造血细胞因子的种类
细胞因子按其生物学功能分为几大类
细胞因子按其生物学功能分为几大类（二）按照细胞因子主要的功能不同分类1.白细胞介素（interleukin, IL)1979年开始命名。
由淋巴细胞、单核细胞或其它非单个核细胞产生的细胞因子，在细胞间彼此作用、免疫调节、造血和炎症进程中起重要调节作用，凡命名的白细胞介素的cDNA基因克隆和表达均已成功，目前已报导有三十余种（IL-1―IL-35）。
2.刺激因子（colony stimulating factor, CSF)按照不同细胞因子刺激或分化不同阶段的造血细胞在中形成不同的细胞集落，别离命名为G（粒细胞）-CSF、M（巨噬细胞）-CSF、GM（粒细胞、巨噬细胞）-CSF、Multi（多重）-CSF（IL-3）、SCF、EPO等。
不同CSF不仅可刺激不同的造血干细胞和祖细胞增殖的分化，还可增进成熟细胞的功能。
3.干扰素（interferon, IFN)1957年发觉的细胞因子，最初发觉某一种感染的细胞能产生一种物质可干扰另一种病毒的感染和复制，因此而得名。
按照产生的来源和结构不同，可分为IFN-α、IFN-β和IFN-γ，他们别离由白细胞、成纤维细胞和活化T细胞所产生。
各类不同的IFN生物学活性大体相同，具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节等作用。
细胞因子4.肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF)最初发觉这种物质能造成肿瘤组织坏死而得名。
按照其产生来源和结构不同，可分为TNF-α和TNF-β两类，前者由单核-巨噬细胞产生，后者由活化T细胞产生，又名淋巴毒素（lymphotoxin, LT)。
两类TNF大体的生物学活性相似，除具有杀伤肿瘤细胞外，还有免疫调节、参与发烧和炎症的发生。
大剂量TNF-α可引发恶液质，因此TNF-α又称（cachectin)。
5.家族（transforming growth factor-β family, TGF-β family)由多种细胞产生，主要包括TGF-β一、TGF-β二、TGF-β3、TGFβ1β2和骨形成蛋白（BMP）等。
细胞因子的作用、抗原与抗体
细胞因子的作用、抗原与抗体
细胞因子：具有调节细胞生理功能，介导炎症反应，参与免疫应答和组织修复的效应
细胞因子的作用
1、白细胞介素（IL）：造血、传递信息、激活与调节免疫细胞
2、干扰素（IFN）：具有广谱抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用
3、肿瘤坏死因子（TNF）：能直接导致肿瘤细胞坏死的细胞因子
4、集落刺激因子（CSF）：刺激造血细胞增殖、分化
5、生长因子（GF）：刺激细胞生长作用的细胞因子
6、趋化性细胞因子：趋化作用
抗原（Ag）:是一类能诱导机体的免疫系统发生特异性免疫应答，并能与其免疫应答产物（抗体或效应T细胞）特异性结合的物质
抗原决定基（表位）：是指存在于抗原分子表面决定抗原特异性的特殊化学基团
抗原的表位是于抗体、T细胞和B细胞抗原受体特异性结合的部位共同抗原：两种不同抗原之间具有相同或相似表位
抗原的特异性表现在免疫原性和抗原性
决定抗原特异性的物质基础是抗原表位
凡具有免疫原性和抗原性的物质称为完全抗原
只有抗原性而无免疫原性的物质称为半抗原
抗体（Ab）：是B细胞接受抗原刺激后活化，增殖分化为浆细胞所合成和分泌的一类能与相应抗原特异性结合的球蛋白。
所有的Ab都是Ig，而Ig不一定都是Ab
Ig的基本结构是由一对重链和一对轻链借二硫键连接的“Y”四肽键结构
Ig分为：IgM、IgG、IgA、IgD、IgE
IgG ：人体类Ig中含量最多的，是唯一能通过胎盘的Ig
IgM：分子量最大，是否存在感染的标志、出现最早的抗体
