胃内容物控释制剂
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口服给药定位控制释药系统及其在中药制剂中的应用
定义：
是一类能延长药物在胃内滞留时间(一般大于4h)，从而延长药物 在整个胃肠道的转运，增加药物吸收，提高临床疗效的新型制剂
开发意义：
增加药物的吸收量，进一步提高生物利用度 减少药物剂量及给药次数，降低毒副作用 降低成本
特 点
•胃内滞留型制剂在胃内的停留 时间较一般制剂长(通常>4 h)， •通过制剂中聚合物的作用缓慢 释放药物， •从而提高药物的生物利用度
小肠:消化管最长的部分，由十二指肠、空肠和回肠等三部分组成， 是消化和吸收的主要器官。胆总管和胰管的末端开口于十二指肠 组织形态结构特征:有小肠绒毛、微绒毛
大肠：由盲肠、结肠（升、横、降结肠）和直肠等三部分组成。 主要功能是回收水分, 排除体内过剩的钙盐和铁盐.
1.2 药物透过生物膜的能力
（一） 转运机制：同吸收机制，多数为被动转运方式 透过生物膜。
为顺浓度扩散、不耗能、需载体、具饱和性、选择性 和竞争性作用
氨基酸、单糖、某些高极性药物易被吸收
1.3 影响药物吸收的生理因素
（一）消化系统因素
1.胃肠液的成分和性质—胃
胃液：2L / 天，胃蛋白酶、盐酸， pH 低（ 1~3 ）， 面积小， 药物崩解、分散、溶解、少量吸收
1.胃肠液的成分和性质—小肠
二、实现缓释的方法
3. 利用溶蚀作用(Erosion)
溶蚀是溶出限速和扩散限速相结合的过程，其释放特性 用数学方法描述可能是很复杂的，一般用可溶蚀的厚块 （slabs）、圆筒和球形的模型来描述其释放机制。
式中n对球形为3，对圆筒形为2，对厚块形为1，α是球形 或圆筒形的半径或厚块形的半高。Mt是t时的释放量，M0 是开始的释放量，C0为骨架中单位体积的量。这个系统 是骨架材料与药物二者溶解与扩散相结合的结果。
是一类能延长药物在胃内滞留时间(一般大于4h)，从而延长药物 在整个胃肠道的转运，增加药物吸收，提高临床疗效的新型制剂
开发意义：
增加药物的吸收量，进一步提高生物利用度 减少药物剂量及给药次数，降低毒副作用 降低成本
特 点
•胃内滞留型制剂在胃内的停留 时间较一般制剂长(通常>4 h)， •通过制剂中聚合物的作用缓慢 释放药物， •从而提高药物的生物利用度
小肠:消化管最长的部分，由十二指肠、空肠和回肠等三部分组成， 是消化和吸收的主要器官。胆总管和胰管的末端开口于十二指肠 组织形态结构特征:有小肠绒毛、微绒毛
大肠：由盲肠、结肠（升、横、降结肠）和直肠等三部分组成。 主要功能是回收水分, 排除体内过剩的钙盐和铁盐.
1.2 药物透过生物膜的能力
（一） 转运机制：同吸收机制，多数为被动转运方式 透过生物膜。
为顺浓度扩散、不耗能、需载体、具饱和性、选择性 和竞争性作用
氨基酸、单糖、某些高极性药物易被吸收
1.3 影响药物吸收的生理因素
（一）消化系统因素
1.胃肠液的成分和性质—胃
胃液：2L / 天，胃蛋白酶、盐酸， pH 低（ 1~3 ）， 面积小， 药物崩解、分散、溶解、少量吸收
1.胃肠液的成分和性质—小肠
二、实现缓释的方法
3. 利用溶蚀作用(Erosion)
溶蚀是溶出限速和扩散限速相结合的过程，其释放特性 用数学方法描述可能是很复杂的，一般用可溶蚀的厚块 （slabs）、圆筒和球形的模型来描述其释放机制。
