利妥昔单抗注射液生物类似药临床试验指导原则
利妥昔单抗说明方案完整版
利妥昔单抗说明方案集团标准化办公室：[VV986T-J682P28-JP266L8-68PNN]利妥昔单抗说明书【商品名称】美罗华【拼音名】LituoxidankangZhusheye【英文名】Rituximab Injection【成?份】主要组成成份：本品主要活性成分为重组利妥昔单抗，组成成分还包括枸橼酸钠，聚山梨醇酯80，氯化钠和注射用水。
【性?状】为无色或淡黄色澄明液体，无异物、絮状物及沉淀。
【适应症】本品适用于：复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤（国际工作分类B、C和D亚型的B细胞非霍奇金淋巴瘤）的治疗。
CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）应与标准CHOP化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）8个周期联合治疗。
【用法用量】在无菌条件下抽取所需剂量的利妥昔单抗，置于无菌无致热源的含0.9%生理盐水或5%葡萄糖溶液的输液袋中，稀释到利妥昔单抗的浓度为1mg/ml。
轻柔的颠倒注射袋使溶液混合并避免产生泡沫。
由于本品不含抗微生物的防腐剂或抑菌制剂，必须检查无菌技术。
静脉使用前应观察注射液有无微粒或变色。
利妥昔单抗稀释后通过一种专用输液管静脉滴注，适用于不卧床患者的治疗。
利妥昔单抗的治疗应在具有完备复苏设备的病区内进行，并在有经验的肿瘤医师或血液科医师的直接监督下进行。
对出现呼吸系统症状或低血压的患者至少监护24小时。
每次滴注利妥昔单抗前应预先使用止痛剂（例如扑热息痛）和抗组胺药（例如苯海拉明）（开始滴注前30到60分钟）。
如果所使用的治疗方案不包括皮质激素，那么还应该预先使用皮质激素。
每名患者均应被严密监护，监测是否发生细胞因子释放综合征。
对出现严重反应的患者，特别是有严重呼吸困难，支气管痉挛和低氧血症的患者应立即停止滴注。
还应该评估患者是否出现肿瘤溶解综合征，例如可以进行适当的实验室检查。
预先存在肺功能不全或肿瘤肺浸润的患者必须进行胸部X线检查。
所有的症状消失和实验室检查恢复正常后才能继续滴注，此时滴注速度不能超过原滴注速度的一半。
利妥昔单抗说明书
利妥昔单抗说明书之阿布丰王创作【商品名称】美罗华【拼音名】Lituoxidankang Zhusheye【英文名】Rituximab Injection【成份】主要组成成分：本品主要活性成分为重组利妥昔单抗,组成成分还包括枸橼酸钠,聚山梨醇酯80,氯化钠和注射用水.【性状】为无色或淡黄色澄明液体,无异物、絮状物及沉淀.【适应症】本品适用于：复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤（国际工作分类B、C和D亚型的B细胞非霍奇金淋巴瘤）的治疗.CD20阳性弥漫年夜B细胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）应与标准CHOP化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）8个周期联合治疗.【用法用量】在无菌条件下抽取所需剂量的利妥昔单抗,置于无菌无致热源的含0.9%生理盐水或5%葡萄糖溶液的输液袋中,稀释到利妥昔单抗的浓度为1mg/ml.轻柔的倒置注射袋使溶液混合并防止发生泡沫.由于本品不含抗微生物的防腐剂或抑菌制剂,必需检查无菌技术.静脉使用前应观察注射液有无微粒或变色.利妥昔单抗稀释后通过一种专用输液管静脉滴注,适用于不卧床患者的治疗.