计算机辅助药物设计(完整版)
计算机辅助药物设计
DOCK
DOCK
DOCK由Kuntz小组于1982年开发，最新版本为DOCK 5.0。DOCK的开发经历了一个由简单到复杂的过程： DOCK1.0考虑的是配体与受体间的刚性形状对接；DOCK2.0引入了“分而治之”算法，提高了计算速度；DOCK 3.0采用分子力场势能函数作为评价函数；DOCK 3.5引入了打分函数优化以及化学性质匹配等；DOCK4.0开始考 虑配体的柔性；DOCK 5.0在前面版本基础上，采用C++语言重新编程实现，并进一步引入GB/SA打分。DOCK程序 现已成功地应用于药物分子设计领域。 Kuntz等利用DOCK程序研究HIV－1蛋白酶，根据分子相似性对剑桥晶体数 据库进行搜寻，得到化合物haloperidol，通过测试，其对 HIV－1蛋白酶的Ki值为100μmol/L；进一步的结构 改造得到化合物thioletal，其IC50高达1 5μmol/L。DesJarlais利用DOCK程序的一个改进版target-DOCK搜寻 HIV－1蛋白酶抑制剂，得到一系列HIV－1蛋白酶抑制剂，其中活性最高的化合物其Ki值为7μmol/L。
活性位点
活性位点
1．活性位点分析法
该方法可以用来探测与生物大分子的活性位点较好地相互作用的原子或者基团。用于分析的探针可以是一些 简单的分子或者碎片，例如水或者苯环，通过分析探针与活性位点的相互作用情况，最终可以找到这些分子或碎 片在活性部位中的可能结合位置。由活性位点分析得到的有关受体结合的信息对于全新药物的设计具有指导性。 活性位点分析软件有DRID、GREEN、HSITE等。另外还有一些基于蒙特卡罗、模拟退火技术的软件如MCSS、HINT、 BUCKETS等。
LUDI
LUDI
LUDI是由Bhöm开发的进行全新药物设计的有力工具，已广泛地被制药公司和科研机构使用，其特点是以蛋 白质三维结构为基础，通过化合物片段自动生长的方法产生候选的药物先导化合物。它可根据用户确定好的蛋白 质受体结合部位的几何形状和物理化学特征（氢键形成能力、疏水作用位点），通过对已有数据库中化合物的筛 选并在此基础上自动生长或连接其他化合物的形式，产生大量候选先导化合物并按评估的分值大小排列，供下一 步筛选；可以对已知的药物分子进行修改，如添加/去除基团、官能团之间的连接等。在受体蛋白质结构未知的情 况下，此模块也可以根据多个已知的同系化合物结构的叠合确定功能团，再根据功能团的空间排列和理化性质推 测可能的蛋白质受体结合部位特征，根据此特征进行新型药物设计。研究人员利用LUDI设计出数十个针对不同疾 病的活性化合物。
计算机辅助药物设计(完整版)(完整资料).doc
此文档下载后即可编辑计算机辅助药物设计完整版第1章概论一、药物发现一般过程新药的研究有三个决定阶段：先导化合物的发现，新药物的优化研究，临床与开发研究。
计算机辅助药物设计的主要任务就是先导化合物的发现与优化。
二、合理药物设计1、合理药物设计（rational drug design）是依据与药物作用的靶点，即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。
通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平的全面准确了解进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构、功能、与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识基于机理的药物设计。
CADD通过内源性物质或外源性小分子作为效应子作用于机体的靶点，考察其形状互补，性质互补（包括氢键、疏水性、静电等），溶剂效应及运动协调性等进行分子设计。
2、方法分类（1）合理药物设计有基于靶点结构的三维结构搜索和全新药物设计等方法。
后者分为模板定位法、原子生长法、分子碎片法。
（2）根据受体是否已知分为直接药物设计和间接药物设计。
前者即通过结构测定已知受体或受体-配体复合物的三维结构，根据受体的三维结构要求设计新药的结构。
