计算机辅助药物分子设计说明
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• 新型流感病毒抑制剂的必要性：
抗药性的新变异病毒的出现；提高药 效。
研究方法
配 体 设 计
蛋蛋白白质质三三维维晶晶体体结结构构 （（PDPDB Bc:o1dFeK:1GF）KG）
受体蛋白质模型 （~400个原子）
DFT方法优化各项构型 （蛋白质模型，配体，蛋白质-配体复合体）
计计算算各各项项的能能量量
青霉素的发现
1928年的一天，弗莱明和往常一样，一到 实验室，便观察培养皿里的葡萄球菌的生 长情况。突然，他发现一个培养皿里生长 了一团青绿色的霉。 他注意到，青霉周围呈现出一片清澈。弗 莱明立刻意识到，这是葡萄球菌被杀死的 迹象。 为了证实自己的判断，弗莱明用吸管从培 养皿中吸取了一滴溶液，涂在干净的玻璃 上，然后放在高倍显微镜下观察。结果， 溶液里一个葡萄球菌也没有。 发现，青霉所分泌的物质，对白喉菌、炭 疽菌等，都有强效的杀菌效果。
规则去掉了关于可旋转键的数量限制； 三规则进一步去掉了对氢键受体数量的 限制。这是根据口服药物总结出的经验型
规律，是小分子药物设计的有效指导原则 。
脂水分配系数
脂水分配系数（lipo-hydro partition coefficient） 为化合物在脂相和水相间达到平衡时的浓度比值， 通常是以化合物在有机相中的浓度为分子，在水相 中的浓度为分母。脂水分配系数越大，越易溶于脂 ，反之则越易溶于水。易溶于脂的物质在机体内呈 现亲脂性或疏水性，而易溶于水的现象称为亲水性 脂水分配系数以P表示，化合物在有机相中浓度Co ，在水相的浓度Cw
1.分子量小于500； 2.氢键给体数目小于5； 3.氢键受体数目小于10； 4.脂水分配系数小于5； 5.可旋转键的数量不超过10个。
类药5规则
• 在长期的实践过程中，药物化学家们对 Lipinski规则作出简化，形成“四规则”和 “三规则”，但是四规则和三规则有时仍 然被称作“五规则”，这里的五指的是各 条规则的判别值均为5或500。简化后的四
0.5~1.0
类药5规则
• 类药五原则，是辉瑞公司资深药物化学家Christopher A. Lipinski在1997年提出的筛选类药分子的五条基本法则， 符合Lipinski规则的化合物会有更好的药代动力学性质， 在生物体内代谢过程中会有更高的生物利用度，因而也更 有可能成为口服药物。类药五原则（rule of five）也称为 Lipinski规则，其内容如下：一个小分子药物中要具备以 下性质
P Coct C water
脂水分配系数(cont.)
1-octanol OH
Leabharlann Baidu
water
O
H
H
Since the differences are usually on a very large scale,
Log10(P) is used.