利妥昔单抗的治疗应在具有完备复苏设备的病区内进行,并在有经验的肿瘤医师或血液科医师的直接监督下进行.对呈现呼吸系统症状或低血压的患者至少监护24小时.每次滴注利妥昔单抗前应预先使用止痛剂（例如扑热息痛）和抗组胺药（例如苯海拉明）（开始滴注前30到60分钟）. 如果所使用的治疗方案不包括皮质激素,那么还应该预先使用皮质激素.每名患者均应被严密监护,监测是否发生细胞因子释放综合征.对呈现严重反应的患者,特别是有严重呼吸困难,支气管痉挛和低氧血症的患者应立即停止滴注.还应该评估患者是否呈现肿瘤溶解综合征,例如可以进行适当的实验室检查.预先存在肺功能不全或肿瘤肺浸润的患者必需进行胸部X线检查.所有的症状消失和实验室检查恢复正常后才华继续滴注,此时滴注速度不能超越原滴注速度的一半.如再次发生相同的严重不良反应,应考虑停药.利妥昔单抗绝不能未稀释就静脉滴注,制备好的注射液也不能用于静脉推注.滤泡性非霍奇金淋巴瘤,成年患者利妥昔单抗单药治疗的推荐剂量为375mg/㎡体概况积,每周静脉滴注1次,在22天内使用4次.弥漫年夜B细胞性非霍奇金淋巴瘤,利妥昔单抗应与CHOP化疗联合使用.推荐剂量为375mg/㎡体概况积,每个化疗周期的第一天使用.化疗的其它组分应在利妥昔单抗应用后使用.初度滴注,推荐起始滴注速度为50mg/h；最初60分钟过后,可每30分钟增加50mg/h,直至最年夜速度400mg/h.以后的滴注,利妥昔单抗滴注的开始速度可为100mg/h,每30分钟增加100mg/h,直至最年夜速度400mg/h.治疗期间的剂量调整.不推荐利妥昔单抗减量使用.利妥昔单抗与标准化疗合用时,标准化疗药剂量可以减少.【不良反应】1、全身症状：腹痛、背痛、胸痛、颈痛、不适、腹胀、输液部位疼痛.2、心血管系统：高血压、心动过缓、心动过速、体位性低血压、心律失常.3、消化系统：腹泻、消化不良、厌食症.4、血液和淋巴系统：淋凑趣病.5、代谢和营养疾病：高血糖、外周水肿、LDH增高、低血钙.6、骨骼肌肉系统：关节痛、肌痛、疼痛、肌张力增高.7、神经系统：头昏、焦虑、感觉异常、感觉过敏、易激惹、失眠、神经质.8、呼吸系统：咳嗽增加、鼻窦炎、支气管炎、呼吸道疾病、阻塞性细支气管炎.9、皮肤和附属物：冷汗、出汗、纯真疱疹、带状疱疹.10、感觉器官：泪液分泌疾病、结膜炎、味觉障碍.【禁忌】已知对本药的任何组份和鼠卵白过敏的患者禁用利妥昔单抗.【注意事项】1、循环中有年夜量恶性肿瘤细胞（>25,000/ml）或高肿瘤负荷（病灶>10cm）者,发生严重的细胞因子释放综合征或肿瘤溶解综合征的风险较高,使用利妥昔单抗应极其慎重,可给予其他治疗选择.应该考虑降低肿瘤负荷的预备治疗.这类患者在第1次滴注利妥昔单抗时应考虑减慢滴注速度.肺功能不全或高肿瘤负荷者呈现严重的细胞因子释放综合征或肿瘤溶解综合征的风险增加.这些反应在临床上可能与超敏反应无法区别.严重的细胞因子释放综合征以严重的呼吸困难（常伴支气管痉挛和低氧血症）,发热（可能呈现高热惊厥）,寒战,荨麻疹和血管性水肿为特征.还可陪伴呈现一些肿瘤溶解综合征的特征,例如高尿酸血症,高钾血症,低钙血症,LDH升高,急性肾功能衰竭以及危及生命的呼吸衰竭.2、急性呼吸衰竭可陪伴胸部X线可见的肺间质浸润和水肿.呈现严重细胞因子释放综合症的患者应立即停止滴注,并给予积极的对症治疗.少数患者在临床症状开始好转后再次呈现恶化,所以应严密监护这些患者,直至症状和体征完全消失.在症状和体征完全消退后对患者继续进行治疗,很少招致严重的输液相关反应.预先存在肺功能不全或肿瘤肺浸润的患者用利妥昔单抗治疗必需极其谨慎,尤其是万一呈现上述严重症状和体征时.静脉滴注卵白可招致患者发生过敏样反应或其它超敏反应.