计算机辅助药物设计简介
计算机辅助药物设计
计算机辅助药物设计
一、虚拟筛选：虚拟筛选是指通过计算模拟手段在计算机中进行大规模的筛选和评估药物分子，从而快速找出具有潜在生物活性和药用价值的分子。
虚拟筛选主要包括药物吸附、药物代谢、洗药性和ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）等方面的计算预测，可以显著减少实验室筛选的次数和时间，并降低开发新药的成本。
二、分子对接：分子对接是通过计算机对两个分子进行结构拟合和相互作用模拟，确定它们之间的相互作用和结合力，并预测药物与目标蛋白之间的结合位点和键合方式，从而寻找到具有较高亲合力和活性的分子。
分子对接技术可以帮助研究人员预测药物与蛋白质的结合活性，优化药物分子结构，减少药物反应时间和副作用。
三、药物活性预测：药物活性预测是指通过计算机模拟和算法分析等方法预测药物分子的生物活性，评估药物分子对目标蛋白或细胞的作用，从而快速筛选出具有潜在活性的药物候选物。
药物活性预测可以辅助研究人员进行药物分子设计、合成和优化，提高药物研发的效率和成功率。
四、变异分析：变异分析是指通过计算机对不同药物分子的结构和功能进行比较和分析，找出不同的结构和特征对药物活性的贡献，并预测药物分子在不同变异状态下的活性和效果。
变异分析可以帮助研究人员设计更具选择性和效力的药物，提高药物的治疗效果和减少副作用。
综上所述，计算机辅助药物设计是一种基于计算机技术的高效、精确和可靠的药物研发方法。
它通过虚拟筛选、分子对接、药物活性预测和变异分析等技术手段，辅助研究人员进行药物分子的筛选、设计和优化，加快药物研发进程，降低药物研发成本，提高药物的质量和有效性。
计算机
辅助药物设计已经成为现代药物研发的重要工具，对于推动药物研究和开发的进步，有着重要的意义和价值。
计算机辅助药物设计
DOCK
DOCK
DOCK由Kuntz小组于1982年开发，最新版本为DOCK 5.0。DOCK的开发经历了一个由简单到复杂的过程： DOCK1.0考虑的是配体与受体间的刚性形状对接；DOCK2.0引入了“分而治之”算法，提高了计算速度；DOCK 3.0采用分子力场势能函数作为评价函数；DOCK 3.5引入了打分函数优化以及化学性质匹配等；DOCK4.0开始考 虑配体的柔性；DOCK 5.0在前面版本基础上，采用C++语言重新编程实现，并进一步引入GB/SA打分。DOCK程序 现已成功地应用于药物分子设计领域。 Kuntz等利用DOCK程序研究HIV－1蛋白酶，根据分子相似性对剑桥晶体数 据库进行搜寻，得到化合物haloperidol，通过测试，其对 HIV－1蛋白酶的Ki值为100μmol/L；进一步的结构 改造得到化合物thioletal，其IC50高达1 5μmol/L。DesJarlais利用DOCK程序的一个改进版target-DOCK搜寻 HIV－1蛋白酶抑制剂，得到一系列HIV－1蛋白酶抑制剂，其中活性最高的化合物其Ki值为7μmol/L。
活性位点
活性位点
1．活性位点分析法
该方法可以用来探测与生物大分子的活性位点较好地相互作用的原子或者基团。用于分析的探针可以是一些 简单的分子或者碎片，例如水或者苯环，通过分析探针与活性位点的相互作用情况，最终可以找到这些分子或碎 片在活性部位中的可能结合位置。由活性位点分析得到的有关受体结合的信息对于全新药物的设计具有指导性。 活性位点分析软件有DRID、GREEN、HSITE等。另外还有一些基于蒙特卡罗、模拟退火技术的软件如MCSS、HINT、 BUCKETS等。
LUDI
LUDI