Ig IgA：血清型和分泌型母乳喂养中含有
IgD：血清型和膜结合型
IgE：正常人血清含量最少的Ig，引起I超敏反应。
关于细胞因子,你应知道的那些事儿
关于细胞因子，您应知道的那些事儿随着基因工程、蛋白质工程、细胞工程等生物高新技术的交叉应用，细胞因子的研究取得了突飞猛进的发展。
到目前为止，细胞因子已发展成为一个涉及到多种学科、既具有深奥的理论探索意义（如细胞因子信号传导的分子机制），又具有极大的实际应用价值（如细胞因子免疫治疗和基因治疗）的热门研究领域。
最近通过对我们公司17,000+细胞因子产品（涉及400+个分子的1000+重组蛋白）整理，更是认识到细胞因子在当前科学研究、疾病治疗和新药研发方面的重要性，因此对细胞因子基础知识的了解更是必不可少的。
1. 什么是细胞因子？细胞因子(Cytokine, CK)是细胞间相互作用的一种化学物质，由免疫细胞和非免疫细胞合成分泌的一类有多种生物活性的小分子多肽或糖蛋白。
细胞因子最早是从淋巴细胞和单核细胞中发现的，因此曾被称为淋巴因子或单核因子，随后研究发现机体中的多种细胞都具有分泌这些蛋白的功能。
细菌、病毒等微生物与物理或化学因素对机体的损伤都可以激发细胞因子的产生，而细胞因子又能杀灭细菌和抑制病毒，达到保护机体的目的。
2. 细胞因子有哪些特征呢？（1）低分子量：绝大多数为6～60KD的多肽或糖蛋白。
其结构有：单体，包括多数细胞因子；二聚体，包括IL-5、IL-10、IL-12、M-CSF、TGF-β及PDGF等；三聚体，如TNF。
（2）具有高效能作用。
10-12mol/L就有明显的生物学作用。
细胞表面可表达高亲和性的受体（10～10,000个/细胞）。
（3）天然细胞因子由抗原、丝裂原或其他刺激物活化的细胞所分泌，通过旁分泌(paracrine)、自分泌(autocrine)或内分泌(endocrine)方式在局部发挥短暂作用。
（3）分泌为短时自限性。
无前体状态的储存，细胞受刺激活化后合成、分泌，刺激停止后合成停止。
（4）多源性或多向性，即一种细胞因子可由多种细胞产生，同一种细胞可产生多种细胞因子。
（5）需通过与靶细胞表面相应受体结合后发挥其生物学效应。
细胞因子的种类
1、白细胞介素（IL）
介导白细胞与白细胞或其他细胞间相互作用的CKs
作用： 促进细胞免疫－－IL-1、IL-2、IL-12、IL-15 促进体液免疫－－IL-2、IL-4、 IL-10、IL-13 刺激骨髓多能造血干细胞或各系不同分化阶段 前体血细胞生长分化－－IL-3、IL-7、IL-11 参与炎症反应－－IL-1、 IL-6 、 IL-8
2、干扰素（IFN）
最早发现的CKs。分a、b、g三种类型。 IFN-a－白细胞产生
I型 IFN-b—成纤维细胞 IFN-g—活化T细胞、NK细胞 II型
作用：1）增强NK、CTL和MO/Mφ的活性 2）抗病毒 3）抗肿瘤 4）促进MHC-I、II类分子的表达
4、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF） TNF-α：活化的单核/巨噬细胞产生 TNF-β：活化的T细胞产生——淋巴毒素 （lymphotoxin，LT）
CD40L FasL
factor,CSF）
能刺激多能造血干细胞和不同分化发育阶段的造血干细胞 进行增殖分化、并在半固体培养基中形成相应的细胞集落 的细胞因子。 种类：1）粒细胞—吞噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）
2）单核—吞噬细胞刺激因子（M-CSF） 3）粒细胞集落刺激因子（G-CSF）
5、趋化性细胞因子（chemokine）
6、GF（生长因子）： 刺激细胞生长的因子。
种类：转化生长因子-b（TGF-b） 表皮细胞生长因子（EGF） 血管内皮细胞生长因子（VECF） 成纤维细胞生长因子（FCF） 神经生长因子（NGF） 血小板衍生的生长因子（PDGF）