与细胞因子释放综合征分歧,典范的超敏反应常于开始滴注的几分钟内发生.过敏反应临床上可与细胞因子释放综合征暗示相似.在滴注利妥昔单抗的过程中发生过敏反应,应立即使用抗反常反应的药物,如肾上腺素,抗组胺药和皮质激素.约50%接受利妥昔单抗治疗的患者会呈现输液相关不良反应.这些反应通常是轻微的,类似流感,但年夜约10%的患者较严重,呈现低血压、呼吸困难和支气管痉挛.这些症状是可逆的,通常在停止静滴利妥昔单抗,并给予退热药和抗组胺药后好转.偶尔需要吸氧,静滴生理盐水,甚至可能给予支气管扩张药和皮质激素.由于滴注利妥昔单抗期间可能呈现一过性低血压,所以滴注利妥昔单抗前12小时以及滴注期间应该考虑停用抗高血压药.3、有心脏病史的患者（例如心绞痛、房扑和心房纤颤等心律失常或心衰）在利妥昔单抗滴注过程中应严密监护.虽然利妥昔单抗单药治疗不会招致骨髓抑制,但在中性粒细胞计数<1.5×10E9/l和/或血小板计数<75×10E9/l的患者接受治疗时,仍应谨慎,因为在这类患者中使用利妥昔单抗的临床经验有限.利妥昔单抗曾应用于21例接受过自体骨髓移植及骨髓功能可能减低的其他风险组患者,并没有引起骨髓抑制.与其他肿瘤治疗一样,利妥昔单抗单药治疗过程中应按期监测全血细胞计数,包括血小板计数.当利妥昔单抗与CHOP化疗联合使用时,根据通常的医疗实践应按期检查全血细胞计数.在独自利妥昔单抗治疗的患者中已有严重的皮肤粘膜反应的报道,有些甚至招致致命后果.这些反应呈现在开始治疗后1和13周之间.呈现这种情况的患者应停止滴注利妥昔单抗,而且必需立即接受医疗检查.皮肤活检有利于区别分歧的皮肤反应并决定随后的治疗.报道的皮肤粘膜反应包括副肿瘤性天疱疮和中毒性表皮融解坏死.在这些病例中再次使用利妥昔单抗治疗的平安性尚不清楚.4、特别说明：对疫苗和基于抗原抗体反应的诊断性试验的可能反应尚未研究.不相容性：未观察到利妥昔单抗与聚氯乙烯或聚乙烯袋或输液器之间的不相容性.对驾驶和把持机器能力的影响：未知利妥昔单抗是否损害驾驶和把持机器的能力,尽管药理学特性和迄今为止陈说的不良反应中没有显示上述的不良影响.【进口药品】是【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠:利妥昔单抗尚未进行植物生殖毒性研究.也不知妊娠妇女使用利妥昔单抗是否引起胎儿损害或利妥昔单抗是否影响生育能力.但已知免疫球卵白IgG可通过胎盘屏障,所以除非可能给患者带来的益处年夜于潜在的危险,利妥昔单抗不应用于妊娠妇女.育龄妇女在使用利妥昔单抗的过程中及治疗后的12个月,应采用有效的避孕办法.哺乳:尚不清楚利妥昔单抗是否分泌入乳汁.已知母体的IgG可进入乳汁,那么利妥昔单抗就不能用于哺乳的母亲.【儿童用药】利妥昔单抗应用于儿童的有效性和平安性尚未确定.【老年用药】国外和国内临床研究中均纳入了老年患者,结果提示本品可用于老年患者,无特殊禁忌.【药物相互作用】目前,尚无关于利妥昔单抗的可能药物相互作用的资料.特别是利妥昔单抗与化疗（例如CHOP）合用的相互作用尚未研究.人抗鼠抗体（HAMA）或人抗嵌合抗体（HACA）滴定阳性的患者,在接受其他诊断性或治疗性单克隆抗体时可发生过敏反应.同时或序贯使用利妥昔单抗和其他倾向于引起正常B细胞耗竭的药物的耐受性尚未获得足够的研究. ［检查］【药代动力学】对滤泡性非霍奇金淋巴瘤的患者,以125、250或375mg/㎡体概况积的利妥昔单抗治疗,每周静脉滴注一次,共4次,血清抗体浓度随着剂量的增加而增加.对接受375mg/㎡剂量的患者,第一次滴注后利妥昔单抗的平均血清半衰期是68.1小时,Cmax是238.7μg/ml,而平均血浆清除率是0.0459L/小时；第四次滴注后的血清半衰期、Cmax和血浆清除率的平均值分别为189.9小时、480.7μg/ml和0.0145L/小时,但血清水平的变异性较年夜.