受体结构测定方法：同源模建（知道氨基酸序列不知道空间结构时），X射线衍射（可结晶并得到晶体时），多维核磁共振技术（在体液即在水溶液环境中）。
后者通过一些配体的结构知识（SAR，计算机图形显示等）推测受体的图像，提出假想受体，采用建立药效团模型或3D-QSAR和基于药效团模型的三维结构搜索等方法，间接进行药物设计。
三、计算化学计算化学包括分子模型、计算方法、计算机辅助分子设计（CAMD）、化学数据库及有机合成设计。
计算方法基本上可分为两大类：分子力学（采用经典的物理学定律只考虑分子的核而忽略外围的电子）和量子力学（采用薛定谔方程考虑外围电子的影响，分为从头计算方法和半经验方法）。
常用的计算应用有：（1）单点能计算：根据模型中原子的空间位置给出相应原子坐标的势能；（2）几何优化：系统的修改原子坐标使原子的三维构象能量最小化；（3）性质计算：预测某些物理化学性质，如电荷、偶极矩、生成热等；（4）构象搜索：寻找能量最低的构象；（5）分子动力学模拟：模拟分子的构象变化。
计算机辅助药物设计完整版
计算机辅助药物设计完整版计算机辅助药物设计是指利用计算机技术和相关软件工具，通过模拟、预测和优化等方法，辅助药物的设计和研发。
这种方法可以提高药物研发的效率和成功率，降低研发成本，因此受到越来越多的关注和应用。
本文将从计算机辅助药物设计的原理、流程、优势和应用等方面进行介绍。
一、计算机辅助药物设计的原理药物是化学物质，其生物活性和药效取决于其分子结构和化学性质。
计算机辅助药物设计的原理就是利用计算机模拟、预测和优化药物分子的结构和性质，选择最优化合成途径，从而达到优化药效，降低毒副作用和增强药物稳定性等目的。
其核心原理和方法主要包括结构生物信息学、分子模拟、分子对接、药效预测和化合物数据库等。
1.结构生物信息学结构生物信息学是指利用计算机和生物学的理论和方法，对生物分子结构进行分析和预测的学科。
在药物研发中，结构生物信息学主要用于预测药物和蛋白质相互作用的结构，从而找到最优的结合方式，从而增强药效和减少毒副作用。
2.分子模拟分子模拟是指利用计算机模拟药物分子的结构和运动状态，从而预测其生物活性和稳定性等性质。
分子模拟可以分为蒙特卡罗模拟和分子动力学模拟两种类型。
其中，蒙特卡罗模拟主要用于模拟从低能量状态到高能量状态的跃迁过程，分子动力学模拟主要用于模拟药物分子在空间中的运动状态和相互作用。
3.分子对接分子对接是指将药物分子和受体分子进行结合和模拟，预测药物与受体的互作方式和作用位点，从而找到具有高亲和力和选择性的药物分子。
分子对接可以分为基于结构的对接和基于药效的对接两种类型。
其中，基于结构的对接利用药物分子和受体分子的结构信息，模拟两者之间的作用，预测药物的亲和力和选择性。
而基于药效的对接则利用已知的药物分子和受体分子的作用信息，模拟新的药物和受体的结合方式，从而预测新药物的药效。
4.药效预测药效预测是指利用计算机模拟和预测药物分子的活性和毒副作用等生物效应，从而评估药物的药效和安全性。
药效预测可以采用机器学习、深度学习等分析方法，构建药效预测模型，对药物分子进行预测和评估。
(完整版)计算机辅助药物设计成功案例及行业发展方向
计算机辅助药物设计成功案例及行业发展方向 • 关键词: CADD , 点击: 369 次药物分子设计应用于创新药物先导结构的发现和优化，并取得突破性进展是始于20世纪80年代中期。
取得突破性进展的主要原因是，分子生物学和结构生物学的 发展，使得一些靶标生物大分子的功能被阐明，三维结构被测定；计算机科学的发展，出现了功能先进的图形工作站，极大地提高了计算和数据分析的速度和精度； 发展了许多药物分子设计方法，如基于生物大分子三维结构的分子对接(Molecular Docking)方法和基于药物小分子的三维定量构效关系分析方法和数据库搜寻方法等。
进入上一世纪90年代，药物分子设计(包括分子模拟和计算机辅助药物分子设计)已作为一种实用化的工具介入到了药物研究的各种环节。
目前，美、英、日、德、法等许多发达国家都有一批著名科学家领导的研究组从事这方面的理论和应用研究。
许多制药公司也纷纷投资建立运用计算机进行理论研究以带动新药开发的部门。