式中n对球形为3，对圆筒形为2，对厚块形为1，α是球形 或圆筒形的半径或厚块形的半高。Mt是t时的释放量，M0 是开始的释放量，C0为骨架中单位体积的量。这个系统 是骨架材料与药物二者溶解与扩散相结合的结果。
口服缓控释制剂
• 增塑剂 提高成膜能力，增强柔韧性和强度
• 致孔剂 增加通透性
• 抗黏剂
避免粘连结块
缓释包衣技术
• 包衣方法 锅滚动包衣法 空气悬浮流床包衣法（最常用）
• 包衣成膜的机制
溶剂与包衣材料
喷雾包裹在制剂表面
溶液或水分散液
溶剂蒸发形成衣膜
渗透泵控释制剂
• 以渗透压为推动力，在体内均匀恒速释放药物 • 分类：单层渗透泵和双层渗透泵
VB2主要在小肠上部吸收
常用的缓控释制剂
释药原理
溶出原理
释药原理
离子交换作用
扩散原理
渗透压原理
溶蚀与扩散，溶出结合
释药原理
溶出原理
减少药物溶解度，增大药物粒径，降低药物的溶出 速度，使药物缓慢释放，达到长效。
具体方法
• 制成溶解度较小的盐或酯 • 与高分子化合物生成难溶性盐 • 控制粒子大小
鱼的。
概述
图1 缓控释制剂与普通制剂的比较
血 药 浓 度
普通制剂
控释制剂
缓释制剂
时间
概述
优点
• 延长给药间隔，减少服药频率，提高服药顺应性 • 血药浓度平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用 • 减少用药总剂量，最小剂量达到最大药效
缺陷
• 降低剂量调节的灵活性 • 制备工艺复杂，成本较高
胃内漂浮型
口服后可维持自身密度小于胃内容物密度，从而在胃中呈 漂浮状态
胃内生物粘附型
药物借助高分子结合于胃粘膜或上皮细胞表面 延长药物在胃内的停留时间和释放时间 促进药物的吸收，提高生物利用度
口服定位释药系统
胃内漂浮型滞留制剂
• 流体动力学平衡体系原理（HBS）
氯氮平在碱性环境中溶解度 极小，主要在胃内吸收 胃溃疡药物（西咪替丁等） 延长制剂胃内滞留时间，减 少血药浓度波动性，降低毒 副作用 心血管系统药物（硝酸甘油、尼莫地平等）；
药剂学：缓释、控释制剂和迟释制剂
阻滞方式有骨架型，包衣膜型和增粘作用等。
三、缓释、控释制剂的制备
（一）骨架型缓释、控释制剂
1.骨架片
（1）不溶性骨架片 骨架材料：水不溶性的高分子聚合物/无毒
塑料 药物：水溶性
（一）骨架型缓释、控释制剂
1.骨架片
（2）亲水性凝胶骨架： 骨架材料：亲水性高分子物质，遇溶质变 成凝胶
（一）骨架型缓释、控释制剂
优点：
1．可以减少服药次数，大大提高了病人服 药的顺应性。特别适用于需要长期服药的 慢性疾病患者。
2．血药浓度平稳，“峰谷”波动小，利于 避免药物超过治疗血药浓度范围时的毒副 作用。
3．可减少用药的总剂量，可用最小剂量达 到最大药效。
零级释药
毒性范围 治疗范围
缓释
血
速释
浓
时间 一级缓释、零级释药和普通片剂的血药浓度-时间图
（一）骨架型缓释、控释制剂
3.胃内滞留片（胃漂浮片）
适用范围 ① 在酸性条件下稳定且易溶解吸收的药物, 如美托洛尔、
诺氟沙星等; ② 某些通过与胃壁细胞膜上的受体结合而抑制与胃酸
分泌有关的腺苷酸环化酶活性的胃酸分泌抑制剂, 如雷 尼替丁等; ③ 胃部治疗药物, 如某些通过抑制胃粘膜上的幽门螺旋 杆菌而发挥治疗胃肠炎作用的药物, 如呋喃唑酮等； ④在胃和小肠上部的特定部位有最佳吸收的药物, 如维 生素B6 等.