★ 注：（1）IL-2是T细胞生长因子，TNF是成纤维生长因子 （2）TGF-b能抑制CTL成熟和吞噬细胞的活化
细胞因子的分类和功能
细胞因子的分类和功能细胞因子是一类在细胞间进行通讯的蛋白质分子，是免疫系统中重要的信号分子。
它能够调节细胞的增殖、分化、附着、运动和死亡等多种生物学活动，对身体的免疫反应、炎症反应、细胞凋亡及增殖等过程起着重要的调节作用。
细胞因子的分类和功能的了解对于理解免疫系统的调节过程、疾病的发生和发展以及开发新的治疗手段都至关重要。
细胞因子是由免疫原、丝裂原或其他刺激剂诱导多种细胞合成并分泌产生的，具有广泛生物学活性的低分子质量蛋白或多肽，用于细胞间信号传导和相互作用。
它们调节多种细胞生理功能，在免疫系统中起着非常重要的调控作用，在异常情况下也会导致病理反应。
一、细胞因子的分类根据其功能和来源的不同，细胞因子可以分为多个类别。
下面是几种常见的分类方法：白细胞介素：白细胞介素是一类能够双向调节免疫系统的细胞因子家族，主要参与免疫细胞的分化和激活。
白细胞介素可划分为白细胞介素-1（IL-1）细胞因子家族、共γ链细胞因子家族、IL-10细胞因子家族、IL-12细胞因子家族等。
干扰素：干扰素是机体应对各种不同的刺激（包括病毒）时所产生的一类特殊的蛋白质或糖蛋白，分为IFN-α、IFN-β、IFN-γ3类，具有调节先天免疫、活化抗病毒性质和抗增殖功能。
肿瘤坏死因子：肿瘤坏死因子是一种促炎性细胞因子，分为TNF-α和TNF-β2种，具有促炎作用，能够诱导肿瘤细胞坏死，此外还参与发热和炎症的发生。
集落刺激因子：集落刺激因子主要包括粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（CM-CSF）、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）和粒细胞集落刺激因子（G-CSF），可刺激造血祖细胞增殖和分化。
集落刺激因子也是促炎细胞因子网络的一部分，参与炎症的发生和发展。
趋化因子：趋化因子是一类具有7~15ku的低分子质量的细胞因子大家族，根据其氨基端半胱氨酸排列基序可分为C-X-C基序（CXC）、C-C基序（CC）、C-X3-C基序（CX3C）、C基序（C）四个趋化因子亚族。
细胞因子总结表格
抑制免疫应答，调节细胞因子产生和细胞凋亡
白细胞介素-12பைடு நூலகம்
刺激NK细胞活性，促进抗病毒和抗肿瘤免疫
造血枯竭因子
促进造血干细胞增殖和分化，参与造血
肿瘤坏死因子-α
促进炎症反应，调节细胞凋亡，参与免疫调节和代谢调节
干扰素-γ
激活巨噬细胞和T淋巴细胞，参与抗微生物和抗肿瘤免疫
白介素-17
促进炎症反应和细胞免疫，参与自身免疫调节和组织修复
肿瘤坏死因子-β
参与免疫调节、细胞增殖和组织修复，对肿瘤生长具有抑制作用
补体
参与免疫应答，促进病原体杀伤和清除
肥大细胞介质
引起过敏反应，参与炎症和免疫调节，促进组织修复
这个表格列举了一些常见的细胞因子以及它们的主要功能。细胞因子在机体中起着重要的调节作用，涉及免疫应答、炎症反应、组织修复等过程。每种细胞因子具有不同的功能和调节机制，与其他细胞因子及细胞之间存在复杂的相互作用。
需要注意的是，细胞因子的功能和调节机制非常复杂，往往存在着交叉和重叠作用。
细胞因子总结表格
下面是一个细胞因子的总结表格示例，包含常见的一些细胞因子及其主要功能：
细胞因子
功能
白细胞介素-1β
促进炎症反应，参与免疫细胞通信和调节
白细胞介素-2
促进T细胞激活和增殖，维持免疫应答
白细胞介素-4
调节细胞生长和增殖，参与免疫应答和炎症
白细胞介素-6
促进炎症反应，调节体温，增加急性期蛋白产生
常见临床的细胞因子有
常见临床的细胞因子有：
