辛伐他汀胃漂浮型缓释片的制备及体外释放研究

辛伐他汀胃漂浮型缓释片的制备及体外释放研究吴瑾;张晓林;彭霞;陈章宝【摘要】Objective To screen the best prescription of Simvatatin Intragastric Floating Sustained Release Tablets and study on its floatation and in vitro release characteristics. Methods An orthogonal experimental design was adopted to screen the best prescrip tion of Simvatatin Intragastric Floating Sustained Release Tablets, and the wet granule compression method was used to prepare the tablets. And then the characteristics of floating and the vitro release were studied. Results The beginning float time of the tab lets was less than 1 min,and their sustaining time was longer than 14 h. The accumulated release percentage of Simvatatin Intra gastric Floating Sustained Release Tablets at 2,8 and 14 h respectively reached 8. 66% ,56. 44% and 95. 17% ,and the tablets was consistent with Higuchi equation. Conclusions The floating characteristics of Simvatatin Intragastric Floating Sustained Release Tablets is good and its release rates are sustained.%目的筛选辛伐他汀胃漂浮型缓释片最优处方,并考察其漂浮性能及体外释药情况.方法采用正交法筛选出辛伐他汀胃漂浮型缓释片最优处方,采用湿法制粒压片制备胃漂浮型缓释片,对制备的胃漂浮型缓释片进行漂浮性与体外释放度测定.结果辛伐他汀胃漂浮型缓释片起漂时间小于1 min,持续漂浮时间大于14 h,在2,8和14 h药物累积释放度分别达到8.66%,56.44%和95.17%,体外释药符合Higuchi方程.结论制备的辛伐他汀胃漂浮型缓释片漂浮性能良好,达到缓释药物的目的.【期刊名称】《西北药学杂志》【年(卷),期】2012(027)002【总页数】3页(P147-149)【关键词】辛伐他汀;胃漂浮型缓释片;正交实验;体外释药【作者】吴瑾;张晓林;彭霞;陈章宝【作者单位】西南大学药学院,重庆,400715;西南大学药学院,重庆,400715;西南大学药学院,重庆,400715;西南大学药学院,重庆,400715【正文语种】中文【中图分类】R944.4辛伐他汀(simvatatin)是HMG-CoA 还原酶抑制剂，自上市以来一直是降血脂的一线用药。

由于病理特征，患者需要长期、频繁用药，而普通辛伐他汀药物血药质量浓度不稳定，容易出现峰谷现象,引起肝脏反应、肌肉反应、高三酰甘油血症等不良反应[1]。

将辛伐他汀制成缓释片，延缓药物在体内的释放、吸收过程，从而延长药物作用时间，维持平稳有效的治疗质量浓度，减轻毒性和不良反应[2]。

辛伐他汀在肠道内虽无特定吸收部位，但各肠段吸收速率常数按十二指肠、结肠、空肠、回肠顺序依次下降[3]。

将辛伐他汀制备成漂浮型缓释片，可以长时间漂浮在胃内并缓慢释药，以获得平稳的血药质量浓度，进而提高生物利用度，减少给药次数，达到高效长效的目的[4-5]。

本研究拟对辛伐他汀制备成胃漂浮型缓释片筛选最优处方，并对其体外释药情况进行考察。

1.1 仪器单冲压片机( 江苏泰州市黎明制药机械有限公司)；78X-3A片剂四用测定仪( 上海黄海药检仪器有限公司)；高效液相色谱仪(SPD-20A检测器，LC-AD泵，日本岛津公司)；AB135-S电子分析天平(瑞士梅特勒-托利多公司)。

1.2 试药辛伐他汀(重庆大新药业公司)；羟丙基甲基纤维素RT4000(泰安瑞泰纤维素有限公司)；乳糖(北京奥博星生物技术责任有限公司)；叔丁基羟基茴香醚(重庆大新药业公司)；十二烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮及碳酸氢钠等均为分析纯(成都市科龙化工制剂厂)。

2.1 测定方法验证[6]2.1.1 辛伐他汀标准曲线制备精密称取辛伐他汀12.0 mg，溶解于适量人工胃液中，超声至完全溶解，最后在100 mL量瓶定容，分别配制成5.0，20.0，40.0，60.0，80.0，100.0和120.0 μg·mL-1的辛伐他汀溶液。

用高效液相色谱法测定峰面积，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-0.25 g·L-1磷酸二氢钠溶液(70∶30)为流动相，检测波长为238 nm，流速为1.0 mL·min-1。

用测得的峰面积(A)和质量浓度(C)进行回归，得标准曲线方程：A=21 079C-2 989.01，r=0.999 0，线性范围5.0～120.0 μg·mL-1。

2.1.2 回收率实验分别配制100，60和20 μg·mL-1的高、中、低3个质量浓度溶液进行回收率实验，结果3 种不同质量浓度的供试品溶液平均回收率为99.68%，RSD为1.02%。

2.2 辛伐他汀胃漂浮片处方筛选[7]2.2.1 处方设计以羟丙基甲基纤维素(HPMC) 作为骨架材料，用单硬脂酸甘油酯和乳糖作为填充剂，以碳酸氢钠-枸橼酸(3∶1)作为助漂剂，叔丁基羟基茴香醚(BHA)为抗氧化剂，硬脂酸镁为润滑剂，5%聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的体积分数70%乙醇溶液为黏合剂。

2.2.2 正交设计法优化处方预实验表明单硬脂酸甘油酯用量对于制剂的漂浮及药物释放的影响并不是很大，但用量过大会产生黏冲现象，将用量控制在15%以内，不足部分以乳糖进行填充。