（一）骨架型缓释、控释制剂
4.生物黏附片：
采用生物粘附性聚合物为辅料，使制剂粘 附于生物粘膜并缓慢释药，同时药物由粘 膜吸收。
特点：
药物与粘膜紧密接触，有利于药物吸收。 既可用于局部治疗，又可用于全身治疗。
（一）骨架型缓释、控释制剂
5。骨架小丸：
离心造粒法 挤出－滚圆法 流化床法 熔融造粒法
三、缓释、控释制剂的制备
（一）骨架型缓释、控释制剂
1.骨架片
（1）不溶性骨架片 骨架材料：水不溶性的高分子聚合物/无毒
塑料 药物：水溶性
（一）骨架型缓释、控释制剂
1.骨架片
（2）亲水性凝胶骨架： 骨架材料：亲水性高分子物质，遇溶质变 成凝胶
（一）骨架型缓释、控释制剂
优点：
1．可以减少服药次数，大大提高了病人服 药的顺应性。特别适用于需要长期服药的 慢性疾病患者。
2．血药浓度平稳，“峰谷”波动小，利于 避免药物超过治疗血药浓度范围时的毒副 作用。
3．可减少用药的总剂量，可用最小剂量达 到最大药效。
零级释药
毒性范围 治疗范围
缓释
血
速释
浓
时间 一级缓释、零级释药和普通片剂的血药浓度-时间图
（一）骨架型缓释、控释制剂
3.胃内滞留片（胃漂浮片）
适用范围 ① 在酸性条件下稳定且易溶解吸收的药物, 如美托洛尔、
诺氟沙星等; ② 某些通过与胃壁细胞膜上的受体结合而抑制与胃酸
分泌有关的腺苷酸环化酶活性的胃酸分泌抑制剂, 如雷 尼替丁等; ③ 胃部治疗药物, 如某些通过抑制胃粘膜上的幽门螺旋 杆菌而发挥治疗胃肠炎作用的药物, 如呋喃唑酮等； ④在胃和小肠上部的特定部位有最佳吸收的药物, 如维 生素B6 等.
（一）骨架型缓释、控释制剂
4.生物黏附片：
采用生物粘附性聚合物为辅料，使制剂粘 附于生物粘膜并缓慢释药，同时药物由粘 膜吸收。
特点：
药物与粘膜紧密接触，有利于药物吸收。 既可用于局部治疗，又可用于全身治疗。
（一）骨架型缓释、控释制剂
5。骨架小丸：
离心造粒法 挤出－滚圆法 流化床法 熔融造粒法
缓释、控释制剂释药原理和方法及系统分类
（四）渗透压原理
利用渗透压原理制成的控释制剂，能均 匀恒速地释放药物，比骨架型缓释制 剂更为优越
❖ 渗透泵型片剂片芯的吸水速度决定于膜 的渗透性能和片芯的渗透压
❖ 从小孔中流出的溶液与通过半透膜的水 量相等
❖ 片芯中药物未被完全溶解，则释药速率 按恒速进行，即以零级速率释放药物 ； 当片芯中药物逐渐低于饱和浓度，释药 速率逐渐以抛物线式徐徐下降
❖ 药物通过水解或酶反应从聚合物中释放 出来
❖ 此类系统载药量很高，而且释药速率较 易控制
第三种情况： 采用膨胀型控释骨架
❖ 药物溶于膨胀的
骨架中扩散出来 ❖ 其释药速度很大程度上取决于聚合物膨
胀速率、药物溶解度和骨架中可溶部分 的大小 ❖ 由于药物释放前，聚合物必须先膨胀， 这种系统通常可减小突释效应
药物的释放以扩散为主的结构有以下 几种 ：
1．水不溶性包衣膜
如乙基纤维素包制的微囊或小丸就属这 类制剂其释放速度符合Fick’s第一定律：
dM ADKC
dt
L
式中，dM／dt—释放速度；A—面积；D—扩散系数；K—药物在 膜与囊心之间的分配系数；L—包衣层厚度；△C—膜内外药物的
浓度差
若A、L、D、K与△C保持恒定，则释放速度就是常数
❖ 药物的释放符合Higuchi 方程
1
QDSp2AS P t2
假设方程右边除t外都保持恒定，则上式可简化为：
QkH t1/2
式中，kH—常数，即药物的释放量与t1/2成正比
膜控型缓释、控释制剂可获得零级释 药，其释药速度可通过不同性质的聚 合物膜加以控制
其缺点是贮库型制剂中所含药量比常 规制剂大得多，因此，任何制备过程 的差错或损伤都可使药物贮库破裂而 导致毒副作用
控释制剂和缓释制剂
