注意事项：（1）本机构已开展筛查的30种遗传代谢病：①先天性甲状腺功能低下症②苯丙酮尿症③葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症④先天性肾上腺皮质增生⑤同型胱氨酸尿症⑥瓜氨酸血症（经典型）⑦瓜氨酸血症Ⅱ型⑧酪氨酸血症⑨精氨酸血症⑩鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏○11高脯氨酸血症○12异戊酸血症○13戊二酸血症Ⅰ型○143-羟基-3-甲基戊二酸血症○15多种羧化酶缺乏症○16 3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症○17β酮硫解酶缺乏症○18甲基丙二酸血症○19丙酸血症○20丙二酸血症○21戊二酸血症Ⅱ型○22肉碱吸收障碍○23短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏○24中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏○25极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏○26长链-3羟基酰基辅酶A脱氢酶缺乏症○27三功能蛋白缺乏症○28肉碱棕榈酰转移酶缺乏症Ⅰ型○29肉碱棕榈酰转移酶缺乏症Ⅱ型○30枫糖尿症（2）新生儿出生3天并充分哺乳后进行足跟采血。
（3）若筛查结果异常，筛查机构将尽快通知您孩子作确诊检查，请配合尽快到医院检查。
无论应用何种筛查方法，由于个体的生理差别和其他因素，个别患者可能呈假阴性。
即使通过筛查，也需要定期进行儿童保健检查。
知情选择我们已经充分了解了该项检查的性质、合理的预期目的、风险性和必要性，已被告知疾病可能导致的不良后果，对其中的疑问已经得到医生的解答。
并表达我们意见：同意/不同意，并签字生效。
.接受：新生儿疾病筛查（30种病）：新生儿疾病筛查(4种病)+ 串联质谱遗传代谢病筛查（26种病）。
“高苯丙氨酸血症的诊治共识”解读
３．基因诊断：在大多数新生儿筛查中心及遗传代谢病 诊治中心，ＨＰＡ病因鉴别诊断主要依靠生化检测。然而，临 床上一些患儿生化表型不典型，难以判断，误判导致误治可 严重影响预后；在未明确病因情况下已给予治疗，而停治重 新诊断会面临风险。因此，在生化诊断的基础上常规开展基 因诊断有助病因诊断，指导治疗。 三、ＨＰＡ的治疗 ＨＰＡ患儿需要包括遗传代谢病专科医师、营养师、心理 及神经科专家、社会工作者等参与的多学科综合治疗。临床 医生与患者家长之间的沟通对确保良好的治疗依从性及治 疗预后至关重要¨“。 １．ＰＡＨ缺乏症的治疗：（１）低Ｐｈｅ饮食治疗仍是当今治 疗ＰＡＨ缺乏性ＰＫＵ的经典方法。治疗指征各国不同，部分 国家血Ｐｈｅ浓度＞６００ Ｉｘｍｏｌ／Ｌ开始治疗，北美多建议血Ｐｈｅ 浓度＞３６０ Ｉｘｍｏｌ／Ｌ（即ＰＫＵ）均需要治疗，对血Ｐｈｅ浓度（３６０ —６００）Ｉｘｍｏｌ／Ｌ未治疗者预后报道不同，有些仍存在神经认 知缺陷ｕ ５。”１，因此“共识”也建议血Ｐｈｅ浓度＞３６０
・４３０
主堡』Ｌ盟苤查！！！兰生！旦筮！！鲞箜！塑ｇ堕！』旦！尘坐：』！竺！Ｑ！兰：∑！！：！！：盟！：！
．指南解读．
“高苯丙氨酸血症的诊治共识＂解读
叶军顾学范
本期刊登了由中华医学会儿科分会内分泌遗传代谢学 组、中华预防医学会出生缺陷预防与控制专业委员会新生儿 筛查学组组织专家共同撰写的《高苯丙氨酸血症的诊治共 识》（简称“共识”），对高苯丙氨酸血症（ｈｙｐｅｒｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅｍｉａ， ＨＰＡ）的筛查、诊治及随访等方面提出了规范性的共识。为 方便对“共识”的深入理解，现就其中某些诊治内容进行细 化阐述和补充说明。 一、ＨＰＡ的诊断及分类 １．