基于密度泛函理论与蛋白模型 的流感病毒抑制剂的设计
计算机辅助药物分子设计
• 药物：是人类用来预防、
治疗、诊断疾病，或为了调 节人体功能、提高生活质量 、保持身体健康的化学品。
• 新药需求：对生活水平要
求提高；对新疾病（HIV、 SARS、H1N1）的诊断与治 疗；耐药性。
• 药物的设计与研发：成
为一门新的学科。
我国制药业目前状况：以仿制
为主，自己创制的新药仅占2％-3％。
• 天然产物的获得( 先导药物主要来源) ; • 现有药物的开发( 包括部分结构改造) ; • 生理学机理研究( 包括代谢研究) ; • 90年代诞生了组合化学( Combinatorial
Chemistry ) ； • 偶然发现与随机筛选 • 药物合理设计与高通量筛选( Mass
Screening or High Throughput Screening )
体系小，没有被广泛应用；优点：精 度高；
• 基于蛋白模型与密度泛函的方法：
简化计算体系，提高计算精度；
蛋白模型方法的应用 －流感病毒抑制剂的设计
• 流感病毒的危害性：传染性强 ；威
胁生命安全 ，例如H5N1、H1N1。
• 神经氨酸酶流感药物：扎那米韦
(Zanamivir)、奥塞米韦(Oseltamivir) 。
受体蛋白与配体的相互作用能
判断配体与受体的结合能力强弱
FKBP12与抑制剂的复合物
the binding pocket of FKBP12
FKBP12与抑制剂的复合物 DFT结果
FKBP12与抑制剂的复合物 Autodock结果
Neuraminidases
cleave host receptors help release of new virions
流感病毒神经氨酸酶与抑制剂的 复合物
基于密度泛函与蛋白模型的 方法
• 传统力场计算方法：缺点：精度低，
不具有普遍性；优点：速度快。
• 传统量子力学方法：缺点：速度慢，
药物研发的时间和费用：一种
新药，花费10~12年，耗资10亿美 元。
计算机辅助药物设计：发展新
的理论计算方法，从传统偶然发现 到计算机辅助设计。
新药研究的三个重要阶段
• 先导( 导向) 化合物( Lead compound) 的发 现;
• 先导化合物的优化研究;
• 临床与开发研究。
新药物研究的主要途径
计算机辅助药物设计
• 传统药物设计具有很大的盲目性，一般平均要筛 选10000种化合物以上才能得到一种新药，因此 开发效率很低。
• 随着计算机技术及计算化学、分子生物学和药物 化学的发展，药物设计进入了理性阶段，它是依 据生物化学、酶学、分子生物学以及遗传学等生 命科学的研究成果，针对潜在的药物设计靶点， 并参考其它类源性配体或天然产物的化学结构特 征，利用计算化学和分子模拟方法设计出合理的 药物分子。
青光眼
白血病
药物设计目标： 设计一个与受体结合能力强的化合物
依据酶催化反应物的结构设计
计算受体与配体相互作用的方法
• 量子化学法QM • 分子力学MM • 量子化学与分子力学结合方法QM/MM
分子力学方法
分子力学优缺点
• 优点： 计算速度快 概念清楚，便于理解及应用 • 缺点： 不能处理电荷的极化现象 不能很好处理金属原子 不能处理化学键的断裂
抗药性的新变异病毒的出现；提高药 效。
研究方法
配 体 设 计
蛋蛋白白质质三三维维晶晶体体结结构构 （（PDPDB Bc:o1dFeK:1GF）KG）
受体蛋白质模型 （~400个原子）
DFT方法优化各项构型 （蛋白质模型，配体，蛋白质-配体复合体）
计计算算各各项项的能能量量
青霉素的发现
1928年的一天，弗莱明和往常一样，一到 实验室，便观察培养皿里的葡萄球菌的生 长情况。突然，他发现一个培养皿里生长 了一团青绿色的霉。 他注意到，青霉周围呈现出一片清澈。弗 莱明立刻意识到，这是葡萄球菌被杀死的 迹象。 为了证实自己的判断，弗莱明用吸管从培 养皿中吸取了一滴溶液，涂在干净的玻璃 上，然后放在高倍显微镜下观察。结果， 溶液里一个葡萄球菌也没有。 发现，青霉所分泌的物质，对白喉菌、炭 疽菌等，都有强效的杀菌效果。
规则去掉了关于可旋转键的数量限制； 三规则进一步去掉了对氢键受体数量的 限制。这是根据口服药物总结出的经验型
规律，是小分子药物设计的有效指导原则 。
脂水分配系数
脂水分配系数（lipo-hydro partition coefficient） 为化合物在脂相和水相间达到平衡时的浓度比值， 通常是以化合物在有机相中的浓度为分子，在水相 中的浓度为分母。脂水分配系数越大，越易溶于脂 ，反之则越易溶于水。易溶于脂的物质在机体内呈 现亲脂性或疏水性，而易溶于水的现象称为亲水性 脂水分配系数以P表示，化合物在有机相中浓度Co ，在水相的浓度Cw
1.分子量小于500； 2.氢键给体数目小于5； 3.氢键受体数目小于10； 4.脂水分配系数小于5； 5.可旋转键的数量不超过10个。
类药5规则
• 在长期的实践过程中，药物化学家们对 Lipinski规则作出简化，形成“四规则”和 “三规则”，但是四规则和三规则有时仍 然被称作“五规则”，这里的五指的是各 条规则的判别值均为5或500。简化后的四
0.5~1.0
类药5规则
• 类药五原则，是辉瑞公司资深药物化学家Christopher A. Lipinski在1997年提出的筛选类药分子的五条基本法则， 符合Lipinski规则的化合物会有更好的药代动力学性质， 在生物体内代谢过程中会有更高的生物利用度，因而也更 有可能成为口服药物。类药五原则（rule of five）也称为 Lipinski规则，其内容如下：一个小分子药物中要具备以 下性质
P Coct C water
脂水分配系数(cont.)
