药理学总论3

零级动力学消除的特点：
1、药物转运速度与剂量或浓度无关，即等量转运。即单 位时间内药物转运的量是恒定的。 2、半衰期、总体清除率不恒定，剂量加大，半衰期可超 比例延长，总体清除率可超比例减少； 3、血药浓度对时间曲线下的面积与剂量不成正比，剂量 增加，其面积可超比例增加。
混合消除动力学
某些药物在低浓度(低剂量)时按一级动力学消除,当达到 一定高浓度(高剂量)时,消除能力饱和,单位时间内消除药量不 变。 如苯妥英钠、乙醇、水杨酸等。 零级动力学过程与米曼氏速率过程又称非线性动力过程， 由于该过程半衰期等动力学参数随剂量增加而改变，故又称剂 量依赖性速率过程。 按零级动力学过程消除的药物，在临床上增加剂量时，有 时可使血药浓度突然升高而引起药物中毒，因此对于这类药物 ，临床上增加剂量给药时一定要加倍注意。
二、药物代谢动力学重要参数 Important Parameters in Pharmacokinetics
（一）消除半衰期（Half-life, T1/2）
血浆药物浓度消除一半所需时间。
一级消除动力学
64
Plasma concentration
32 16 8 4 2
Slope(斜率) =
-Ke
与给药间隔和剂量相关 与生物利用度和清除率相关
时间（半衰期）
Plasma Drug Concentration
缩短给药间隔时间
Time
Plasma Drug Concentration
加大剂量
Time
问 题
某病人病情危急，需立即达到稳态浓度 以控制，应如何给药 加大剂量
缩短给药间隔时间 其它方法
治疗作用
副作用
松驰平滑肌 缓解胃肠绞痛 便秘
阿托品(atropine)
扩瞳 视力模糊 检查眼底
治疗作用
副作 用
毒性反应
用药量过大或用药时间过长，药物在体内蓄积过多时 发生的对机体的危害性反应。药理作用的延伸

急性毒性 (Acute toxicity)，LD50
慢性毒性 (Chronic toxicity) 致畸 (Teratogenesis)
反应停 (沙利度胺) 动物无致死量，“无毒性”镇静剂 1957西德上市，在欧洲被广泛用于妊娠反应 1961报告与海豹肢畸胎有关，10000余例
变态反应
药物作为抗原或半抗原，经接触致敏后所引发的 病理性免疫反应，也称过敏反应
特点： ●仅见于过敏体质病人 ●反应性质：与药理效应和剂量无关 ●反应症状：单一或复杂 ●致敏物质：药物、代谢产物、制剂杂质
机制 D + P （半抗原）
DP （全抗原）
药物不同，反应相同
副反应和毒性反应的比较： 副反应 毒性反应
1、产生原因：选择性低 剂量大、时间长 2、损害程度：轻，可自行恢复 严重 3、是否可避免：不可避免 可避免 4、举例： 阿托品 水杨酸反应


继发反应 后遗效应 停药反应：长期用药后突然停药，原有疾病症状
丸；②高脂血症患者长期服用小剂量阿司匹林；
③感冒患者口服阿司匹林降低体温；④痢疾患者 口服庆大霉素溶液；⑤乙肝患者注射干扰素。 提示：根据用药目的进行判断。
副作用
药物在治疗剂量时和治疗作用同时出现的、与治疗目
的无关的作用，又称副作用。
特点：●药物固有的作用，不可避免
ห้องสมุดไป่ตู้
●可预知
●部分副反应可预防
●可与治疗作用互相转化
一次给药
血浆药物浓度 (mg/L)
分 布
静脉注射
口服
吸 收 消 除
时间
多次给药目的：使血药浓度达有效范围。
（六）稳态血药浓度 (Steady-state
concentration)
Css-max < MTC
Css-min > MEC
稳态 约经4~5个半衰期
达到时间与剂量无关
血药浓度
稳态浓度
学习目标

掌握 药物作用、药物效应、兴奋作用、 抑制作用、对因治疗、对症治疗、 副作用、毒性反应、后遗效应、 选择作用、药物作用两重性
第一节 药物的基本作用
一、药物作用的性质
1. 药物作用： 对机体细胞的 初始作用
AD
2.药理效应：引起的机体反应 兴奋 (Excitation)：功能增强
抑制 (Inhibition)：功能降低
（三）血药浓度-时间曲线下面积
曲线下面积（AUC）
反映药物体内相对量
AUC
Area under curve
（四）生物利用度(bioavailability)
绝对生物利用度：
F=
AUC血管外
AUC静注
100%
相对生物利用度：不同制剂AUC比较 F = (AUC受试制剂 AUC标准制剂) × 100%
消除速率常数
(Rate constant for elimination)
dC/dt = - kCn
一级消除动力学：恒比消除 特点： (First order elimination kinetics )： -ket C =C e t 0 n=1 dC/dt = - keC 零级消除动力学 ：恒量消除 特点： (Zero order elimination kinetics) Ct=-k0t+C0 n=0 dC/dt = -k0
第二章 药物代谢动力学
第二节 药物的速率过程
教学目标