ＨＰＡ的筛查及诊断：ＩＩＰＡ是指一组常染色体隐性遗 传的苯丙氨酸代谢病，包括苯丙氨酸羟化酶（Ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ，ＰＡＨ）缺乏症及四氢生物蝶呤 （ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｂｉｏｐｔｅｒｉｎ，ＢＨ。）缺乏症二大类‘１ Ｊ。采用串联质谱 技术进行新生儿筛查因可同时测定血苯丙氨酸 （ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ，Ｐｈｅ）、酪氨酸（ｔｙｒｏｓｉｎｅ，Ｔｙｒ）及Ｐｈｅ／Ｔｙｒ。２１，能 排除其他导致继发性血Ｐｈｅ增高的疾病，如酪氨酸血症（血 Ｐｈｅ、Ｔｙｒ增高，Ｐｈｅ／Ｔｙｒ降低或正常）、新生儿希特林蛋白缺 乏症（血瓜氨酸、蛋氨酸、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ等增高，Ｐｈｅ／Ｔｙｒ正常），提 高了诊断的正确性，降低了假阳性率。因此，对采用荧光法 或细菌抑制法进行新生儿ＨＰＡ筛查阳性者，建议采用串联 质谱或氨基酸分析方法进行ＨＰＡ的诊断：血Ｐｈｅ浓度＞１２０ ｐ。ｍｏｌ／Ｌ及Ｐｈｅ／Ｔｙｒ＞２．０诊断为ＨＰＡ口“；如仅有血Ｐｈｅ轻 度增高，Ｐｈｅ／Ｔｙｒ正常，排除其他疾病后需定期复查；如仅有 Ｐｈｅ／Ｔｙｒ＞２．０，血Ｐｈｅ正常，不支持ＨＰＡ。 ２．ＨＰＡ的分类：（１）ＰＡＨ缺乏症的分类：各国分类标准 有所差异，通常根据治疗前血Ｐｈｅ最高浓度及治疗指征进行 分类，部分国家定义血Ｐｈｅ（１２０～６００）Ｉｘｍｏｌ／Ｌ为轻度ＨＰＡ、 血Ｐｈｅ
X连锁无丙种球蛋白血症(罕见病诊疗指南)
连锁无丙种球蛋白血症概述X连锁无丙种球蛋白血症（X-linked agammaglobulinemia，XLA）是由于人类Bruton’s酪氨酸激酶（Btk）基因突变，使B细胞系列发育障碍，从而导致血清免疫球蛋白水平降低或缺失，感染易感性增加的一种原发性体液免疫缺陷病，为原发性B细胞缺陷的典型代表。
病因与流行病学Btk基因突变是XLA的病因。
Btk基因位于Xq21.3-22，长度为37kb，包括19个外显子，该基因编码的蛋白含有5个功能区，分别为PH、TH、SH2、SH3和SH1。
Btk基因突变影响Bruton酪氨酸激酶活性，使B淋巴细胞分化成熟障碍，无法由前B淋巴细胞分化为未成熟B淋巴细胞，导致外周血成熟B淋巴细胞和组织浆细胞缺失或数量减少，继而导致免疫球蛋白合成不足，使机体发生免疫缺陷。
目前尚无XLA发病率或患病率的准确估计。
美国XLA患者登记处数据显示379000例活产婴儿中约有1例（190000名男性中有1例）。
我国目前没有关于XLA发病率及患病率的相关数据。
临床表现患儿多于生后4～12个月开始出现感染症状。
由于母体IgG可通过胎盘进入胎儿血液循环，故患儿生后4个月内可不出现任何症状。
XLA最突出的临床表现是反复严重的细菌感染，感染部位主要包括呼吸系统、消化系统及中枢神经系统，其中以呼吸道感染最为常见，常见病原菌包括流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌和假单胞菌属细菌等。
长期、反复的呼吸道感染可导致支气管扩张、杵状指等不可逆转的器官功能损害。
消化道感染常见的症状有腹泻、腹痛、胃食管反流和胃肠炎。
引起感染性腹泻的病原包括蓝氏贾第鞭毛虫、沙门菌、空肠弯曲菌、隐孢子虫等。
因为Btk在T淋巴细胞上无表达，不影响细胞免疫，所以XLA患儿对病毒感染的反应过程正常，但仍可以因肠道病毒感染而引起肠炎。
重症感染的XLA患儿可出现侵袭性中枢神经系统感染症状。
XLA患儿接种脊髓灰质炎疫苗后可引发疫苗相关性脊髓灰质炎。
26526485_以低磷血症伴凝血及肝功能异常为首发表现的1型酪氨酸血症
㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀患儿为２６个月男孩,患低磷性佝偻病且伴凝血及肝功能异常,临床表现为走路不稳,鼻衄㊁恶心呕吐.通过对患儿低磷性佝偻病病因的剖析以及辅助化验检查的深入,患儿最终诊断为１型酪氨酸血症,由此,我们重新梳理了低磷性小儿佝偻病的诊疗流程.ʌ关键词ɔ㊀佝偻病;㊀低磷性佝偻病;㊀范可尼综合征;㊀酪氨酸血症１型d o i:１０．３９６９/j．i s s n．１６７４３８６５．２０２２．０１．００１ʌ中图分类号ɔ㊀R７２５．５㊀ʌ文献标识码ɔ㊀A㊀ʌ文章编号ɔ㊀１６７４３８６５(２０２２)０１０００１０２O n e c a s e o f t y p e１t y r o s i n e m i aw i t h t h e f i r s tＧo n s e tm a n i f e s t a t i o nb e i n g h y p o p h o s p h a t e m i aw i t h c o a g u l a t i o na n d l i v e rd y s f u n c t i o n㊀L I US u y i n g,M AH o n g w e i．D e p a r t m e n t o f P e d i a t r i cD e v e l o p m e n t,S h e n g j i n g H o s p i t a l o f C h i n a M e d i c a lU n i v e r s i t y,S h e n y a n g１１００００,C h i n aʌA b s t r a c tɔ㊀Ab o y,a g e d２６m o n t h s,h a dh y p o p h o s p h o r i c r i c k e t sw i t ha b n o r m a l b l o o d c o a g u l a t i o n a n d l i v e r f u n c t i o n．T h e c l i n i c a lm a n i f e s t a t i o n sw e r e u n s t e a d y w a l k i n g,e p i s t a x i s,n a u s e a a n d v o m i t i n g．T h r o u g h t h e a n a l y s i s o f t h e e t i o l o g y o f h y p o p h o s p h o r i c r i c k e t s a n d t h e i nＧd e p t ha u x i l i a r y e x a m i n a t i o n,t h e c h i l dw a s f i n a l l y d i a g n o s e d w i t ht y p e１t y r o s i n e m i a．T h u s,w er e a n a l y z e dt h ed i a g n o s i sa n dt r e a t m e n t p r o c e s so f h y p o p h o s p h o r i c r i c k e t s i n c h i l d r e n．ʌK e y w o r d sɔ㊀R i c k e t s;㊀H y p o p h o s p h o r i c r i c k e t s;㊀F a n c o n i s y n d r o m e;㊀T y p e１t y r o s i n e m i a㊀㊀佝偻病虽然是儿科常见疾病,但普通的症状也可能隐匿着不普通的病因,这需要我们对 佝偻病 这样一个症状性诊断建立清晰的诊断思路,通过详细病史的询问和选择适当的检查,寻求佝偻病真正的病因.１㊀病例资料患儿男,２６个月,因 佝偻病伴肝功及凝血功能异常 于发育儿科就诊,１８个月会走,目前走路不稳,摇摆步态,母乳喂养至１岁,６个月出牙,未规律补充维生素D和钙,每日奶量约２５０m L,语言发育与同龄儿基本相似.生后发现尿道下裂,１岁起有反复鼻衄病史,１７ ５个月因恶心呕吐后发现肝功能异常,转氨酶升高,保肝药物治疗至今,转氨酶未见明显下降,出生史及家族史无特殊.