目前已有许多应用理论方法设计而获得成功的药物发表和上市(表1)。
这标志着该领域的研究已开始向实用化方向迈进，并已成为创新药物研究的核心技术之一。
目前，国内外利用CADD 辅助药物设计工具取得了非常了不起的成绩：表1 国外计算机辅助药物设计成功例子 药物靶标 公司 Dorzolamid碳酸酐酶 Merck Sharp and Dohme(Harlow, UK) SaquinavirHIV 蛋白水解酶 Roche(Welwyn, UK) Relenza 神经氨酸苷酶 Biota (Melbourne, Australia)AG85, AG337, AG331 胸腺核酸合成酶Agouron (La Jolla, CA, USA) Ro466240凝血酶 Roche (Basel, Switzerland) Gleveca Abl-酪氨酸激酶Novartis (Basel)Dorzolamid表2 国内药物设计成功的例子计算机和信息技术大量用于药物筛选传统的药物筛选过程是先对动物进行多种指标的试验，再进入人体临床试验，过程长，组合种类少，效率低。
计算机辅助药物设计
计算机辅助药物设计是一门涉及计算机科学和药学领域的交叉学科。
它的目的是利用计算机技术和算法辅助设计新型药物，提高药物研究效率和成功率。
的研究内容包括分子建模、药效团筛选、数据库检索、虚拟筛选等方面。
一、分子建模分子建模是中的重要环节。
通过分子建模，可以利用计算机构建拟合于生物体内分子的三维结构，探究分子内部的性质和行为规律，加速药物发现的过程。
分子建模主要包括力场建模和量化结构关系（QSAR）建模。
前者是利用与分子内部相互作用有关的物理或化学规律，以及分子力学、量子力学的原理和模型计算分子的构象、电荷分布、能量等相关性质；后者则是根据大量实验数据建立药效团-构效关系模型，预测新化合物的药效或活性。
这些模型都可以与药物研究中的实验分子进行对比，更快速地找到最佳的药物设计方案。
二、药效团筛选药效团是引起疾病治疗效果显著的部分，常常被用作药物研究的起点。
中，药效团筛选是通过计算生物分子与化合物之间的交互作用，找出能够与所需药效团相互作用并有望成为潜在药物分子的化合物。
药效团筛选的方法主要有基于知识的、基于机器学习和基于结构的三种。
基于知识的药效团筛选是依据领域专家的知识和经验来筛选候选药物分子，在识别药效团的同时考虑了分子的限制条件。
基于机器学习的药效团筛选则是利用机器学习算法在大量的分子数据中发现和预测药效团。
基于结构的药效团筛选则是利用结构化数据分析模型分析分子中药效团的空间和电子特性。
三、数据库检索数据库检索是的重要研究方法之一，旨在利用大量已知的分子结构和药理学信息，通过计算机技术寻找与药物研究相似的分子和药效团，发现新型药物并预测其药效。
目前，中常用的数据库包括化合物数据库、蛋白质数据库和药品数据库等。
化合物数据库是研究者能够获取大量化合物的结构信息和物理化学性质，从而为药物设计提供备选分子。
蛋白质数据库是用于建立蛋白质-分子复合物的三维结构模型，并发现有效的分子结合位点和分子靶点。
药品数据库则提供大量已上市药品或处于临床研究中的新型药物的相关信息。
计算机辅助药物设计完整版3篇
计算机辅助药物设计完整版计算机辅助药物设计随着计算机技术的不断发展，计算机辅助药物设计（Computer-aided Drug Design，CADD）已成为了新药研发的重要工具之一。
CADD 是利用计算机模拟、分子模拟、计算化学和生物信息学等技术手段，通过对候选化合物进行分子结构、活性、代谢动力学等方面的计算模拟，预测和优化化合物的药效、副作用等性质，加速新药研发的过程。
CADD 主要分为三个阶段：分子建模、虚拟筛选和药效优化。
分子建模分子建模是CADD的第一步，其目的是利用分子力学或量子力学等计算化学方法建立从分子结构到药效的计算模型。
常用分子力学方法包括分子动力学模拟和分子力场计算，其中分子动力学模拟的计算成本较高，但具有更高的精度和灵活性；分子力场计算的计算速度更快，但具有较低的精度和限制性。
虚拟筛选虚拟筛选是CADD的第二步，其目的是通过计算模拟来预测化合物在特定受体上的亲和力和特异性。