其次,反应患者的利妥昔单抗血清浓度明显较高.一般来说,3～6个月时利妥昔单抗仍能在血清中被检出.在弥漫年夜B细胞性非霍奇金淋巴瘤患者中,利妥昔单抗与CHOP合用时的清除和分布尚未进行研究.［隐藏］【药理毒理】利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体,能特异性地与跨膜抗原CD20结合.CD20抗原位于前B和成熟B淋巴细胞的概况,而造血干细胞、前前B细胞、正常浆细胞或其它正常组织不表达CD20.95%以上的B细胞性非霍奇金淋巴瘤瘤细胞表达CD20.抗原抗体结合后,CD20不会发生内在化,或从细胞膜上脱落进入周围的环境.CD20不以游离抗原的形式在血浆中循环,因此不成能与抗体竞争性结合.利妥昔单抗与B细胞上的CD20抗原结合后,启动介导B 细胞溶解的免疫反应.B细胞溶解的可能机制包括：补体依赖的细胞毒作用（CDC）,抗体依赖细胞的细胞毒作用（ADCC）.第一次输注利妥昔单抗后,外周B淋巴细胞计数明显下降,低于正常水平,6个月后开始恢复,治疗完成后9～12个月之间恢复正常.体外实验显示,利妥昔单抗可以使耐药的人B淋巴瘤细胞株对某些化疗药物细胞毒作用的敏感性增强.［隐藏］【贮藏】瓶装制剂保管在2～8℃.【包装】152支/箱【产地】瑞士。
利妥昔单抗注射液(CXSS1700026)说明书
核准日期：xxxx年xx月xx日汉利康®（利妥昔单抗）是美罗华®（利妥昔单抗）的生物类似药1利妥昔单抗注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】通用名称：利妥昔单抗注射液商品名称：汉利康®英文名称：Rituximab Injection汉语拼音：Hanlikang Zhusheye【成份】本品主要活性成分为利妥昔单抗辅料：枸橼酸钠、聚山梨酯80、氯化钠、盐酸（37%）和注射用水【性状】无色或淡黄色澄明液体【适应症】本品适用于：复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤（国际工作分类B、C和D亚型的B细胞非霍奇金淋巴瘤）的治疗。
先前未经治疗的CD20阳性III-IV期滤泡性非霍奇金淋巴瘤，患者应与化疗联合使用。
CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）应与标准CHOP化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）8个周期联合治疗。
1生物类似药是指支持此生物制品获得上市批准的数据已证明该生物制品与国家药品监督管理局批准的参照药高度相似，并且没有临床意义上的差异。
本品说明书与原研产品说明书保持一致。
【规格】100mg/10ml/瓶【用法用量】用法和使用说明在无菌条件下抽取所需剂量的利妥昔单抗，置于无菌无致热原的含0.9%生理盐水或5%葡萄糖溶液的输液袋中，稀释到利妥昔单抗的浓度为1mg/ml。
轻柔的颠倒注射袋使溶液混合并避免产生泡沫。
由于本品不含抗微生物的防腐剂或抑菌制剂，必须检查无菌技术。
静脉使用前应观察注射液有无微粒或变色。
利妥昔单抗稀释后通过独立的不与其他药物混用的输液管静脉滴注，适用于不卧床患者的治疗。
利妥昔单抗的治疗应在具有完备复苏设备的病区内进行，并在有经验的肿瘤医师或血液科医师的直接监督下进行。
对出现呼吸系统症状或低血压的患者至少监护24小时。
每名患者均应被严密监护，监测是否发生细胞因子释放综合征（见【注意事项】）。