查体:身高８６c m (X－０ ９S D),体质量１３k g(X＋０ ５S D),体型中等,步态摇摆,行走困难,胸廓未见肋缘外翻,心肺未见明显异常,腹软,肝脏肋下３c m,剑下３c m,脾脏肿大,肋下约２c m,膝内翻,双膝间距３c m.辅助检查:血钙２ ２５m m o l/L,血磷０ ６３m m o l/L,碱性磷酸酶１２１５U/L,２５羟维生素D３４１ ５μg/L,１,２５双羟维生素D３１５ ２２n g/L.甲状旁腺激素６０ ５１n g/L,双手腕及双膝关节X线:干骺端膨大呈杯口状改变.２４h尿钙５ ００m m o l/L,２４h尿磷３０ ７０m m o l/L.肝功能:门冬氨酸氨基转移酶６７U/L,丙氨酸氨基转移酶４９U/L,γＧ谷氨酰基转移酶３１５U/L.凝血五项:凝血酶原时间１３ ８s,凝血酶原标准化值１ ３,活化部分凝血活酶时间４７s.血糖３ ９７m m o l/L.肝胆脾超声:肝脏增大㊁肝内可疑血管内皮细胞瘤;脾脏增大㊁脾囊肿.肾功能及肾脏超声未见异常.尿常规:尿糖(＋),尿蛋白(＋＋),尿p H值６ ５.血气p H值７ ３２,实际碳酸氢根１７m m o l/L,实际碱剩余－７ ８m m o l/L,氯离子１１２m m o l/L,钾离子３ １m m o l/L.甲胎蛋白:４０８５μg/L.发育评估智力:８５,中下,运动:７２边缘,神经测试:正常.血串联质谱遗传代谢病检测:酪氨酸及琥珀酰丙酮二者明显升高.高通量全外显子检测显示患儿为F A H 基因复合杂合突变,e x o n８杂合突变c ６１４T＞C (p F２０５S)和e x o n１２杂合突变c ９７２G＞T (p W３２４C),其中c ６１４T＞C(p F２０５S)来自父亲, c ９７２G＞T(p W３２４C)来自母亲,依据A C GM指南,判断两者突变均为有害突变,综合患儿病史㊁查体及辅助检查,诊断为酪氨酸血症１型.２㊀讨论酪氨酸血症是由于酪氨酸分解代谢途径中酶的缺陷导致的血浆酪氨酸明显增高,根据酶缺陷的种类不同分为３型,１型酪氨酸(H TＧ１)也被称为肝肾型酪氨酸血症,可引起最严重的代谢紊乱,发病率约１/１０００００,国内无确切发病率数据.H TＧ１主要临床表现为肝脾大㊁厌食㊁贫血㊁佝偻病㊁出血倾向㊁生长迟缓㊁黄疸及呕吐腹泻等,少部分出现易激惹㊁嗜睡等神经系统症状[１Ｇ２],本例患儿有肝脾大㊁佝偻病㊁出血倾向㊁呕吐的表现.该病是一种常染色体隐性遗传病,由F A H基因突变导致.F A H基因位于常染色体１５q２５ １,包括４个外显子,D N A长度为３５k b,迄今为止报道过１００余种突变类型,剪接突变c １０６２＋５G＞A(I V S１２＋５GңA)是该人群中最常见的突变(约占H T１报告的等位基因的９０％),通过检索H G M D㊁O M I M及C l i n v a r等疾病数据库,未见本例患儿２个基因变异的相关性报道.F A H基因主要在肝脏及肾小管细胞中表达,引起继发的肝脏及肾脏结构功能改变.临床上按发病年龄不同本病可分为急性㊁亚急性和慢性型,急性型于生后２个月内发病,常于３~９月龄死于肝衰竭,亚急性型症状出现在２~６个月,慢性型常于６个月后出现症状,该患儿起病隐匿呈进行性,考虑为慢性型.H TＧ１的治疗有三种,分别为低酪氨酸及苯丙氨酸的饮食治疗㊁尼替西农药物治疗及肝移植.目前已不提倡单一的饮食治疗,而是药物联合饮食治疗,以此来改善仅药物治疗导致的酪氨酸增高而引起的神经认知降低[３Ｇ６],由于本例患儿诊断时年龄超过２岁,且患儿甲胎蛋白水平高,发生肝癌的患病率显著升高[７],药物治疗效果可能不理想,结合目前国内购药困难且价格昂贵的情况,建议肝移植治疗,并已于上海完成了肝移植.本例患儿自１６个月起因 恶心呕吐㊁运动发育迟缓㊁尿道下裂 等主诉反复于不同科室不同医院就诊,过程中发现患儿转氨酶升高㊁凝血异常㊁骨平片干骺端佝偻病改变,在辗转了两家医院多个科室经历１０个月后最终得以确诊,其曲折且漫长的诊疗史给我们带来了很多思考,尤其对低磷性佝偻病的诊疗思考.以膝内翻( O 形腿)为表现的小儿佝偻病是发育儿科常见病,临床上常见的主要分为营养性佝偻病㊁低血磷性佝偻病㊁抗维生素D性佝偻病和低碱性磷酸酶血症等[８Ｇ９].