LUDI是由Bhöm开发的进行全新药物设计的有力工具，已广泛地被制药公司和科研机构使用，其特点是以蛋 白质三维结构为基础，通过化合物片段自动生长的方法产生候选的药物先导化合物。它可根据用户确定好的蛋白 质受体结合部位的几何形状和物理化学特征（氢键形成能力、疏水作用位点），通过对已有数据库中化合物的筛 选并在此基础上自动生长或连接其他化合物的形式，产生大量候选先导化合物并按评估的分值大小排列，供下一 步筛选；可以对已知的药物分子进行修改，如添加/去除基团、官能团之间的连接等。在受体蛋白质结构未知的情 况下，此模块也可以根据多个已知的同系化合物结构的叠合确定功能团，再根据功能团的空间排列和理化性质推 测可能的蛋白质受体结合部位特征，根据此特征进行新型药物设计。研究人员利用LUDI设计出数十个针对不同疾 病的活性化合物。
计算机辅助药物设计
计算机辅助药物设计当我们谈论医药领域的创新时，计算机辅助药物设计无疑是一个日益重要的主题。
这一前沿领域结合了计算机科技与药物研发，为人类提供了强大的新工具来抗击疾病。
本文将详细介绍计算机辅助药物设计的概念、发展历程、应用领域以及所面临的挑战，并展望其未来发展前景。
计算机辅助药物设计（CADD）是一种利用计算机技术参与药物研发全过程的方法。
它通过模拟药物与生物体的相互作用，帮助科学家们更快地发现和优化潜在药物分子。
CADD的优点在于缩短药物研发周期、降低研发成本、提高药物设计的效率和准确性。
自上世纪90年代初以来，随着计算机技术的飞速发展，CADD也取得了长足进步。
然而，尽管取得了许多显著成果，但CADD在实际应用中仍面临许多挑战，如数据收集、算法设计和模型构建等方面。
CADD在各个领域都有广泛的应用。
在新药研发领域，CADD可以帮助科学家们预测药物分子的生物活性，从而加快药物发现和开发进程。
CADD在疾病诊断方面也具有潜在价值，例如通过分析生物标志物以提高疾病诊断的准确性。
同时，CADD还可以用于药效预测，通过模拟药物在人体内的代谢过程，评估药物的疗效和副作用。
然而，CADD在实际应用中仍面临诸多挑战。
数据收集是一个重要问题，尤其是对于某些罕见疾病和新兴疾病，相关数据可能非常有限。
算法设计和模型构建也是CADD面临的挑战，需要不断优化和改进以提高预测的准确性和可靠性。
未来，随着计算能力的进一步提升和算法的不断创新，CADD有望实现更大的突破。
例如，利用和机器学习技术，我们可以构建更智能、更高效的CADD模型。
随着“组学”技术的发展，我们将能够更全面地了解生物体的分子结构和功能，从而为CADD提供更多有价值的信息。
量子计算也为CADD带来了新的可能性，它可以处理更为复杂的系统模拟，进一步提升药物设计的精度和效率。
计算机辅助药物设计是医药领域的一次革命性变革，它为药物研发提供了新的思路和方法，大大加速了新药的开发进程。
计算机辅助药物设计完整版
计算机辅助药物设计完整版计算机辅助药物设计是指利用计算机技术和相关软件工具，通过模拟、预测和优化等方法，辅助药物的设计和研发。
这种方法可以提高药物研发的效率和成功率，降低研发成本，因此受到越来越多的关注和应用。
本文将从计算机辅助药物设计的原理、流程、优势和应用等方面进行介绍。
一、计算机辅助药物设计的原理药物是化学物质，其生物活性和药效取决于其分子结构和化学性质。
计算机辅助药物设计的原理就是利用计算机模拟、预测和优化药物分子的结构和性质，选择最优化合成途径，从而达到优化药效，降低毒副作用和增强药物稳定性等目的。
其核心原理和方法主要包括结构生物信息学、分子模拟、分子对接、药效预测和化合物数据库等。
1.结构生物信息学结构生物信息学是指利用计算机和生物学的理论和方法，对生物分子结构进行分析和预测的学科。
在药物研发中，结构生物信息学主要用于预测药物和蛋白质相互作用的结构，从而找到最优的结合方式，从而增强药效和减少毒副作用。
2.分子模拟分子模拟是指利用计算机模拟药物分子的结构和运动状态，从而预测其生物活性和稳定性等性质。
分子模拟可以分为蒙特卡罗模拟和分子动力学模拟两种类型。
其中，蒙特卡罗模拟主要用于模拟从低能量状态到高能量状态的跃迁过程，分子动力学模拟主要用于模拟药物分子在空间中的运动状态和相互作用。