对出现严重反应的患者，特别是有严重呼吸困难，支气管痉挛和低氧血症的患者应立即停止滴注。
利拉鲁肽注射液生物类似药临床试验设计指导原则
利拉鲁肽注射液生物类似药临床试验设计指导原则一、安全性原则安全性是临床试验设计的重要原则之一、在进行利拉鲁肽注射液的临床试验时，应确保试验对象的安全性。
确定试验药剂量时，需要进行毒性试验，找出剂量-效应关系，并选择适宜的剂量范围。
在试验过程中，应定期监测试验对象的不良反应，采取相应的措施保障试验对象的安全。
二、疗效性原则疗效性是临床试验设计的另一个重要原则。
利拉鲁肽注射液用于治疗糖尿病，临床试验应以治疗效果为观察指标。
需要确定试验对象的疾病类型和疾病严重程度，并制定相应的观察指标。
观察指标可以包括血糖控制水平、糖化血红蛋白、胰岛素用量等。
同时，对于试验对象的招募和随访也需要满足一定的疗效性原则，以确保试验结果的可靠性。
三、双盲原则双盲原则是临床试验设计的常用原则之一、利拉鲁肽注射液的临床试验可以采用双盲试验设计，即试验对象和研究者都不知道具体接受的是试验药物还是安慰剂。
这样可以避免主观影响和偏见，保证试验结果的客观性和可信度。
四、随机性原则随机性是临床试验设计的重要原则之一、利拉鲁肽注射液的临床试验可以采用随机试验设计，即将试验对象随机分为试验组和对照组。
通过随机分组可以减小各种介入因素对试验结果的干扰，保证试验结果的可靠性和可比性。
五、样本量的确定样本量的确定是临床试验设计的重要环节。
在进行利拉鲁肽注射液临床试验时，应根据试验目的、试验设计和效果指标等因素确定样本量。
样本量的计算应具备统计学的合理性和可行性，以保证试验结果的统计学意义。
六、试验过程的统一性试验过程的统一性是临床试验设计的重要原则之一、在进行利拉鲁肽注射液临床试验时，应制定试验操作规范和试验操作手册，确保试验过程的统一性。
试验者需要接受培训和考核，以保证试验的一致性和可比性。
七、伦理原则伦理原则是临床试验设计的重要原则之一、在进行利拉鲁肽注射液临床试验时，应严格遵守伦理原则，保护试验对象的权益和尊严。
试验对象应签署知情同意书，并在试验过程中得到充分的知情权。
利妥昔单抗治疗RA的详细指南
利妥昔单抗治疗RA的详细指南利妥昔单抗治疗RA的详细指南利妥昔单抗（Rituximab）是一种靶向治疗风湿性关节炎（RA）的生物制剂。
它通过抑制B细胞的活动，减少炎症介质的释放，从而有效控制RA的症状和进展。
下面将详细介绍利妥昔单抗治疗RA的相关内容，以便患者和医生对该药物有更全面的认识。
一、适应症及用药注意事项利妥昔单抗适用于中度至重度RA患者，对传统DMARDs治疗无效或耐受性差的患者尤为适用。
在使用利妥昔单抗前，必须做好以下准备工作：1. 确定诊断：确保患者确实患有RA，并排除其他关节炎引起的类似症状。
2. 全面评估：评估患者的病情程度、关节损害情况以及合并症等相关因素，以确定是否适合应用利妥昔单抗治疗。
3. 预防性措施：对于患者，应进行成分新鲜、血液安全的利妥昔单抗输注，并在输注前后监测患者的血液学、免疫学等指标。
二、治疗方案利妥昔单抗的治疗方案通常为2次输注，每次输注时间为2周。
具体治疗方案如下：1. 初次治疗：首次给药前需要进行过敏试验，确认患者是否对利妥昔单抗过敏。
如果试验结果阴性，可以开始治疗。
初始剂量为1000mg，分两次投与。
2. 第二次治疗：首次治疗后6个月内，进行第二次治疗。
剂量与初次相同，也是分两次投与。
3. 间隔治疗：如果病情稳定，每6至9个月进行一次利妥昔单抗治疗，以维持基本治疗效果。
4. 联合用药：对于一些疾病活动度较高的患者，可以考虑联合应用DMARDs或激素类药物，以增强治疗效果，并减少关节损害。