控释制剂和缓释制剂□赵春杰一、为什么提出药剂学问题执业药师要做好药学服务，还必须掌握药剂学的一些知识，特别是控释制剂和缓释制剂的一些基本知识。
因为，剂型是药物临床价值的体现，新剂型的快速增加，使用药方式多样化，而患者在应用缓控释、吸入、透皮等新剂型药物时，容易出现一些新的问题；一些医院的医生只重视药理，而忽略药剂，以致出现医疗事故；传统医学教育中药剂内容不多，传统药剂学与临床结合欠密切(如只重视工业药剂等)。
二、不同适应证对剂型的要求有的疾病要求药物尽快达到峰浓度，以便迅速产生药效，如解热止痛药；有的需要较高的血药浓度，如抗生素等；有的需要较恒定的血药浓度，如多数慢性病的治疗药物，以及治疗浓度范围较窄的药物，如拜心通；有的药对某些疾病确有疗效，但有一定的副作用，就需要改进剂型以减轻副作用，如烟酸缓释片。
三、常见的药物剂型所谓药物制剂，从狭义上讲，就是药物的剂型，如针剂、片剂、膏剂、汤剂等；从广义上讲是药物制剂学，是一门学科。
药物制剂对人类治疗疾病有着非常重要的作用。
药物制剂其实就在我们身边，如果我们感冒了，我们会吃一些感冒药，有的人吃的是胶囊的“康泰克”，有的人吃的是片状的“感康”。
其实“胶囊”、“片状”，就是药物制剂。
药物制剂的作用一般分为两种：一是能为患者减少痛苦。
有的人生病了不想吃药，因为他讨厌药的苦味，药真的是苦涩难咽。
但是一旦把药做成糖衣片就不同了，避免了让患者饱受苦涩的煎熬。
二是使药物发挥其作为“药物”的作用和效果。
胰岛素是一种蛋白质，被人体食用后会变为自身营养。
把胰岛素做成针剂，注射到糖尿病患者的体内，将会对糖尿病患者起到治疗的作用。
近几十年来，随着各专业学科的迅速发展，药物制剂的研究与生产也相应迅速发展，新工艺、新设备不断出现。
各种剂型品种数量猛增，产品的纯度质量、稳定性有了提高。
同时，随着科学与人民生活水平的不断提高，原有的剂型和制剂已不能满足用药水平提高的要求，如高效、长效、低毒和控释等。
口服胃滞留制剂
①助漂剂
即疏水且相对密度 较小的单硬脂酸 甘油酯、十六醇、 十八醇、蜂蜡、 硬脂酸等，但用 量太大会影响药 物的释放
③致孔剂或阻滞剂 :乳糖、 甘露醇、PVP、PEG 或丙烯酸树脂等 ④调节流动性及可压性 : 微晶纤维素或微粉硅胶 但应控制加入量， 以防影响制剂漂浮
理想的HBS型胃内漂浮缓控释给药系 统应具有以下特征：
特 点
•胃内滞留型制剂在胃内的 停留时间较一般制剂长(通常 >4 h)， •通过制剂中聚合物的作用 缓慢释放药物， •从而提高药物的生物利用 度
分 类
胃内 漂浮型
根据药物制剂在
体内的大小、比重 及作用机制，将胃 内滞留型释药系统 分为三种类。 胃内 膨胀 型
胃壁 黏附型
1.胃内漂浮型滞留系统
甲壳素及 衍生物具 有生物粘 附作用
？？？
甲壳素是一种多聚氨基糖， 分子中的氨基、羟基， 与粘液的糖蛋白形成氢键而粘附。
3.合成粘附材料
是以聚甲基丙烯酰胺或聚丙烯酸为主干的聚合物。
目前以卡波姆应用最广。卡波姆是丙烯酸与烷基蔗
糖交联聚合而成，按其聚合度和比例的差异可分为多
种型号，如卡波姆940、1342、934p等，其中以卡
波姆934p毒性最小，应用最广。 特点： 合成粘附材料成本低， 有统一的质量标准。
卡波姆 具有生物 粘附作用
？？？
卡波姆的生物粘附能力主要来自分子中的
羟基、羧基及表面活性作用。
由于卡波姆的粘附力太强，有时能损伤粘膜表
面，所以卡波姆宜和其他材料混合使用以
便调节其粘附强度
二、口服胃滞留制剂
概 念
是一类能延长药物在 胃内滞留时间、增加 药物在胃或十二指肠 的吸收程度、降低毒 副作用、稳定血药浓 度、减少服药次数、 提高临床疗效的新型 制剂。
药剂学课件 -第19章-2-口服定时与定位缓控释制剂