本例患儿以低血磷性佝偻病来诊,但同时合并肝功能及凝血功能异常,考虑继发性低磷性佝偻病,其病因主要包括范可尼综合征㊁肾小管酸中毒㊁慢性肾衰竭及肿瘤性骨软化症等.按继发性低磷性佝偻病进一步予患儿完善血气离子㊁肾功㊁尿常规㊁２４小时尿钙磷的化验检查.结果本例患儿血气离子存在低钾高氯性酸中毒,尿常规中尿糖及尿蛋白阳性,结合患儿病史及查体提示范可尼综合征.范可尼综合征亦分为原发性及继发性,由于本例患儿合并了肾脏以外其他系统问题,考虑为继发性范可尼综合征可能性大,根据我们的临床经验,疑诊１型酪氨酸血症,补充甲胎蛋白及串联质谱检查,结果甲胎蛋白㊁酪氨酸及琥珀酰丙酮均异常升高,支持１型酪氨酸血症的诊断,最后通过基因检查明确诊断.原发性佝偻病是发育儿科常见疾病,但是合并多系统问题的继发性佝偻病同样不能忽视,详细的病史询问和病因分析及适当的检查将有助于提高我们对以 O型腿 佝偻病为表现的一类疾病的诊断效率.参考文献[１]㊀A k t u g l uＧZ e y b e kA C,K i y k i mE,C a n s e v e rM S．H e r e d i t a r y T yＧr o s i n e m i aT y p e１i n T u r k e y[J]．A d vE x p M e dB i o l,２０１７,９５９:１５７Ｇ１７２．[２]㊀M a y o r a n d a nS,M e y e rU,G o k c a y G,e t a l．C r o s sＧs e c t i o n a l s t u d y o f １６８p a t i e n t sw i t hh e p a t o r e n a l t y r o s i n a e m i aa n di m p l i c a t i o n s f o rc l i n i c a l p r a c t i c e[J]．O r p h a n e t JR a r eD i s,２０１４,９:１０７．[３]㊀M o r r o w G,T a n g u a y R M．B i o c h e m i c a l a n dC l i n i c a lA s p e c t s o fH e r e d i t a r y T y r o s i n e m i aT y p e１[J]．A d vE x p M e dB i o l,２０１７,９５９:９Ｇ２１．[４]㊀M a c i a s I,L aínA,B e r n a r d oＧS e i s d e d o sG,e t a l．H e r e d i t a r y t yＧr o s i n e m i a t y p eIＧa s s o c i a t e d m u t a t i o n s i nf u m a r y l a c e t o a c e t a t eh y d r o l a s e r e d u c e t h ee n z y m e s t a b i l i t y a n d i n c r e a s e i t sa g g r eＧg a t i o n r a t e[J]．JB i o l C h e 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p,２０１６,１４(３):９５Ｇ１０５．(收稿日期:２０２１０３０８)㊀㊀(本文编辑:刘颖;外审专家:郝良纯)㊀㊀。
串联质谱遗传代谢病筛查意义及诊断价值-20150815福州
延胡索酰乙酰乙酸水解酶（Type I）
延胡索酸
乙酰乙酸
枫糖尿病（MSUD）
• 支链-酮酸脱氢酶复合体缺陷导致亮氨酸、异亮氨酸、缬氨 酸3种支链氨基酸代谢障碍
• 大量支链氨基酸及其酮酸在体内蓄积，对脑的毒性损害 • 支链氨基酸及其酮酸从尿中排出增多，枫糖浆异味 • 严重型患儿生后3-5天发病，代谢性脑病、酮症酸中毒，发
Phe Phe/Tyr
Leu Val
高氨血症
Glu,Cit
酪氨酸血症-I型 Tyr, Met