三、疗效评估及注意事项在利妥昔单抗治疗期间，需要定期对患者的病情进行评估，并密切注意治疗的效果和不良反应。
以下是一些需要注意的方面：1. 疗效评估：通过对关节肿胀、疼痛、活动度等指标进行监测，评估治疗的有效性。
通常在开始治疗后3至6个月进行第一次评估，并根据评估结果调整治疗方案。
2. 不良反应：利妥昔单抗可能引发一些不良反应，如过敏、感染等。
因此，在治疗过程中应密切观察患者的症状变化，并及时采取相应的处理措施。
利妥昔单抗特殊不良反应的处理原则与高危人群预防措施
利妥昔单抗特殊不良反应的处理原则与高危人群预防措施利妥昔单抗（rituximab）是一种常用于治疗恶性和非恶性淋巴瘤、类风湿性关节炎等疾病的生物制剂。
尽管它具有显著的疗效，但在应用过程中也存在一些特殊不良反应，特别是与免疫抑制相关的不良反应。
因此，在使用利妥昔单抗时，需要注意以下处理原则和高危人群的预防措施。
处理原则：1.提前评估患者的风险因素：在给患者应用利妥昔单抗之前，应该对患者进行详细评估，了解其患病情况、病史和既往不良反应情况，并评估其潜在的高危因素。
2.监测患者的免疫相关指标：利妥昔单抗可能导致患者的免疫功能受损，因此，在给患者应用药物前和用药期间，应及时监测患者的免疫相关指标，包括血细胞计数、免疫球蛋白水平等。
3.及时处理不良反应：利妥昔单抗可能引发多种不良反应，包括过敏反应、疼痛反应、感染、肺部反应等。
一旦出现不良反应，应及时停止药物的给予，并针对不同的不良反应进行相应的处理措施。
4.个体化药物治疗：针对患者的具体情况，需要个体化的调整利妥昔单抗的剂量和给药方案，以最大限度地减少不良反应的发生。
在给予药物时还要遵循逐渐增加剂量的原则。
高危人群预防措施：1.具有免疫功能受损的患者：对于免疫功能受损的患者如艾滋病病毒感染者、器官移植患者等，应慎重使用利妥昔单抗，并加强感染防控措施，包括使用消毒剂、多次筛查患者的感染症状等。
2.预防感染：利妥昔单抗可能导致患者的免疫功能受损，增加感染的风险。
因此，在给予药物前，应对患者进行相应的感染检查，并给予充分的预防治疗，如抗感染药物的应用等。
3.合理药物组合：利妥昔单抗往往与其他化疗药物或免疫调节剂联合使用，为了减少不良反应的发生，应该合理选择药物组合，并控制药物的剂量和给药时间。
4.并发症的预防和处理：利妥昔单抗可能引发一些特殊的并发症，如心脏衰竭、肺部疾病等。
因此，在应用药物过程中，应定期进行心脏和肺功能的评估，并根据具体情况采取相应的预防和处理措施。
利妥昔单抗质控标准
利妥昔单抗质控标准
利妥昔单抗（Rituximab）是一种常用于治疗B细胞相关疾病的单克隆抗体药物。
质控标准是用于确保药物质量和一致性的参考样品。
对于利妥昔单抗，通常有以下类型的质控标准：
1. 原料药（Active Pharmaceutical Ingredient, API）标准：这是用于制造利妥昔单抗的原材料的标准。
它包括对活性成分（利妥昔单抗）的纯度、杂质含量、理化性质等方面的要求。
2. 终端制剂（Finished Product）标准：这是利妥昔单抗最终制剂的质控标准。
它包括对药物的含量、纯度、杂质含量、微生物质量等方面的要求。
这些标准通常由药品制造商、药典组织或其他相关机构制定，并提供给药品制造商、药品监管机构和实验室进行质量控制和检测。
需要注意的是，具体的质控标准可能会因不同的国家或地区而有所不同。
因此，建议参考当地的药典（如美国药典USP、欧洲药典Ph. Eur.、中国药典等）或联系利妥昔单抗的制造商或供应商，以获取最准确和最新的质控标准信息。
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利妥昔单抗静脉快速输注中国专家共识(2020年版)