常用的虚拟筛选方法包括分子对接、药物学咨询和基于机器学习的方法。
分子对接是通过计算模拟，预测化合物和受体之间的稳定性和亲和力，从而筛选出具有生物活性的化合物；药物学咨询是基于既有药物的结构和代谢规律，通过机器学习和人工智能等方法来预测候选药物的代谢动力学和药物效能；而基于机器学习的方法则是基于大规模的分子及活性数据，利用计算机学习和预测建立模型，从而实现高效的虚拟筛选。
药效优化药效优化是CADD的第三步，其目的是优化化合物的药效和代谢动力学等性质，从而实现对候选药物的合理设计和改进。
药效优化主要包括合成化学和药物动力学方面的研究。
合成化学方面主要是对药物分子结构进行调整和改进，以实现药效的提高和副作用的降低，同时优化药物分子的性质和输入特性。
药物动力学方面则是通过计算模拟和实验验证，研究药物的吸收、分布、代谢和排泄等过程，从而预测和优化其药效和安全性。
总的来说，CADD 是新药研发的一项重要科技，它可以辅助药物研究人员进行高通量筛选和设计优化，从而缩短新药研发的周期和降低研发成本。
计算机辅助药物设计
计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计：现代科技助力药物研发的里程碑导言计算机辅助药物设计（Computer-Aided Drug Design，CADD）是一种通过计算机技术辅助进行药物研发的方法。
它结合了计算机科学、化学、生物学等学科的知识，利用计算机进行药物分子的建模、虚拟筛选、药效优化等工作，大大加快了药物研发的速度和效率。
本文将探讨计算机辅助药物设计的发展历程、应用领域、优势和挑战，并展望其未来的前景。
一、发展历程计算机辅助药物设计首次出现于20世纪60年代，当时的计算机技术还非常有限。
随着计算机硬件和软件的不断发展，尤其是分子建模、蛋白质结构预测、药物虚拟筛选等方面的突破，计算机辅助药物设计逐渐成为药物研发的重要手段。
二、应用领域1. 药物发现与设计计算机辅助药物设计在药物发现与设计过程中发挥着关键作用。
通过计算机模拟药物分子的构象和生物作用机制，科研人员能够更好地理解药物与靶标之间的相互作用，并针对不同的疾病设计出具有高选择性和高亲和力的候选药物。
这使得药物发现和设计的效率大大提高。
2. 药物剂量优化合理的药物剂量是确保药物治疗效果和安全性的关键。
计算机辅助药物设计可以帮助科研人员在各类药物治疗中确定最佳的给药剂量和方案，从而最大程度地提高药物的疗效和减少不良反应。
3. 药物代谢和动力学研究计算机辅助药物设计可以通过模拟药物在体内的代谢途径和代谢产物的生成，预测药物的体内代谢动力学，进而为药物临床使用和剂量调整提供重要参考。
这有助于提高药物的药效和减少药物在体内的毒副作用。
三、优势和挑战1. 优势计算机辅助药物设计具有许多优势。
首先，它可以在较短的时间内筛选大量的化合物，并预测药物与靶标之间的相互作用。
这在传统的实验方法中是无法实现的。
其次，它能够帮助科研人员更好地理解药物的分子机制，减少实验的盲目性，提高研究的成功率。
最后，计算机辅助药物设计能够减少药物研发过程中的实验成本和风险。
计算机辅助药物设计(完整版)
计算机辅助药物设计完整版第1章概论一、药物发现一般过程新药的研究有三个决定阶段：先导化合物的发现，新药物的优化研究，临床与开发研究。
计算机辅助药物设计的主要任务就是先导化合物的发现与优化。
二、合理药物设计1、合理药物设计（rational drug design）是依据与药物作用的靶点，即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。
通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平的全面准确了解进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构、功能、与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识基于机理的药物设计。