瓜氨酸血症II型 Cit,Tyr, Arg
(NICCD)
同型胱氨酸尿症 Met
苯乙酸 苯乳酸、苯丙酮酸
2-酮-异戊酸 2-酮-异己酸 2-羟基异戊酸 乳清酸、尿嘧啶 琥珀酸丙酮 4-羟基苯丙酮酸 4-羟基苯乳酸
昏迷、抽搐，不明原因的心肌病、肝脾肿大等 • 常规生化检测缺乏特异标志物
低血糖，代谢性酸中毒，高血氨，高乳酸，肌酶增高、酮尿等 • 头颅CT或MRI缺乏特异表现：脑白质异常，脑萎缩等 • 遗传代谢病少见？认识不足、技术有限、诊治困难、死亡率高
• 如今一些疑难杂症得以诊治
思路开阔、技术先进、治疗开拓、死亡率低
• 干滤纸血片：串联质谱(MS/MS)分析(IEM筛查诊断)，17OHP • 尿液或尿片：气相色谱质谱(GC/MS)分析，尿酮体等 • 影象学检查：头颅CT、MRI，肝肾B超、骨骼X线片 • 家系DNA标本：基因检测和酶活性测定，确诊 对于怀疑遗传代谢病濒临死亡的婴儿 ：
• 有条件留取皮肤，肝组织、尸体解剖以备酶学诊断
• 更进一步确诊依靠酶学及基因突变分析
串联质谱诊断的几种遗传代谢病
• 高苯丙氨酸血症及酪氨酸血症 • 枫糖尿病 • Citrin缺乏导致的新生儿肝内胆汁淤积症 • 甲基丙二酸血症及丙酸血症 • 多种辅酶A羧化酶缺乏症 • 原发性肉碱缺乏症
串联质谱遗传代谢病筛查意义及诊断价值 福州
疾病
GA-I IVA
BKT MCC HMG
有机酸血症检测的相应参数
串联质谱检测 异常参数
C5DC C5 C5/C2
C5-OH C5:1
C5-OH C5-OH
气相质谱检测 异常参数
戊二酸 异戊酰甘氨酸
酮体
3-甲基巴豆酰甘氨酸 3-羟-3-甲基戊二酸
GA：戊二酸血症；IVA：异戊酸血症；BKT：B-酮硫解酶缺乏
串联质谱（MSMS）技术
• 串联质谱（MSMS）新技术扩大筛查疾病谱 • 干血滤纸片一滴血检测氨基酸谱和酰基肉碱谱，进行40
余种遗传代谢病的筛查 • 2002年新华医院在国内建立串联质谱技术平台及协作网 • 传统疾病诊断方法：
一滴血片，一种试剂，一次试验，一项参数，一种疾病 • 串联质谱遗传代谢病筛查
• 干滤纸血片：串联质谱(MS/MS)分析(IEM筛查诊断)，17OHP • 尿液或尿片：气相色谱质谱(GC/MS)分析，尿酮体等 • 影象学检查：头颅CT、MRI，肝肾B超、骨骼X线片 • 家系DNA标本：基因检测和酶活性测定，确诊 对于怀疑遗传代谢病濒临死亡的婴儿 ：
• 有条件留取皮肤，肝组织、尸体解剖以备酶学诊断
有机酸血症检测的相应参数
疾病 MMA PA
串联质谱检测
异常参数
C3 C3/C0
C3/C2
C3 C3/C0 C3/C2
气相质谱检测
异常参数
甲基丙二酸 3-羟基丙酸
甲基枸橼酸
3-羟基丙酸 甲基枸橼酸
MCD
C5-OH C3
甲基巴豆酰甘氨酸 甲基枸橼酸
MMA：甲基丙二酸血症；PA：丙酸血症；MCD：多种辅酶A羧化酶缺乏
(Thr)(继发肝损），Arg增高,半乳糖血症 尿GC/MS分析：大量4-羟基苯丙酮酸、 4-羟基苯乳酸等排出，半
04 儿童遗传代谢病的诊断和预防_顾学范
IEM 患者的临床表现多样， 多数缺乏特异性，
全身各器官均可受累，常见临床表现归纳见表 1。
表 1 新生儿、婴幼儿 IEM 的常见临床表现
受累器官或系统 神经系统损害 消化系统 肌肉系统 骨骼和面容 眼睛、皮肤、毛发
代谢紊乱 特殊气味
表现 代谢性脑病、昏迷、惊厥、共济失调、智力低下、 语言、运动发育迟缓、发育倒退等 喂养困难、食欲不振、恶心、呕吐、黄疸、肝脾 大、腹胀、腹泻、肝功异常等 肌力和肌张力低下、进行性肌病 脊柱、四肢的骨骼畸形，黏多糖贮积症的特殊 面容等 白内障、晶体脱位、角膜 K-F 环、白化病的巩 膜和皮肤、苯丙酮尿症的毛发 色 浅 、Menkes 病 毛发弯曲及易脆等 电解质和水盐代谢紊乱、低血糖、低血磷、高血 氨、高乳酸等 苯丙酮尿症的鼠尿味、枫糖尿症的枫糖浆味等
实验室检查 血 半 乳 糖 增 高 、半 乳 糖-1-磷 酸 转 移 酶 活 性 低 酪氨酸增高、琥珀酰丙酮升高 瓜氨酸升高、AFP 升高、基因诊断 血浆长链脂肪酸升高 皮肤活检、测定酶活性和酯化胆固醇 生化测定和酶活性测定、基因诊断 胆汁酸代谢异常、基因诊断