1-octanol OH
Leabharlann Baidu
water
O
H
H
Since the differences are usually on a very large scale,
Log10(P) is used.
基于密度泛函理论与蛋白模型 的流感病毒抑制剂的设计
计算机辅助药物分子设计
• 药物：是人类用来预防、
治疗、诊断疾病，或为了调 节人体功能、提高生活质量 、保持身体健康的化学品。
• 新药需求：对生活水平要
求提高；对新疾病（HIV、 SARS、H1N1）的诊断与治 疗；耐药性。
• 药物的设计与研发：成
为一门新的学科。
我国制药业目前状况：以仿制
为主，自己创制的新药仅占2％-3％。
• 天然产物的获得( 先导药物主要来源) ; • 现有药物的开发( 包括部分结构改造) ; • 生理学机理研究( 包括代谢研究) ; • 90年代诞生了组合化学( Combinatorial
Chemistry ) ； • 偶然发现与随机筛选 • 药物合理设计与高通量筛选( Mass
Screening or High Throughput Screening )
体系小，没有被广泛应用；优点：精 度高；
• 基于蛋白模型与密度泛函的方法：
简化计算体系，提高计算精度；
蛋白模型方法的应用 －流感病毒抑制剂的设计
• 流感病毒的危害性：传染性强 ；威
胁生命安全 ，例如H5N1、H1N1。
• 神经氨酸酶流感药物：扎那米韦
(Zanamivir)、奥塞米韦(Oseltamivir) 。
受体蛋白与配体的相互作用能
判断配体与受体的结合能力强弱
FKBP12与抑制剂的复合物
the binding pocket of FKBP12
FKBP12与抑制剂的复合物 DFT结果
FKBP12与抑制剂的复合物 Autodock结果
Neuraminidases
cleave host receptors help release of new virions
流感病毒神经氨酸酶与抑制剂的 复合物
基于密度泛函与蛋白模型的 方法
• 传统力场计算方法：缺点：精度低，
不具有普遍性；优点：速度快。
• 传统量子力学方法：缺点：速度慢，
药物研发的时间和费用：一种
新药，花费10~12年，耗资10亿美 元。
计算机辅助药物设计：发展新
的理论计算方法，从传统偶然发现 到计算机辅助设计。
新药研究的三个重要阶段
• 先导( 导向) 化合物( Lead compound) 的发 现;
• 先导化合物的优化研究;
• 临床与开发研究。
新药物研究的主要途径
计算机辅助药物设计
• 传统药物设计具有很大的盲目性，一般平均要筛 选10000种化合物以上才能得到一种新药，因此 开发效率很低。
• 随着计算机技术及计算化学、分子生物学和药物 化学的发展，药物设计进入了理性阶段，它是依 据生物化学、酶学、分子生物学以及遗传学等生 命科学的研究成果，针对潜在的药物设计靶点， 并参考其它类源性配体或天然产物的化学结构特 征，利用计算化学和分子模拟方法设计出合理的 药物分子。
青光眼
白血病
药物设计目标： 设计一个与受体结合能力强的化合物
依据酶催化反应物的结构设计
计算受体与配体相互作用的方法
• 量子化学法QM • 分子力学MM • 量子化学与分子力学结合方法QM/MM
分子力学方法
分子力学优缺点
• 优点： 计算速度快 概念清楚，便于理解及应用 • 缺点： 不能处理电荷的极化现象 不能很好处理金属原子 不能处理化学键的断裂