CADD通过内源性物质或外源性小分子作为效应子作用于机体的靶点，考察其形状互补，性质互补（包括氢键、疏水性、静电等），溶剂效应及运动协调性等进行分子设计。
2、方法分类（1）合理药物设计有基于靶点结构的三维结构搜索和全新药物设计等方法。
后者分为模板定位法、原子生长法、分子碎片法。
（2）根据受体是否已知分为直接药物设计和间接药物设计。
前者即通过结构测定已知受体或受体-配体复合物的三维结构，根据受体的三维结构要求设计新药的结构。
受体结构测定方法：同源模建（知道氨基酸序列不知道空间结构时），X射线衍射（可结晶并得到晶体时），多维核磁共振技术（在体液即在水溶液环境中）。
后者通过一些配体的结构知识（SAR，计算机图形显示等）推测受体的图像，提出假想受体，采用建立药效团模型或3D-QSAR和基于药效团模型的三维结构搜索等方法，间接进行药物设计。
三、计算化学计算化学包括分子模型、计算方法、计算机辅助分子设计（CAMD）、化学数据库及有机合成设计。
计算方法基本上可分为两大类：分子力学（采用经典的物理学定律只考虑分子的核而忽略外围的电子）和量子力学（采用薛定谔方程考虑外围电子的影响，分为从头计算方法和半经验方法）。
常用的计算应用有：（1）单点能计算：根据模型中原子的空间位置给出相应原子坐标的势能；（2）几何优化：系统的修改原子坐标使原子的三维构象能量最小化；（3）性质计算：预测某些物理化学性质，如电荷、偶极矩、生成热等；（4）构象搜索：寻找能量最低的构象；（5）分子动力学模拟：模拟分子的构象变化。
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计算机辅助药物设计完整版第1章概论一、药物发现一般过程新药的研究有三个决定阶段：先导化合物的发现，新药物的优化研究，临床与开发研究。
计算机辅助药物设计的主要任务就是先导化合物的发现与优化。
二、合理药物设计1、合理药物设计（rational drug design）是依据与药物作用的靶点，即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。
通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平的全面准确了解进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构、功能、与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识基于机理的药物设计。
CADD通过内源性物质或外源性小分子作为效应子作用于机体的靶点，考察其形状互补，性质互补（包括氢键、疏水性、静电等），溶剂效应及运动协调性等进行分子设计。
2、方法分类（1）合理药物设计有基于靶点结构的三维结构搜索和全新药物设计等方法。
后者分为模板定位法、原子生长法、分子碎片法。
（2）根据受体是否已知分为直接药物设计和间接药物设计。
前者即通过结构测定已知受体或受体-配体复合物的三维结构，根据受体的三维结构要求设计新药的结构。
受体结构测定方法：同源模建（知道氨基酸序列不知道空间结构时），X射线衍射（可结晶并得到晶体时），多维核磁共振技术（在体液即在水溶液环境中）。
后者通过一些配体的结构知识（SAR，计算机图形显示等）推测受体的图像，提出假想受体，采用建立药效团模型或3D-QSAR和基于药效团模型的三维结构搜索等方法，间接进行药物设计。
三、计算化学计算化学包括分子模型、计算方法、计算机辅助分子设计（CAMD）、化学数据库及有机合成设计。
计算方法基本上可分为两大类：分子力学（采用经典的物理学定律只考虑分子的核而忽略外围的电子）和量子力学（采用薛定谔方程考虑外围电子的影响，分为从头计算方法和半经验方法）。
常用的计算应用有：（1）单点能计算：根据模型中原子的空间位置给出相应原子坐标的势能；（2）几何优化：系统的修改原子坐标使原子的三维构象能量最小化；（3）性质计算：预测某些物理化学性质，如电荷、偶极矩、生成热等；（4）构象搜索：寻找能量最低的构象；（5）分子动力学模拟：模拟分子的构象变化。