IEM 的诊断技术
IEM 的诊断依赖实验证据，常规实验室检查可 提供诊断的线索， 但确诊则需特异性的检测方法， 包括特异性的生化检测、酶活性测定、分子诊断等。 随着诊断技术的发展， 分子诊断将逐步 成 为 IEM 诊断的常规检测。
·8·
由有甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症、多种 羧化酶缺乏症、枫糖尿病等。
二、高氨血症 常见于尿素循环缺陷，包括氨甲酰磷酸合成酶 缺乏、鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症、瓜氨酸血症、精 氨酸琥珀酸尿症、精氨酸血症等。 在新生儿期，高氨 血症要与一过性高氨血症相鉴别，对于较大婴儿应 考虑到脂肪酸氧化缺陷。 患儿神经系统受损及发育 延迟程度取决于其新生儿时高氨血症昏迷时间的 长短。 任何不明原因的呕吐、嗜睡或其他脑病表现 的婴儿均应测定血氨水平。 三、代谢性酸中毒 IEM 急性发作时的另一项重要 的 实 验 室 依 据 是阴离子间隙增加的代谢性酸中毒。 阴离子间隙增 加（≥16）可见于很多 IEM 患儿及大部分由其他原 因引起的代谢性酸中毒的新生儿。 相反，阴离子间 隙正常的代谢性酸中毒仅限于 2 种疾病，腹泻和肾 小管性酸中毒。 在伴有重度代谢性酸中毒的婴儿 中，最常见的是有机酸血症，包括甲基丙二酸血症、 丙酸血症和异戊酸血症。 婴儿期丙酮酸代谢障碍或 呼吸链中的酶缺陷可引起原发性乳酸酸中毒。 四、低血糖症 糖代谢紊乱在新生儿期极为常见，临床主要表 现为反应差、阵发性紫绀、震颤、眼球不正常转动、 惊厥、呼吸暂停、嗜睡、拒食，有时出现多汗、苍白。 IEM 导致的新生儿或婴儿发生低血糖主要因 碳 水 化合物代谢缺陷、脂肪酸氧化缺陷、氨基酸代谢缺 陷等原因引起。 先天性高胰岛素性低血糖症是一组 单基因突变所致的高胰岛素血症性低血糖症，是新 生儿和婴幼儿时期最常见的低血糖原因，特点为低 血糖同时伴有低酮体、低脂血症及与血糖水平不相 称的相对高的胰岛素血症， 遗传方式可为隐性、显 性或散发。 目前已发现至少有 8 个基因与低血糖症 的发病有关。 五、黄疸和肝功能损害 IEM 伴有黄疸和肝功能损害的 相 关 疾 病 及 其
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酪氨酸血症Ⅰ型的诊断及鉴别诊断
诊断： • 除以上提到的生化检查及临床表现外，血或尿琥珀酰 丙酮增高是诊断酪氨酸血症Ⅰ型的必要条件； • 有条件者可行血白细胞酶活性测定或基因突变检测进 行确诊。
分子式：C9H11NO3；相对分子量或原子量：181.20； 酸度：取该品0.02g，加水100ml制成饱和水溶液，依法测定PH值应为5.0～6.5
； 用途：酪氨酸是酪氨酸酶单酚酶功能的催化底物，是最终形成优黑素和褐黑
素的主要原料； 白癜风患者吃含有酪氨酸的食物可以促进黑色素的形成，减 轻白癜风症状；医药用作甲状腺功能亢进，食品添加剂；一种重要的生化试 剂，是合成多肽类激素、抗生素、L-多巴等药物的主要原料。
实验室检查
特殊实验室检查
血串联质谱氨基酸分析：酪氨酸（Tyr）增高，可伴苯丙氨酸 （Phe）、脯氨酸（Pro）、苏氨酸（Ser）增高；
尿气相质谱有机酸分析：4-羟基苯乙酸、4-羟基苯乳酸及4-羟基苯 丙酮酸增高；
血尿琥珀酰丙酮增高； 酶活性测定：延胡索酰乙酰乙酸水解酶活性降低或丧失（Tyr 1），
• 其它具有肾损害表现的疾病，如Lowe综合征、胱氨酸病、 Fanconi综合征等；
• 有佝偻病表现的患者还需同低磷酸酯酶症、维生素D缺乏性佝偻 病、维生素依赖性佝偻病、低磷酸盐血症引起的佝偻病等进行鉴 别。
酪氨酸血症Ⅰ型的治疗
治疗目的：降低血酪氨酸及其代谢产物水平，减轻酪氨酸及其代谢产 物对机体的损伤。 治疗方法：
患病率：1:2000-1:120000 ； 病因：FAH基因突变 FAH活性降低或缺失 马来酰乙酰乙酸、