1、白介素(ILs)，目前已经基因重组问世的有IL1-IL11，其中研究最多的为IL-2。
IL-2是细胞间相互作用因子，可促进活化的T、B细胞增殖，活化NK细胞及其他杀伤口细胞功能；
2、干扰素(INK)，已知干扰素有α、β、γ三种，是一组结构功能紧密相关的糖蛋白分子。
α干扰素是白细胞(T、B细胞、裸细胞、巨噬细胞)产生的；β干扰素主要由纤维母细胞产生；γ干扰素是T细胞受T细胞丝裂原、特异抗原及IL-2刺激产生；
3、肿瘤坏死因子(TNF)，TNF-α是由巨噬细胞产生，TNF-β是由淋巴细胞产生；
4、集落刺激因子(CSF)，是一类刺激各类造血干细胞生长和分化的因子。
有多向CSF、粒细胞-巨噬细胞CSF、巨噬细胞CSF和粒细胞CSF。
它们对多种人肿瘤的细胞毒作用，并对多种肿瘤杀伤细胞和多种其余细胞因子的产生有激活效应。
如白介素、选择素、集落刺激因子，肿瘤坏死因子，干扰素，转化生长因子，趋化因子，细胞因子受体，粘附分子，生长因子，凋亡因子等等。
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细胞因子的种类与功能
（1）免疫调节作用(主要)：
a. 活化巨噬细胞；
子，提高
b. 促进APC(s)表达MHC-II类分
抗原递呈能力；
NK细胞
c. 促进MHC-I类分子表达，增强
和 CTL细胞的杀伤活性；
d. 促B 细胞分化、增殖；
合成。
e. 抑制Th2细胞分化及细胞因子
A
11
三、肿瘤坏死因子（tumor
TNF）：
necrosis factor,
b. 刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细 胞因
子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α 等)，导
致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞 的杀伤。
（2）促MHC-I类分子表达，增强CTL对靶细
A
14
高浓度：--- 内分泌效应
（1）引起发热； （2）协同IL-1、IL-6诱导肝细胞
合成急性期蛋白； （3）抑制骨髓造血干细胞的分裂； （4）引起代谢紊乱，导致恶液质； （5）介导内毒素致感染性休克。
A
15
2．TNF-β
LT）
又称淋巴毒素（lymphotoxin，
与TNF-α的氨基酸序列为28%同源 性，
二者结合同一受体。
细胞来源：激活的T细胞。
生物学功能：与TNF-α相似，在局 部
发挥效应。
A
16
四、集落刺激因子
(colony- stimulating factor， CSF)：
概念：
某一细
细胞来源：胎盘（人类）
刍动物）
A
孕体（反
9
2. 主要生物学活性：
I 型干扰素：
（1）抗病毒和抗肿瘤： A. 诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，
干扰 病毒复制；
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单核细胞
血小板
[G-CSF,GM-CSF,IL-1,8]
干扰素 （Interferons,IFNS)
干扰素的种类
分型 pH2 名称
IFN-α
产生细胞
B淋巴、白细胞
Ⅰ型
稳定
IFN-β 纤维母、上皮
Ⅱ型
不稳定
IFN-γ
T淋巴、NK
干扰素的种类
种类 IFN-α 基因定位 9 氨基酸 166 亚型 20 受体 作用
造血细胞因子的种类
EPO ILS IL1-18 IFNS α ，β ，γ CSFS G-CSF,GM-CSF,M-CSF,Muti-CSF SCF TPO TNF TGF-β 造血正调控因子：EPO,SCF,CSFS,ILS 造血负调控因子：IFNS,TNF,TGF-β
造血细胞因子的生物学特点