方法选择主要有三个标准：（1）模型大小；（2）可用的参数；（3）计算机资源四、计算化学中的基本概念1、坐标系统分为笛卡尔坐标（三维空间坐标）和内坐标（Z矩阵表示，参数为键长、键角、二面角数据）。
前者适合于描述一系列的不同分子，多用于分子力学程序，有3N个坐标；后者常用于描述单分子系统内各原子的相互关系，多用于量子力学程序，有3N-6个坐标。
2、原子类型：用来标记原子属性。
3、势能面体系能量的变化被认为能量在一个多维的面上运动，这个面被称为势能面。
坐标上能量的一阶导数为零的点为定点（原子力为零，局部或全局最稳定）。
4、面积Van der Waals面积：原子以van der Waals为半径的球的简单堆积。
分子面积：试探分子（常为半径1.4Å的水分子）在Van der Waals面积上滚动的面积（包括试探球与分子的接触面积和分子空穴产生的悬空面积）。
可接近面积：试探球在分子van der Waals表面滚动时试探球原点处所产生的面积。
5、单位：键长多用Å（埃，angstroms），键能多用kcal/mol表示。
五、计算机辅助药物设计软件及限制目前CADD存在的问题：蛋白质结构三维结构的真实性和可用性问题（细胞膜上的受体或跨膜蛋白离开原先环境，空间排列会发生很大变化，难以得到真实的三维空间结构；大量受体结构未知；很多受体只有一级结构，获得的三维结构有限）；受体-配体相互作用的方式问题；设计的分子能否进行化学合成；药物体内转运、代谢和体内毒副作用问题等。
第2章分子力学分子力学是基于原子间存在化学键、非键原子之间的范德华及静电相互作用这一经典理论，通过分子几何、能量、振动光谱及其他物理性质的计算寻求分子的平衡构型及能量，确定有机分子的结构、构象、能量及动力学模型。
其计算忽略了电子的贡献，只考虑核。
计算较小仅与分子中原子数目的平方成正比。
一般分子动力学软件提供三种位能面采样算法：单点：只是对位能面上某一点计算，给出该构象下的系统能量和梯度（反应能量下降方向上该点在位能曲线上陡度）几何优化：对单点位能面采样，寻找梯度为零的构象，局部最小分子动力学：对势能面增加动能，导致分子系统按Newton定律运动，在势能低点运动加快。
主要用于能量最小化和构象搜索。
受体结构已知，该法计算药物与受体的结合能；受体未知通过已知配体导出药效团模型。
一、理论简介分子力学基本思想是通过选择一套势函数和从实验中得到的一套力常数，从给定的分子体系原子的空间坐标的初值，用分子力场描述的体系总能量对于原子坐标的梯度，通过多次迭代的数值算法来得到合理的分子体系的结构。
分子的化学键具有一定的键长、键角，分子要调整它的几何形状（构象），必须使其键长值和键角值尽可能接近标准值，同时非键作用能处于最小的状态，由这些键长和键角调节构象，给出核位置的最佳分布，即分子的平衡构型。
分子力学优化只能是局部优化，若为了找到全局能量最低构象，须将所有可能的初始构象分别进行优化，最后进行比较确定分子体系的最优构象。
二、分子力场分子力学有能力处理大分子体系，它从经典力学的观点来描述分子中原子的拓扑结构，是通过分子立场这个分子模拟的基石实现的。
如果一个解析表达式能拟合位能面，则此解析表达式就成为分子力场，亦即一个力场的确定就是选择解析函数形式和确定参数。
分子力学用几个典型结构参数和作用力来描述结构的变化，由分子内相互作用（键伸缩，角弯曲，扭转能，面外弯曲等）和分子间相互作用（静电、氢键、vdW）构成。
三、能量最小化按是否采用能量的导数分为两类：非导数法（即单纯型法：以逐个改变原子的位置来寻找能量最小值，找到的并不一定是局部最小值，主要用于调整分子的起始构象）和导数法。
一阶能量导数的方向指向能量最小化的点，梯度反映该点的陡度，有最陡下降法（SD）、共轭梯度法、任意步长逼近法；二阶能量导数预测何处能量梯度方向发生变化，有牛顿-拉普森法。
SD：梯度是进行搜索的方向，每次搜索之后旧的方向被新点处的梯度取代，适合优化最初段，尤其是减少大量的非键相互作用非常有用，适用于大分子。
共轭梯度法：不仅运用当前梯度，也采用先前的最小化历史来确定下一步，收敛比SD快，用于大分子。
Newton-Raphson法：原则上可一步收敛，但存储导数的矩阵太大，不适用于大体系。