3.分子对接分子对接是指将药物分子和受体分子进行结合和模拟，预测药物与受体的互作方式和作用位点，从而找到具有高亲和力和选择性的药物分子。
分子对接可以分为基于结构的对接和基于药效的对接两种类型。
其中，基于结构的对接利用药物分子和受体分子的结构信息，模拟两者之间的作用，预测药物的亲和力和选择性。
而基于药效的对接则利用已知的药物分子和受体分子的作用信息，模拟新的药物和受体的结合方式，从而预测新药物的药效。
4.药效预测药效预测是指利用计算机模拟和预测药物分子的活性和毒副作用等生物效应，从而评估药物的药效和安全性。
药效预测可以采用机器学习、深度学习等分析方法，构建药效预测模型，对药物分子进行预测和评估。
计算机辅助药物设计与发展研究
计算机辅助药物设计与发展研究计算机在各行各业中的应用越来越广泛，医药领域也不例外。
计算机辅助药物设计与发展研究是目前研究热点之一，它可以从分子水平上设计和开发新型药物，提高药物研发效率和准确性，同时还可以节省人力和物力成本，未来前景广阔。
一、计算机辅助药物设计概述计算机辅助药物设计是在计算机辅助下，根据药效学、药理学等理论，利用现代化技术手段进行药物分子结构的设计和优化的过程。
它将分子模拟、生物信息学和虚拟筛选等各种技术有机结合起来，利用虚拟筛选技术，可以通过计算机预测药物与蛋白质的相互作用，从而选出具有良好疗效和副作用较小的药物分子，提高药物的研发效率和准确性。
二、计算机辅助药物设计的关键技术1、药物分子模拟：药物分子模拟是一种基于化学物理学知识的模拟方法，可以通过模拟药物与受体之间的相互作用，预测药物的生物活性和药效。
目前常用的方法有分子力场、量子力学计算、分子动力学等。
2、生物信息学：生物信息学是一种综合了生物学、计算机科学、数学等多种学科的研究领域，用于生物信息的收集、分析和应用。
在药物研发中，生物信息学可以用于对生物分子的结构、功能和代谢途径等方面进行研究和分析，为药物研发提供基础和支持。
3、虚拟筛选：虚拟筛选是一种基于计算机模拟、分子建模和计算化学等技术，通过对大量药物分子进行筛选和评估，从中优选出具有良好疗效和副作用较小的药物分子。
虚拟筛选的优点在于节约人力和设备成本，提高药物研发效率和安全性。
三、计算机辅助药物设计的应用1、药物分子结构设计和优化：通过计算机模拟、分子设计和分子优化等技术，设计和合成具有理想生物活性和药效的药物分子结构。
2、药物作用机理研究：通过分子动力学、分子模拟等技术，对药物与受体之间的相互作用进行分析和研究，从中寻找有利于药物设计和优化的结构及其功能。
3、药物研发流程优化：通过计算机辅助药物设计技术，可以降低药物研发的时间和成本，提高药物研发的成功率和效率。
计算机辅助药物设计
计算机辅助药物设计是一门涉及计算机科学和药学领域的交叉学科。
它的目的是利用计算机技术和算法辅助设计新型药物，提高药物研究效率和成功率。
的研究内容包括分子建模、药效团筛选、数据库检索、虚拟筛选等方面。
一、分子建模分子建模是中的重要环节。
通过分子建模，可以利用计算机构建拟合于生物体内分子的三维结构，探究分子内部的性质和行为规律，加速药物发现的过程。
分子建模主要包括力场建模和量化结构关系（QSAR）建模。
前者是利用与分子内部相互作用有关的物理或化学规律，以及分子力学、量子力学的原理和模型计算分子的构象、电荷分布、能量等相关性质；后者则是根据大量实验数据建立药效团-构效关系模型，预测新化合物的药效或活性。
这些模型都可以与药物研究中的实验分子进行对比，更快速地找到最佳的药物设计方案。
二、药效团筛选药效团是引起疾病治疗效果显著的部分，常常被用作药物研究的起点。
中，药效团筛选是通过计算生物分子与化合物之间的交互作用，找出能够与所需药效团相互作用并有望成为潜在药物分子的化合物。
药效团筛选的方法主要有基于知识的、基于机器学习和基于结构的三种。
基于知识的药效团筛选是依据领域专家的知识和经验来筛选候选药物分子，在识别药效团的同时考虑了分子的限制条件。