了解房室模型的概念及其在药代动力学 中的应用。 熟悉一级、零级、米-氏动力学的速率过 程； 掌握主要的药动学参数概念及其临床意 义。
重点、难点
药动学参数概念、计算公式及临床意义： 半衰期（t1/2）、 稳态血药浓度(Css)、 表观分布容积(Vd)、 清除率(CLtot)、 房室模型、首次负荷剂量、 消除速率、
血浆中
Ｖd：10L~20L 细胞外液中 Ｖd：40L 全身体液中 Ｖd：100L 集中在某一器官或组织中
意义：
推测药物在体内的分布范围。
Digoxin：0.5mg
Vd = 641 L
0.78 ng/ml
主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血 浓30倍）和脂肪组织。 估算用药剂量：Vd=D/C。
一、药动学基本原理 （一）药动学模型
定义：以简化的数学模式图（房室空间）
来分析药物在体内的动态变化（分布与消除）。
一室模型（one compartment open model）
二室模型（two compartment open model）
分别有相应的数学方程式，求得一系列的药动学参数 ，用于指导临床合理用药。
对因治疗 对症治疗 预防作用
副反应 毒性反应 后遗效应 停药反应 变态反应 特异质反应 依赖性
不良反应
对机体不 利、不符 合用药目 的的作用





实例解析
试分析以下用药方案中药物作用哪些是预防作用， 哪些是治疗作用？治疗作用中又有哪些是对因治 疗，哪些是对症治疗？①缺碘区儿童定期口服碘
血浆药物浓度（% 稳态）
87.5 94
97
累积量
消除量
时间 （半衰期）
（二）、表观分布容积 (volume of distribution)
体内药物总量和血浆药物浓度之比
Vd＝D／C
Vd非体内生理空间
意义：可计算达到期望血药浓度时的给药剂量 可推测药物的分布情况 例如：一体重70Kg的人
Ｖd：5L


致癌 (Carcinogenesis)
致突变 (Mutagenesis)
背景介绍



①抗生素时代开始后，认为只要有 独特疗效，仍是好药 ② 1961年，“反应停”事件→药 物不良反应监测 目前国外由于药物不良反应而急症 住院的占3%，有15-30%病人在住 院期间因不良反应延长住院期或因 此而死亡。
三个药厂生产的地高辛 生物等效性 (Bioequivalence)
（五）清除率 (clearance)
源于生理学肌酐清除率的概念。
单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝
肾功能。 单位：L/h或ml/min
CL=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其它 计算公式：CL = D/AUC0→ 或CL=Vd×Ke 它是肝肾以及其他途径清除率的总和。 肝功能的降低主要影响脂溶性药物的清除率，肾功 能的降低主要影响水溶性药物的清除率。
2.303
0.693 T1/2 = Ke
T1/2
1
T1/2
8 10 Hours 12
T1/2
14 16
0
2
4
6
零级消除动力学
单位时间消除药量不变， 消除速度不再与药物浓度有关。
T1/2 = 0.5 C0/k0
半衰期的意义：设计最佳给药间隔、预 计停药后药物从体内消除时间以及预计 连续给药后达到稳态血药浓度的时间。
消除2.5单位/h 消除 5单位/h 2.5单位/h 1.25单位/h 2.5单位/h 2.5单位/h
Ct=C0e-ket
Ct=-k0t+C0
一级动力学消除的特点：
1、药物转运呈指数衰退减，每单位时间内转运的百分比不 变，即等比转运，但单位时间内药物的转运量随时间而下 降。 2、半衰期、总体清除率恒定，与剂量或药物浓度无关； 3、血药浓度对时间曲线下的面积与所给予的单一剂量成正 比； 4、按相同剂量相同间隔时间给药，约经5个半衰期达到稳态 血药浓度；约经5个半衰期，药物在体内消除近于完毕。
一室模型：
吸收 药物 消除
假设条件 ① 将机体视“匀一单元” ② 均匀分布于血液及组织
体内药物总量 分布容积（Ｖd）＝ 血浆药物浓度