延胡索酰乙酰乙酸、琥珀酰乙酰乙酸及琥珀酰丙酮等蓄积 肝脏 ，肾脏损害；
？ 为什么受累的是肝脏肾脏 由于FAH基因主要在肝脏及肾小管细
胞中表达
实验检查
常规实验室检查
低血糖 低血钾 低血磷 低血清蛋白 凝血功能异常（出血倾向） 肝肾功能（转氨酶，胆红素升高） 甲胎蛋白水平显著升高
热烈酪欢氨迎酸莅血临症参简观介指导
广州金域理化室 李卓阳 2012年9月
酪氨酸（Tyrosine,Tyr）
学名：2-氨基-3-对羟苯基丙酸，一种含有酚羟基的芳香族极性α氨基酸。L-酪 氨酸是组成蛋白质的20种氨基酸中的一种，是哺乳动物的必需氨基酸，又是 生酮和生糖氨基酸；
化学性质：酪氨酸是一种白色结晶体或结晶粉末，无味，在水中极微溶解， 在无水乙醇、甲醇或丙酮中不溶；在稀盐酸或稀硝酸中溶解；
酪氨酸血症Ⅰ型的诊断及鉴别诊断
鉴别诊断：
• 其它引起血酪氨酸水平升高的疾病，如酪氨酸血症Ⅱ型及Ⅲ型， 高蛋白质饮食引起的暂时性血酪氨酸水平增高，新生儿暂时性高 酪氨酸血症等；
• 其它具有肝功能障碍表现的疾病，如半乳糖血症，遗传性果糖不 耐症，线粒体细胞病，先天性糖基化障碍性疾病，以及细菌及病 毒感染导致的肝脏损害等；
• 尼替西农治疗； • 饮食疗法； • 肝移植； • 其他疗法； 目前主要治疗方法：尼替西农法及低酪氨酸、苯丙氨酸饮食疗法相结 合。
尼替西农治疗
作用机制及用量 ：尼替西农是4-羟基苯丙酮酸双加氧酶的抑制剂，该酶催化酪氨 酸降解过程中4-羟基苯丙酮酸转化为尿黑酸。尼替西农通过抑制4-羟基苯丙酮酸 双加氧酶活性，减少下游一系列毒性代谢产物如延胡索酰乙酰乙酸，马来酰乙酰 乙酸和琥珀酰丙酮的生成，同时酪氨酸、4-羟基苯丙酮酸及苯乳酸水平相应升高
• 慢性型，多发生在6个月后婴儿，有肝硬化及高磷酸盐尿、低磷酸盐血症及软骨 病。
根据酶缺损部位不同，可分为：
• 酪氨酸血症Ⅰ型(Tyrosinemia typeⅠ)； • 酪氯酸血症Ⅱ型(Tyrosinemia typeⅡ)； • 酪氨酸血症Ⅲ型(Tyrosinemla typeⅢ)；
临床表现：早期症状类似新生儿肝炎，如呕吐、腹泻、腹胀、嗜睡、生长迟 缓、肝脾肿大、水肿、黄疸、贫血、血小板减少和出血症等。
治疗用量：推荐起始用量为每天1mg/kg； 治疗效果：起效快，血琥珀酰丙酮显著降低，90%急性肝衰者在接受治疗数天后
临床症状即可迅速缓解，凝血功能明显改善，而血清转氨酶等其它肝功能的生化 指标可能需要较长时间才能恢复正常水平，肝移植患者减少，但不能消除肝细胞 癌发生的可能； 不良作用及治疗监测：引起血酪氨酸水平增高，若其长期高于500mmol/L,可产生 类似酪氨酸血症Ⅱ型表现，如眼部病损，如畏光及角膜炎，少数有非特异性皮疹 ；血小板及中性粒细胞暂时性减少，可对神经心理学发育产生影响；定期检测肝 肾功能、凝血功能、血浆甲胎蛋白及尼替西农血药浓度，并依据各种检测结果调 整用药量，还应定期行肝脏超声、CT或MRI等影像学检查。
酪氨酸的分解代谢图
酪氨酸血症Ⅲ型
酪酪氨氨酸酸血血症症ⅡⅢ型型
酪氨酸血症Ⅰ型
琥珀酰丙酮 ( succinylacetone,SA)
酪氨酸血症Ⅰ型(Tyrosinemia typeⅠ)
酪氨酸血症Ⅰ型（Tyrosinemia typeⅠ,OMIM 276700）是由于酪氨酸 代谢过程的终末酶延胡索酰乙酰乙酸水解酶（fumarylacetoacetate hydroxylase；FAH）缺陷，导致体内酪氨酸及其代谢产物琥珀酰丙 酮、4-羟基苯乳酸及4-羟基苯丙酮酸等蓄积，对机体造成损害；
酪氨酸血症 （Tyrosinemia，Tyr）
又称“先天性酪氨酸血症”，是一种因富马酰乙酰乙酸盐水解酶缺乏引起酪氨 酸代谢异常、严重肝损伤及肾小管缺陷的常染色体隐性遗传性临床综合征。
按发病早晚，可分为：
• 急性型，常为婴儿， 出现呕吐、肝脾大、水肿、腹水、气短和出血倾向，部分 有黄疸，90%迅速死亡 ；
饮食疗法
在接受尼替西农治疗的同时，给予低酪氨酸及苯丙氨酸的饮食治 疗，并限制总蛋白摄入量，还需给予一定量的维生素及矿物质， 定期监测血酪氨酸浓度，适时调整饮食治疗方案。