基于机器学习的药效团筛选则是利用机器学习算法在大量的分子数据中发现和预测药效团。
基于结构的药效团筛选则是利用结构化数据分析模型分析分子中药效团的空间和电子特性。
三、数据库检索数据库检索是的重要研究方法之一，旨在利用大量已知的分子结构和药理学信息，通过计算机技术寻找与药物研究相似的分子和药效团，发现新型药物并预测其药效。
目前，中常用的数据库包括化合物数据库、蛋白质数据库和药品数据库等。
化合物数据库是研究者能够获取大量化合物的结构信息和物理化学性质，从而为药物设计提供备选分子。
蛋白质数据库是用于建立蛋白质-分子复合物的三维结构模型，并发现有效的分子结合位点和分子靶点。
药品数据库则提供大量已上市药品或处于临床研究中的新型药物的相关信息。
计算机辅助药物设计
计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计：现代科技助力药物研发的里程碑导言计算机辅助药物设计（Computer-Aided Drug Design，CADD）是一种通过计算机技术辅助进行药物研发的方法。
它结合了计算机科学、化学、生物学等学科的知识，利用计算机进行药物分子的建模、虚拟筛选、药效优化等工作，大大加快了药物研发的速度和效率。
本文将探讨计算机辅助药物设计的发展历程、应用领域、优势和挑战，并展望其未来的前景。
一、发展历程计算机辅助药物设计首次出现于20世纪60年代，当时的计算机技术还非常有限。
随着计算机硬件和软件的不断发展，尤其是分子建模、蛋白质结构预测、药物虚拟筛选等方面的突破，计算机辅助药物设计逐渐成为药物研发的重要手段。
二、应用领域1. 药物发现与设计计算机辅助药物设计在药物发现与设计过程中发挥着关键作用。
通过计算机模拟药物分子的构象和生物作用机制，科研人员能够更好地理解药物与靶标之间的相互作用，并针对不同的疾病设计出具有高选择性和高亲和力的候选药物。
这使得药物发现和设计的效率大大提高。
2. 药物剂量优化合理的药物剂量是确保药物治疗效果和安全性的关键。
计算机辅助药物设计可以帮助科研人员在各类药物治疗中确定最佳的给药剂量和方案，从而最大程度地提高药物的疗效和减少不良反应。
3. 药物代谢和动力学研究计算机辅助药物设计可以通过模拟药物在体内的代谢途径和代谢产物的生成，预测药物的体内代谢动力学，进而为药物临床使用和剂量调整提供重要参考。
这有助于提高药物的药效和减少药物在体内的毒副作用。
三、优势和挑战1. 优势计算机辅助药物设计具有许多优势。
首先，它可以在较短的时间内筛选大量的化合物，并预测药物与靶标之间的相互作用。
这在传统的实验方法中是无法实现的。
其次，它能够帮助科研人员更好地理解药物的分子机制，减少实验的盲目性，提高研究的成功率。
最后，计算机辅助药物设计能够减少药物研发过程中的实验成本和风险。
第三节_计算机辅助药物设计简介
重组疫苗
重组疫苗是指将一个病毒、细菌或其它微生 物的遗传物质进行人工修饰. DNA重组疫苗，以这一方式面世的第一种疫苗是 乙型肝炎疫苗。该疫苗对乙型肝炎表面抗原 HBsAg进行克隆扩增，应用重组DNA技术从酵母 菌生产疫苗。
胰岛素
• 生物合成人胰岛素（现阶段临床最常使用的胰岛 素）：利用生物工程技术，获得的高纯度的生物 合成人胰岛素，其氨基酸排列顺序及生物活性与 人体本身的胰岛素完全相同。
美国中佛罗里达大学的一位研 究人员培育的可以产生胰岛素 的莴苣
加拿大阿尔伯达大学的大学生，在参加国际基因工程机 器大赛中，培育出一种能产生乙醇燃料的大肠杆菌
基因工程与药品制造业
用于大量生产过去难以得到或几乎不可能得到的蛋白质－肽类药物
• • • • •
1.重组疫苗 2.抑生长素 3.胰岛素 4.干扰素 5.人生长素
药物的生产：
胰岛素 1000 磅牛胰 200 升发酵液 干扰素 1200 升人血 2－3 万美元 / 病人
10 克胰岛素 10 克胰岛素
1 升发酵液 200－300 美元 / 病人