型制剂。
影响漂浮性能的因素
材料的选用 制备工艺的影响 干制剂的密度和持浮力 生理因素的影响
2.胃内膨胀型滞留系统
胃内膨胀型制剂是一种可在胃内迅速膨胀至无 法通过幽门进入肠道的程度，从而滞留在胃中 释药的给药系统。
膨胀剂的选择是此给药系统设计的关键。
为安全起见，膨胀型胃内滞留制剂在 临床使用前应具备如下条件：
以片剂的漂浮性、漂浮过程中的完整性及体外 释放百分率对时间的关系(F2t)为指标,依次对 片剂制备的处方和工艺因素进行考察,确定影响 片剂释放和漂浮的主要因素及其水平。
漂浮性能的测定：在恒温(37.0±0.5)℃,转速 100r/min搅拌的释放介质中,胃内漂浮型缓释片 均在3min内起漂且表面很快形成一层凝胶屏障, 体积迅速膨胀并可保持片剂形状,持续漂浮一定 时间。
缓 释
脉 冲
脉冲片释放与体积变化曲线
控释层包衣增重对药物释放的影响
柱塞型定时释药胶囊
组成：水溶性囊帽，水不溶性囊体，药物贮库， 定时塞（膨胀型、溶蚀型、酶降解型）。
膨胀型定时塞：亲水性凝胶材料如HPMC与PEO， 用柔性膜包衣，水可渗入。
溶蚀型定时塞：L-HPMC，PVP，PEO 酶降解型定时塞：果胶与果胶酶 释放：当定时脉冲胶囊与水性液体接触时，水溶
2. 片芯的包衣
（1）时滞衣：取适量羟乙纤维素（易溶于水）溶于50 ％乙醇中，搅拌12h，制成固含量为5％的包衣液。将 片芯置包衣锅内，转速20r/min，包衣液喷速810ml/min，片床温度45℃，时滞衣膜每片增重120mg。
（2）控释衣：取乙酸纤维素-致孔剂羟丙纤维素HPC-L （在水中溶胀成胶体溶液）(7∶3，w/w)溶于丙酮-乙 醇(10∶1，v/v)中，搅拌12h，制成固含量为4％的包 衣液。
影响漂浮性能的因素
材料的选用 制备工艺的影响 干制剂的密度和持浮力 生理因素的影响
2.胃内膨胀型滞留系统
胃内膨胀型制剂是一种可在胃内迅速膨胀至无 法通过幽门进入肠道的程度，从而滞留在胃中 释药的给药系统。
膨胀剂的选择是此给药系统设计的关键。
为安全起见，膨胀型胃内滞留制剂在 临床使用前应具备如下条件：
以片剂的漂浮性、漂浮过程中的完整性及体外 释放百分率对时间的关系(F2t)为指标,依次对 片剂制备的处方和工艺因素进行考察,确定影响 片剂释放和漂浮的主要因素及其水平。
漂浮性能的测定：在恒温(37.0±0.5)℃,转速 100r/min搅拌的释放介质中,胃内漂浮型缓释片 均在3min内起漂且表面很快形成一层凝胶屏障, 体积迅速膨胀并可保持片剂形状,持续漂浮一定 时间。
缓 释
脉 冲
脉冲片释放与体积变化曲线
控释层包衣增重对药物释放的影响
柱塞型定时释药胶囊
组成：水溶性囊帽，水不溶性囊体，药物贮库， 定时塞（膨胀型、溶蚀型、酶降解型）。
膨胀型定时塞：亲水性凝胶材料如HPMC与PEO， 用柔性膜包衣，水可渗入。
溶蚀型定时塞：L-HPMC，PVP，PEO 酶降解型定时塞：果胶与果胶酶 释放：当定时脉冲胶囊与水性液体接触时，水溶
2. 片芯的包衣
（1）时滞衣：取适量羟乙纤维素（易溶于水）溶于50 ％乙醇中，搅拌12h，制成固含量为5％的包衣液。将 片芯置包衣锅内，转速20r/min，包衣液喷速810ml/min，片床温度45℃，时滞衣膜每片增重120mg。
（2）控释衣：取乙酸纤维素-致孔剂羟丙纤维素HPC-L （在水中溶胀成胶体溶液）(7∶3，w/w)溶于丙酮-乙 醇(10∶1，v/v)中，搅拌12h，制成固含量为4％的包 衣液。
控释制剂
• （二）体内外相关性应采用的方法
• １、体内－体外相关性的建立
• （１）体外累积释放百分率－时间的体外 释放曲线
• （２）体内吸收百分率－时间的体内吸收 曲线
口服定时给药系统