小分子量糖蛋白（15-60KD) 基因：第5、7号染色体长臂 分泌方式：旁分泌、自分泌、内分泌 有效浓度极微量（10-12M） 造血调控网络：等级性、专一性、多能性、 协同性 与靶细胞相应受体结合 调节细胞增殖、分化、修饰成熟细胞
IFN-α不良反应
流感样症群 胃肠道反应 神经系统反应 心血管反应 皮疹 ALT异常 白细胞和血小板减少 63～96% 17～33% 33% 12% 25～50% 12～28%
（厌食42%）
促红细胞生成素（EPO）基础
基因：7q11-12 受体：后期BFU-E（少量），CFU-E和原红（大量）较成 熟幼红（丢失一半），网织（丧失） 产生部位：成人90%肾脏（肾皮质管旁间质细胞） 10%肝脏 血浆EPO水平：4～26mu/ml，和Hb水平呈逆相关， 观察值/预计值log（EPO）比值（o/p ratio） 内源性 EPO>500mu/ml 无效，<200mu/ml 有效 rhu EPO：由CHO细胞重组（糖基化） 氨基酸序列：天然166，重组165（缺末端精氨酸）。中 和抗体产生率很低（少数肾衰贫血病人长期 应用EPO导致PRCA出现） rhu EPO 商品名：利血宝、益比奥、济脉欣、罗可曼、 宁红欣、怡宝
晚期 加速期 急变期
50～60 30～40 20～30
10～20 〈10 〈1
IFN-α疗效与剂量关系
剂量 500万u/m2,qd CHR(%) 80 Ph抑制率（%） 50～60
500万u/m2,tiw
70
40
200万u/m2,tiw <200万u/m2,tiw
30～40 20～30
20 〈10
相同 抗肿瘤/免疫调节
IFN-β
9
166
2
相同
同上
IFN-γ
12
143
不同
免疫IFN
α干扰素的种类
种类
rh IFN-α2B rh IFN-α1B rh IFN-α2A IFNα-N1 重组复合α干扰素 聚乙二醇IFN-α2B 聚乙二醇IFN-α2A
商品名
干扰能、安达芬、凯因益生 赛若金、运德素 罗扰素、因特芬 惠福仁（含22种亚型） 干复津 佩乐能（PEG-INTBON）（长效） 派罗欣（PEGASYS）（长效）
完全
与人体相同
不完全
亮代精（23位）
大肠杆菌
无
+蛋氨酸
重组CSF种类
种类 rHu GM-CSF rHu G-CSF 重组细胞 大肠杆菌 大肠杆菌 商品名 升白能、特尔立、 利百多、吉姆欣 惠尔血、优保津、粒 生素、赛强、吉粒芬、 保力津、洁欣、吉赛 欣、特尔津 格拉诺赛特 迈格尔、巨和粒
rHu G-CSF rHu IL-11
干扰素的临床应用
原则：合理应用、早期应用、足量应用、正确评 价 毛细胞白血病 IFN-α 200万u/m2，3次/周× 12月，有效率80% CR 9%
意大利CML协作组RCT研究结果
干扰素组 例数 218 羟基脲组 104 P
Ph染色体
0% 1～33% 34～65% 66～99%
15（7%） 25（11%） 25（11%） 54（25%）
〉66月 〉66月 59%
0 1（1%） 4（4%） 30（29%）
47月 54月 39%
0.01 0.002 0.04 0.41
0.003 0.01 0.01
进入加速/急变中数时间 中数生存期 66月生存期
IFN-α的疗效与CML临床分期关系
临床分期 慢性期 早期 CHR(%) 60～80 Ph抑制率（%） 40～50
CHO 大肠杆菌
不同集落刺激因子的作用机制
作用靶细胞 CSF 来源（细胞） 祖细胞 成熟细胞 GM-CSF T淋巴、中性粒、巨 CFU-blast、 中性、 噬、单核、内皮、纤 GEMM、GM、EO、 巨噬、 维母 嗜酸粒 Meg、BFU-E 中性粒 G-CSF 巨噬、内皮、纤维母 CFU-G M-CSF IL-3 多种细胞 T淋巴 CFU-M CFU-blast、 GEMM、GM、 G、M、EO、 Meg、Baso、 BFU-E 单核、巨噬