人生长素
重组人生长激素
• 国家“十一五”“基因工程新药中试孵化基地 ”剪影
人生长素
• 人生长素 (HGH) 的抗衰老作用已经被国际上大 量的科研和临床研究所证实。 • HGH含片由DNA重组技术生产，是运用舌下黏 膜毛细血管最为丰富的原理，使人生长素通过舌 下黏膜进入血液循环，迅速刺激和活化脑垂体分 泌HGH。对身体虚弱、免疫力低下及衰老加速 等人群，具有明显的效果。
基因工程的基本程序
基因工程的基本程序
• DNA连接酶---最早是从T4噬菌体感染的大肠
杆菌中发现和提取的，催化两个相邻DNA片段3， OH与5，磷酸基之间形成磷酸二酯键。既可以连 接两个具有粘性末端的DNA片段，也可以连接两 个具有平端的DNA片段，但是连接后者所需的酶 量往往是连接前者的50倍。
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（Identifying the Pharmacophore Problem）
16
对接问题
▪ 受体的结构已知 ▪ 目标为设计可置于受体的连接腔里，形
成低内能的受体-药物复合物的小分子药 物
– 研究对相互结合作用的准确描述 – 如何从一个巨大的数据库中选出适合受体连
虚拟筛选
▪ 美国加州大学的研究人员以HIV蛋白酶为 靶进行酶抑制剂设计的研究
– 用HIV蛋白酶的晶体结构数据推算出该酶结 构的互补结构
– 再以剑桥结构数据库中分子形状数据库调出 分子进行对比，叠合，打分
– 然后对分数高的进行筛选
– 溴哌醇
N
Br OH
F O
25
现状
▪ 现在每项有一定规模的新药研究工作中， 计算机辅助药物设计的研究都是一个基 本的工作
▪ 早期 用示意图和各种分子模型
– 直观地表示小分子和大分子之间存在立体空 间和化学结合作用
4
二氢叶酸还原酶的分子模型（1）
小棍模型
5
二氢叶酸还原酶的分子模型（2）
CPK模型
6
二氢叶酸还原酶的分子模型（3）
显示肽主链的模型
7
计算机辅助分子造型术的优越性
▪ 在显示器屏幕上建立三维化学分子结构模型 ▪ 利用多年来计算化学（Computer Chemistry）
– 直观 – 能够定量计算 相互作用的影响 – 极易操作
▪ 两者结合即成 计算机辅助药物设计的方 法
– 从根本上改变了药物设计的工作方法
12
内容
▪ 包括一系列用于药物研究的计算机图示 和计算方法
– 分子造形术（Molecular Model） – 分子作用力学方法（Molecular Mechanics） – 分子动力学方法（Molecular Dynamics） – ห้องสมุดไป่ตู้电学方法（Electrostatics） – 量子力学方法（Quantum Mechanics）
– 如：受体、酶和DNA
10
小分子和大分子结合的示意图
Try105 Lys+234:N+
Thr216
PenG:COO-
O HH
N
S
HN
O
H COOH
PenG:lactam
Ala237:HN
PenG:C=O
Ser70:HN
Pro167
Ser70:OG
Asn170
(below)
11
CADD的问世
▪ 计算机辅助分子造型术一问世就成合理 药物设计的最有力的工具
计算机辅助药物设计简介
Profile of Computer-Aided Drug Design
1
简介
▪ 在二十世纪八十年代初期 计算机辅助分 子造型术
▪ 该技术与合理药物设计相结合
– （Rational Drug Design）
▪ 发展成 现总称为计算机辅助药物设 计的一大类方法
▪ 新药研究的工具
2
合理药物设计
▪ 药物的活性是因一个药物的小分子（配 体，Ligand）和另一个较大的分子受体 （Receptor）或酶（Enzyme），相结合 产生
– 分子进入酶的特殊空穴（活性点），与酶结 合
– 可干扰酶的催化作用，影响代谢，使疾病得 到治疗
3
研究内容