Time-controlled drug delivery systems
• 定义：根据时间药理学及时辰药动学原理 ，定时释放有效剂量药物的亲剂型。
现代药物新剂型新技术
控释制剂
第一节 概述
控释制剂定义: 《中国药典》2005版控释制剂的定义：系指
口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地 恒速或接近恒速释放药物，并且每24小时 用药次数与相应的普通制剂比较从3-4次减 少到1-2次的制剂。
• 控释制剂与普通制剂的比较： • 1、能有效地减少用药次数，使用方便 • 2、药物采取恒速释放，提高用药的安全性 • 3、可降低对胃肠道的副反应
激光钻孔
水溶性药物 高渗透压的水溶性 聚合物
其他辅料
dm/dt=（KA/h)(Δπ-ΔP)Cs
片心
水不溶性聚合物 半渗透控释包衣膜
dm/dt为药物通过细孔释放速率，Ａ为膜的面积， K为膜的渗透系数， h为膜 的厚度， ΔP为流体静压力差， Δπ为渗透压差，Cs为膜内药物饱和溶液浓度
• （五）离子交换作用 • 其交换及扩散过程如下： • 阳离子交换树脂： • 树脂-——药物++X+=树脂-——X++药物+ • 阴离子交换树脂： • 树脂+——药物-+Y-=树脂+——Y-+药物-
浓度的乙醇溶液制成软材，过16目筛制粒。将湿颗粒投入实验用糖衣机中，开动糖衣 机，适时向糖衣机的包衣锅内喷加少量的乙醇溶液，滚动干燥1小时。取出于50度左右 干燥5小时，分样筛过筛。 • （2）内层包衣的制备：取一定量的丸芯置于糖衣锅内，以羧甲基纤维素为包衣材料， 羟丙基甲基纤维素村料的乙醇液作为黏合剂，进行内层包衣。一定增重后，取出，50 度左右干燥5小进，分样筛过筛。 • （3）外层包衣的制备：衣材为乙基纤维素，加入适量的增塑剂和致孔剂，溶解于95% 的乙醇溶液，配制成浓度为5%的包衣溶液。将糖衣锅内壁均匀喷洒一层包衣材料溶液 后，吹干。将待包衣的微丸置于包衣锅内，预热后，间歇式喷入包衣溶液，并不断用 热风干燥，至微丸增至一定重量后，取出锅内干燥5小时即得。
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漂浮-生物粘附微球的优点 （以治疗胃内Hp菌感染为例）
足够液体
胃蠕动 液体减少
胃排空 粘液更新
胃内有足够液体， 微球漂浮并不断释 放药物 药物抑制或杀死粘 膜上的Hp菌
液体不断被机体代谢， 减少，微球不能上浮， 随胃蠕动下移 微球粘附于粘膜表面， 进一步延长滞留时间， 释放药物
微球被胃排空，并随粘 液的更新，与胃粘膜脱 落，移至小肠 微球粘附于小肠壁，释 放药物,吸收入血，随血 液循环作用于粘膜
根据氯氮平在碱性环境中溶解度极小， 主要在胃内吸收的特性，以 HPMC 和十 六醇为主要辅料研制了胃漂浮片，既 延长了制剂胃内滞留时间，又减少了 血药浓度波动性，降低了毒副作用
2.增加某些药物的治疗作用
对于在胃及十二指肠部位发挥药效的药 物可以增加其治疗作用，并由于缓释可 以相对减少药物对胃的刺激作用 例如：甲硝唑对幽门螺旋杆菌具杀灭作 用，是治疗胃溃疡的常用药，有人将其 制成了胃漂浮型缓释片和胃漂浮型控释 微丸，延长制剂在胃中的作用时间，增 加其治疗作用
胃内膨胀型给药系统（以片剂为例）
消 化 系 统 概 观
使片剂到达胃内后自身 体积迅速膨胀（大于幽门 ，以避免片剂从幽门中排 出），从而达到在胃内滞 留的目的，所以也被称为 塞子型系统（plug type system）
十二指
利用PEO和HPMC制备，并加入生理上引起 饱感的化学物质，此时胃蠕动降低，制剂 充分膨胀从而发挥作用。不应阻挡幽门排 空其它食物，有足够的强度承受胃蠕动 把药物制成折叠伞状或转曲状，先折叠起 来放在胶囊中，口服后在胃内折叠伞撑开 、转曲打开（胶囊壳先破裂），故而不能 通过幽门进入十二指肠