多能干细胞
SCF,G-CSF,GMCSF,IL-1,3,6,11
CFU-GEMM
BFU-E EPO IL-9 CFU-E EPO
CFU-GM
IL-3
CFU-Meg TPO
GM-CSF
G-CSF CFU-G GM-CSF CFU-M GM-CSF
IL-3,6,11
G-CSF
G-CSF
巨核细胞
红细胞
中性粒细胞
集落刺激因子的不良反应
>120 μg /m2· d >1000 μg /m2 或快速静脉注射 骨痛、发热、肌痛 水肿、心包炎、血栓 呼吸困难、低血压 （毛细血管渗漏综合征）
α干扰素的种类
IFN- α2A
氨基酸（23位） 赖氨酸
IFN- α2B
精氨酸
IFN- αN1
甘氨酸
抗原性
高
中
低
中和抗体
20%
7%
1%
干扰素的作用
细胞内一种信号蛋白 抗病毒：干扰病毒蛋白合成，降介病毒RNA，阻断 病毒复制 抗肿瘤：延长增殖周期，调节癌基因表达水平， 干扰肿瘤细胞代谢，加强细胞表面抗原 表达，加强补体介导溶瘤作用，血管内 皮细胞变性 免疫调节：加强巨噬、NK、T细胞功能 抑制骨髓：抑制造血细胞因子
非霍杰淋巴瘤 IFN-α2B 200万u/m2,tiw 低度
有效率 40～50% 33% 14% 45～90%
中度
高度 皮肤T
宜缓解后维持治疗 多发性骨髓瘤 单用 合用 有效率 MP/IFN 36% 68% MP
42%
骨髓增殖症、CMML
实体瘤 肾癌、恶性黑色素瘤、类癌 有效率 20～30% 病毒性肝炎适应症： 慢乙肝（HBV复制期：HBeAg 阳性、HBV DNA 阳性，同 时ALT异常） 慢丙肝 丁肝 500万u,tiw×6月 HBeAg 阴转率 30～40%
EPO临床应用适应症
内源性EPO产生减少所致贫血（替代治疗） 存在EPO作用的干扰因素（IL-1、TNF、药 物），对内源性EPO反应降低（药理剂量 治疗）
肾性贫血
疗效：肾衰血透患者伴贫血，有效率95%，12周 内Hct达35% 用法：50～75u/kg，3/周，每2～6周调节一次， 以每周Hct上升1～2%为宜 维持：3/w 2/w 1/w 失效原因：缺铁（铁代谢 4倍）、叶酸和 vitB12缺乏、存在抑制因素（感染、 炎症、外伤、甲旁亢、高铝血症）
非肾性贫血适应症
慢性病贫血、HIV感染贫血、外科手术后贫血、早 产儿贫血、BMT后贫血 MDS贫血：内源性EPO水平63～3700mu/ml，有效率 0 ～ 63%，RA和RAS高于RAEB，可EPO+CSF联合治 疗 不宜输血的贫血，提供“输血”效益 预存自体输血（采血量EPO组5.4u，对照4.1u）
EPO不良反应
高血压 33% 高血压脑病 3.3～5.4% 脑梗塞 5% 导管血栓 流感样症群 5%
集落刺激因子（CSFS）种类
种类 GM-CSF G-CSF M-CSF Multi-CSF(IL-3) 基因染色体定位 5 17 5 5
重组CSFS种类
重组细胞 糖基化 氨基酸序列差异
CHO
酵母
单核、 嗜酸、 嗜碱粒
两种集落刺激因子作用比较
作用 提升中性粒细胞 开始作用时间 作用持续时间 提升其它血细胞作用 体外白血病细胞 集落形成（平均） 268 35 rhGM-CSF 显著 慢 长 广泛 rhG-CSF 显著 快 短 差
集落刺激因子的临床作用
放化疗引起粒细胞缺乏症 耐受大剂量放化疗、缩短粒缺时间（3d） 减轻粒缺程度、减少感染和抗生素用量、缩短住院天数 化疗结束后24～72小时开始用，停用48h方可用下疗程化疗 用药指征：血液科病人 WBC<1500/ul（中性粒细胞 <800/ul），实体瘤<3000/ul 外周造血干细胞采集动员剂 G-CSF 10μ g/Kg×5d（第5d采集） AML治疗方案“CAG”以G-CSF预激使Go期AML细胞进入增殖 周期，以增加化疗效果 严重再障强烈免疫抑制治疗，粒缺的辅助治疗