▪ 研究小分子和大分子的立体空间和化学 结合作用
13
内容（续）
– 计算化学方法（Computational Alchemy） – 对接术（Docking） – 从头设计法（De Novo Design） – 构象分子场分析方法
（Conformational Molecular Field Analysis， Comfa）
– 3-D定量构效关系（3-D QSAR） – 药效结构模型法（Pharmacophore Modeling）
▪ 可以计算分子的性质
– 两原子间的距离和角度，分子体积、表面积及分子 形状
– 分子的电子特性、氢键、供体/受体或带电基团的 性质
▪ 研究分子间的相互作用，基团之间的结合等等
9
屏幕上随意处理
▪ 利用图示化的技术，化学家可在显示器 屏幕上随意
– 剪裁 – 连接 – 建造 – 组合分子
▪ 使之适应所作用的大分子
接腔的配体分子。
17
对接问题示意
18
对接问题的限制
▪ 但在实际上，迄今为止，采用X-射线衍 射结晶法或核磁共振技术法详尽研究过 的受体的数量较少
▪ 大部分受体的三维结构都不清楚
19
确定药效结构问题
▪ 通过实验发现受体的配体 ▪ 利用配体的几何结构和化学特征，通过
计算机的帮助得到受体的信息 ▪ 得到该类药物的药效结构
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广义的计算机辅助药物设计
▪ 利用计算机搜寻，检索资料，处理信息
– 受体和酶的X-衍射数据库 – 蛋白质的立体结构数据库 – 组合化学（Combination Chemistry） – 和高通量筛选（High Throughput Screen）
▪ 也都必须使用计算机处理
15
研究问题的分类
▪ 根据受体的化学和几何结构是否已知 ▪ 把研究的问题分成两大类
（Pharmacophore）
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确定药效结构问题的研究方法
▪ 在分子构象的三维结构中，假定某个部分或几 个部分是药效结构
▪ 检查这些分子的不同活性，相应的形状和不同 的化学结构，来确定该类分子的药效结构
▪ 假定药效结构，用作设计更具活性药物的先导 ▪ 验证假定的药效结构并使之更精确
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药效结构示意（1）
22
药效结构示意（2）
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CADD的作用
▪ 可在药物研究的早期，把按照人们所期待的具 有特定的生物活性的大量的待选分子数，减至 较少的数目
▪ 能帮助药物化学家作出选择和比较，并提供活 性较优的待选分子，供进一步研究
▪ 对药物的受体结构进行研究，确定药物的药效 结构，提供药物设计的先导化合物
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实例
的成果 ▪ 在模型基础上来计算各种分子的特性和分子间
的相互作用
– 使用Chem-X分子造型软件，根据X射线衍射解析分 子结晶确定的原子的位置
– 得到蛋白质分子的三维结构的模型
8
计算机辅助分子造型术的优越性（续)
▪ 在屏幕上随心所欲地移动分子
– 围绕假定的轴旋转 – 翻转并移向某个部位 – 可使特定的键转动
▪ 在世界上每一个大的制药公司都在使用 计算机技术，致力发展该技术
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主要学习内容
▪ 计算机辅助药物设计
– 发展 – 研究内容 – 方法 – 分类 – 示例 – 展望
28
▪ 谢谢！
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