四、常用的分子力场以适合生物大分子的Amber和适合小分子的MM2为代表。
MM3：MM力场对静电的相互作用采用键的偶极方法，对于极性或电荷系统不能充分模拟，适用于小非极性分子的结构和热动力学模拟。
AMBER力场：广泛用于蛋白质和核酸，不适合用于小分子。
OPLS力场：用于蛋白质和核酸，特别适用在液相系统中模拟物理性质。
CHARMM力场：适用于生物大分子，充分考虑溶剂和溶剂、溶质和溶质、溶剂和溶质之间的相互作用。
BIO+力场：CHARMM力场的补充，采用CHARMM立场的参数，结果与CHARMM一样。
MMFF94力场：运用凝聚态过程，适合大分子和小分子，且精确一致。
Universal力场：针对整个周期表的分子力学和动态模拟力场，有过渡元素时的最佳选择。
COMPASS力场五、分子动力学以牛顿力学为基础，把每个原子看做符合牛顿运动定律的粒子，在一定时间内，连续几分牛顿运动方程计算原子的位置和速度得出原子的运动轨道。
分子动力学涉及Newton运动方程的积分，需要选取适当的时间步长，选取的时间步长和运动的频率有关。
分子动力学模拟经过三个阶段：加热、模拟（包括平衡期和资料收集期）、冷却。
构建分子的时候是0K（原子运动速度为0），缓慢加热（使系统在每个步长里都接近平衡，在较短时间达到模拟温度下的平衡）到模拟温度。
对室温下的模拟，梯度应小于3，是为了避免人为的在高能区产生的局部力使分子在张力较大的地方发生断裂或扭曲。
在模拟期的平衡很重要，可以避免加热过程中引入人为因素。
分子体系冷却可降低在较高温度时分子的张力，冷却过程也叫模拟退火，使分子从高能构象越过一定的能垒转向稳定的低能构象。
分子动力学模拟溶剂的作用，可通过选择媒介的介电常数和周期边界条件模拟，水的介电常数80.4。
采用周期边界条件模拟是为了消除刚性壁边界条件和自然边界条件的表面效应。
去顶八面体常用于球形分子。
分子力学模拟一般都应先对分子进行几何优化，在几何优化基础上再对分子进行动力学模拟。
分子动力学的作用：（1）分子动力学主要用于能量最小化，和分子力学的区别：分子力学不能越过一定的能垒，只是局部优化；分子动力学模拟则是全局优化低能构象（越过能垒高度与模拟温度有关）。
（2）通过分子动力学模拟，可再现分子的各种构象形式，用于推测药物与受体相作用的构象。
（3）分子力学适合处理分子内张力（键，角，二面角）或vdw力等分子处于非极性溶剂中，当考虑到极性溶剂（如体内）或溶剂效应时，使用分子动力学方法，Monte carlo方法，Langevin动力学或模拟退火法。
六、Monte Carlo方法利用随机取样处理问题的方法称为Monte Carlo方法，它是一种通过的采取随机数和概率统计进行猜测来研究问题。
分子动力学不能越过的能垒，Monte Carlo构象搜寻可以是跳跃式的，其优点是取样的构象恰当，对低能构象取样几率大。
七、LangevinLangevin模拟是随机动力学模拟，通过给各原子分配分子在溶剂中与其他分子相互碰撞并随着在溶剂中运动产生的摩擦力的值进行模拟。
Langevin动力学模拟只是对分子施加一个力模拟碰撞后的能量损失，所以不需要指明溶剂分子，多用于长链分子和聚合物。
特别适用于研究溶剂中的大分子。
八、构象分析描述分子结构的三个层次：分子构造，分子构型，分子构象。
构象搜寻采用适当的方法产生各种不同的构象，并对这些构象进行能量最小化，比较这些构象并找出其中能量最低的构象。
根据产生构象的方法不同，可分为（1）系统搜寻法（系统地搜寻分子的争购构象空间，寻找势能面上的极小点。
最基本的搜索方法是格点搜索，即在分子构象空间中以柔性键的旋转角度小间隔为变量逐渐搜索。
只适合处理小分子体系，也不适用于环状结构。
）和（2）非系统搜寻两类。
九、随机搜寻法（1）模拟退火方法是分子动力学，Monte Carlo和Langevin动力学在模拟时采取温度缓慢降低的方法。
它首先使体系升温，使分子体系有足够的能量，克服柔性分子中存在的各种旋转能垒和顺反异构能垒，搜寻全部构象空间，在构象空间中选出一些能量相对极小的构象，然后逐步降温，再进行分子动力学模拟，此时较高能垒已无法越过，在极小化后去除能量较高的构象，最后可以得到能量最小的优势构象。