服用前：圆饼型 服用后：呈螺旋状臂 散开 释药后：纤维带从核 上脱落,变软,溶解,从 胃中排出
A 滞 留 臂：纤维带 纤维带材料：蚕丝蛋白、醋 酸纤维素，弹性好，不伤害 胃壁，有韧性，保持释药过 程中系统完整性 B 储 药 器 C 控释药片：格列吡嗪，滞 留24h
胃内漂浮型
自身密度小于胃内容物密度，从而在胃 中呈漂浮状态的制剂，一般是依据流体 动力学平衡体系原理（HBS）设计而成
I
II
III
A 记忆材料（聚亚胺酯）B 可溶蚀材料（降解速 率决定制剂的滞留时间） C 连接部分 I：将AB熔点以上伸展折叠，冷至室温定型，装胶囊 II：进入胃后,胶囊溶解,系统伸展，无法通过胃幽门 III:当药物在胃内释放完毕,连接在记忆材料上的可溶 蚀辅料溶蚀,整个系统变小,并通过胃幽门被排空
胃滞留型给药系统
通过漂浮或粘附等作用，使片剂或胶囊 滞留（定位）在胃中来达到缓控释目的 的新型口服缓控释给药体系
•开发意义：
增加药物的吸收量，进一步提高生物利用度
减少药物剂量及给药次数，降低毒副作用,降低成本
胃内滞留制剂的适用范围
适于制备胃内滞留制剂的药物 • 胃内起局部作用的药物 抗溃疡药：雷尼替丁、西咪替丁、奥美拉唑 抗幽门螺旋杆菌药：阿莫西林 • 胃部吸收的酸性药物：阿司匹林 • 吸收部位在小肠上端的药物：维生素B2 • 因肠道pH过高而溶解度降低的药物：呋喃苯胺 酸 不易制备胃内滞留制剂的药物 • 胃肠道各段均吸收良好的药物、酸不稳定药物
带有漂浮室的胃漂浮制剂
胃滞留-漂浮型制剂存在问题
材料性质：膨胀速度慢；膨胀体积小；机械强度差 机体本身的影响： 患者应不断大量饮水，顺应性降低
受机体状态（进食和禁食）影响
大 胃内陼塞型制剂的问题 体积大，韧性相对较差，影响整个胃内容物的排空机制 边缘应较钝，以免损伤胃粘膜 降解应适当的加快（不因为在胃内滞留时间长而导致组
超声波检查法
• 曾用于评价水凝胶膨胀型制剂在胃内的滞留情况，包括制剂所处 具体位置、进入凝胶的水量以及制剂与胃壁的相互作用情况
动物试验
• 狗是口服缓控释制剂的临床前动物试验中用得最多的动物，其胃 肠道的结构和运动特性与人相似
人体试验与动物试验差别
• ①饱腹状态下狗的胃排空时间明显比人长，因此有必要让试验中的狗处于 禁食空腹状态； • ②空腹时人胃内的pH值约为1～2，且较稳定，而狗空腹时的胃内pH值则 在5.5～6.9之间变化，因此有必要调整狗胃内的pH值至接近1～2，通常 采用五肽胃泌素肌内注射，或者给以酸化片，如谷氨酸盐酸盐、阿齐杜林 等，也有直接用酸灌胃 • ③不管是饱腹还是空腹时，狗胃壁对胃内容物所施加的“破坏力” （destructive forces）要比人大
非泡腾型
•特点：自身密度小于胃内容物
• 组成： 主药 亲水性聚合物(羟乙基纤维素、海藻酸钠等) 低密度材料(脂肪醇、脂肪酸、蜡) 调节药物释放材料(乳糖、丙烯酸树脂)
药物 亲水凝胶 附加剂
服用 胃液 释放药物 凝胶膨胀， 形成一层凝胶屏障
泡腾型
•特点：遇胃酸产ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ气体
气体生成层 缓释层 速释层
聚氧乙烯、羟乙基纤维素、 碳酸钙
又如：硫酸庆大霉素在临床上用于胃 炎和消化道溃疡的治疗，有人制备了 复方硫酸庆大霉素胃漂浮型缓释片， 在胃内滞留时间长达 4 ～ 6h ，相对于 普通片 1 ～ 2h 明显延长，从而提高了 药物的治疗作用 再如：盐酸雷尼替丁和西咪替丁主要 用于十二指肠溃疡和胃溃疡，有人制 备了盐酸雷尼替丁胃漂浮型缓释片， 体外溶出符合一级动力学过程，胃内 滞留时间明显长于普通片