在预实验的基础上，表明HPMC、乳糖、碳酸氢钠和压力是影响漂浮的主要因素，采用正交设计法优化处方，以释放度作为考察标准，要求释放曲线有较好线性关系，并且使制备的漂浮型片在第2，8和14 h 的累积百分释放度尽量分别满足10%～30%，40%～60%和70%～100%的要求。

根据影响药物释药的因素设计正交实验。

因素水平设计及结果见表1和表2。

根据正交实验结果得到优选处方A1B2C1D3。

2.3 辛伐他汀胃漂浮型片制备根据优选处方，辛伐他汀胃漂浮型缓释片处方见表3。

按处方称取辛伐他汀、乳糖、HPMC-RT4000、NaHCO3、枸橼酸于乳钵中研匀，加入粉碎过筛的单硬脂酸甘油酯，混匀，再用5%PVP的体积分数70%乙醇溶液制软材，过14目筛制粒，50 ℃干燥约30 min，整粒，加入硬脂酸镁，混匀后压片，压片压力为7.2 kg·c m-2，制备的胃漂浮型缓释片避光、密封保存。

2.4 硬度和脆碎度按照《中国药典》2010年版[5]要求，随机取6片自制辛伐他汀胃漂浮型缓释片，作硬度检查。

再随机取若干片使总质量约为6.5 g，作脆碎度检查，结果见表4。

结果表明，自制胃漂浮型缓释片的硬度和脆碎度符合质量要求。

2.5 漂浮性能实验烧杯放入适量人工胃液，置数显恒温水浴锅上，控制温度(37±1) ℃，将自制胃漂浮型缓释片投入烧杯中，计时，记录起漂时间，观察起漂时间和持续漂浮时间，结果见表4。

结果表明，自制胃漂浮片的漂浮性能良好。

2.6 辛伐他汀胃漂浮型缓释片释放度2.6.1 测定方法取4 g十二烷基硫酸钠用适量水分散，加热溶解，放冷，加入10 mL盐酸，加水稀释成1 000 mL，模拟胃肠道的pH变化，配制成满足漏槽条件的人工胃液[2，8]。

按照《中国药典》2010年版[5]要求，取自制辛伐他汀胃漂浮型缓释片，采用桨法，在装有750 mL人工胃液的溶出杯中，分别于1，2，4，6，8，10，12和14 h取样1 mL，同时补加等量的人工胃液。

2.6.2 测定结果用HPLC 测定溶出液中辛伐他汀的含量，并计算累积释放百分率。

结果见表5。

将表5 的数据分别用零级动力学方程、一级动力学方程及Higuchi方程进行拟合，见表6。

结果表明，Higuchi方程能较好地拟合，说明制备的辛伐他汀胃漂浮型缓释片能够达到缓慢释放的要求。

①辛伐他汀是第二代他汀类药物，在体内经水解后产生胆固醇合成必须的羟甲基戊二酰还原酶(HMG-CoA)的类似物辛伐他汀酸，从而竞争性抑制内源性胆固醇的合成。

辛伐他汀酸具有弱酸性，适宜制成胃漂浮型缓释片剂。

②不溶性骨架片属于多孔性骨架系统，其药物释放符合Fick定律，其动力学过程可以用Higuchi方程描述。

在充分的漏槽条件，药物和骨架材料无相互作用，药物颗粒远小于制剂的体积，扩散系数保持恒定等条件下，Higuchi方程可简化为α=Kt1/2。

③辛伐他汀胃漂浮型缓释片处方为：辛伐他汀5 g，HPMC 10.0 g，乳糖4.5 g，单硬脂酸甘油酯3.5 g，NaHCO3 1.0 g，枸橼酸0.3 g，聚乙烯吡咯烷酮0.8 g，BHA 0.096 g，硬脂酸镁0.125 g(500 mg×50片量)，压片压力7.2 N。

该处方制备的辛伐他汀胃漂浮型缓释片体外释药符合2010年版《中国药典》规定的缓控释制剂体外释放要求[9]，硬度、脆碎度及其漂浮性能均能满足要求。

【相关文献】[1] 张旭明，伍伪.辛伐他汀临床应用与展望[J].中国药学杂志，2000，35(1):5-7.[2] Liu L，Ku J，Kang G，et al.Nifedipine controlled delivery by sandwiched osmotictablet system [J].J Control Release，2000，68(2):145-156.[3] 胡容峰，朱家壁，赵丽华，等.辛伐他汀大鼠在体小肠吸收动力学[J].中国医院药学杂志，2006，26(10):1222-1225.[4] 王兆钦，崔志红，王如.阿莫西林漂浮缓释片的制备及体外释放度研究[J].齐鲁药事，2004，123(16):42-45.[5] 国家药典委员会.中国药典2010年版[S].二部.北京:中国医药科技出版社，2010:附录XIX D：201-203.[6] 赵丽华，王玉鹏.辛伐他汀在大鼠中在体肠吸收动力学研究[J].药学服务与研究，2008，8(1):49-51.[7] 査贝贝，王成永，李晓亮.法莫替丁胃内漂浮型双层缓释片的研究[J].安徽医药，2010，14(4):393-395.[8] 邓蓉玲，何勤，张志荣，等.洛伐他丁缓释片的制备和体外释药的研究[J].华西药学杂志，2001，16(4):265-266.[9] 蔡婷婷，侯冬枝，朱超，等.左旋多巴胃漂浮片的制备[J].西北药学杂志，2011，26(1):49-51.。