胃镜检查法
• 通过胃镜可以很直观地看到制剂在胃内的具体形状。如通过胃镜 检查发现，所测伸展型制剂在5～10分钟内已经完全展开，并且 在2小时内保持形状完整
磁标记监测
• Weistschies等在1994年首先将此方法应用于制剂在胃肠道转运 时间的测定，实验前将制剂进行磁标记，再用一个很灵敏的生物 磁性测定仪进行监测。由于不需要进行射线照射，此法具有高度 的安全性，可应用于人体研究
胃内生物粘附给药系统
借助高分子材料结合于胃粘膜或 上皮细胞表面，从而延长药物在靶 部位的停留时间和释放时间，促进 药物的吸收，提高药物的生物利用 度
生物粘附型胃滞留给药系统分类
• 非特异性和特异性两种
1、通过氢键或范德华力粘附于胃粘膜表面 2、通常连接有一个配体，该配体可以识别 胃内的特定受体，并与之相互作用使给药系 统粘附于胃内。这种特定的受体有：粘液中 的糖蛋白（即粘蛋白）、上皮细胞、由癌细 胞分泌的特殊糖蛋白等
铋剂 三层漂浮制剂：治疗胃溃疡 1）遇胃酸生成CO2 2）速释层：迅速释放铋剂，抑制胃酸分泌 3）缓释层：缓慢释放抗生素，抑菌，达6-8h
聚氧乙烯、四环素、甲硝唑
对于在释放介质中溶解性较好的主 药，采用单层片的制备工艺 对于溶解性不好的主药，可制成制 成双层胃漂浮片，即上层为漂浮层 ，下层为释药层，以此来解决漂浮 和释放的一致性问题，也可采用漂 浮室的方法来解决
闪烁扫描术
• 将γ 射线放射性同位素连接在所测制剂上进行跟踪测定的技术常 用于健康受试者，现已经成为比较权威的测定制剂在胃肠道转运 时间的技术 • 除了可测定转运时间以外，该技术还能够确定制剂在胃内的具体 位置以及各个时间点制剂溶蚀或降解的比例
X-射线检查法
• 是公认的胃滞留系统临床前评价技术，与γ 闪烁扫描相比具有操 作简便、价格低廉的优点，但由于安全问题，不宜用于人体研究
磁导向定位给药系统
以核黄素和阿昔洛韦为模型药物制 备了磁性片剂，并外加磁场延长其在 胃中的滞留时间，结果显示药物的生 物利用度有很大提高 尽管该类技术获得的产品性能都很 好，也很少受生理因素的影响，但由 于受医疗条件的限制，病人的依从性 较低，有很大的局限性
体内评价
•为了能够直观地了解制剂在胃肠道内 的真实转运情况，现有多种技术可应 用于该类制剂，通过这些技术可以确 定所测制剂在胃内的状态、具体位置、 滞留时间等
对于在肠道环境中溶解度低或不稳定的药 物，可使其在胃内得到较好吸收
例如：桂利嗪能显著改善脑循环及冠脉循环， 其生物利用度决定于在胃中的溶解量，如果 胃中未溶解的主药进入小肠，则因药物在碱 性环境下溶解度极低，而不能被吸收利用。 因此有人将其制成胃漂浮胶囊，使其在胃的 酸性环境中得以充分溶解和吸收，从而改善 吸收、提高生物利用度
控释制剂（胃内容 物的缓控释） 介绍
缓控释制剂的在学术上的特点：
避免或减小血药浓度的波动现象，提高药物 制剂的有效性和安全性 减少每日用药次数，提高病人用药的顺应性
常规制剂、缓释制剂与零级控释制剂的血药浓度-时间曲线
缓控释制剂的在商业上的特点：
研究的周期较短，开发成功率较高 经济风险小，投资回报率高 技术含量高，便于市场宣传
胃滞留型给药系统的应用
1.改善某些药物的吸收效果
对于主要在胃内及十二指肠部位吸收 的药物，其吸收效果可以得到改善。
例如：维生素B6在小肠上部具有最佳的吸收，用 HPMC和十八醇制成维生素B6的胃漂浮片剂后，其 体内外的释药基本符合一级动力学过程，胃肠 道滞留时间明显比普通片延长，改善了其吸收 效果，提高了生物利用度 呋喃苯氨酸仅在胃肠道的上段吸收， Anil 等将其制成了胃漂浮制剂从而使该药物的 吸收达到了最大化