•指南与共识•利妥昔单抗静脉快速输注中国专家共识(2020年版）扫码阅读电子版中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会中华医学会血液学分会通信作者:黄慧强，中山大学胖瘤防治中心胖瘤内科，广州 510060，Email:huanghq@【摘要】利妥昔单抗上市20多年以来，在临床实践中疗效和安全性良好。
美国食品药品管理局(FD A)于2012年批准了利妥昔单抗的静脉快速输注用于第2个及后续疗程。
目前，利妥昔单抗90 min静脉快速输注方案已在国外成熟应用，美国国立综合癌症网络（NCCN)指南中也推荐第1个疗程利妥昔单抗输注未出现输注反应的患者,后续疗程可进行利妥昔单抗90 min静脉快速输注。
我国也有研究数据证实了利妥昔单抗90 1^»静脉快速输注方案的安全性和耐受性。
因此，基于国内外循证医学证据，为了提高患者的就诊质量以及节约医疗成本，本专家共识推荐，对于首次输注未发生明显不良反应的患者，后续疗程可使用利妥昔单抗90 min静脉快速输注方案。
【关键词】淋巴瘤，非霍奇金；利妥昔单抗；静脉快速输注；输注相关反应DOI： 10.3760/l 15356-20201030-00259Chinese expert consensus on rapid infusion of rituximab (2020 version)Lymphoma Committee of Chinese Aging Well Association, Chinese Society of Hematology, Chinese MedicalAssociationCorresponding author: Huang Huiqiang, Department of Oncology, Sun Yat-sen University Cancer Center,Guangzhou 510060, China, Email:******************.cn【Abstract】Rituximab has received marketing authorization for more than 20 years and has goodefficacy and safety in clinical practice. The U. S. Food and Drug Administration (FDA) approved a rapidinfusion of rituximab for the second and subsequent cycles of treatment in 2012. Nowadays, the 90-minuterapid infusion of rituximab in foreign countries has been maturely applied. The National Comprehensive CancerNetwork (NCCN) guidelines also recommend a 90 - minute rapid infusion of rituximab for the second andsubsequent cycles of rituximab to patients who do not experience infusion - related reactions during the firstcycle of rituximab infusion. In China, there are emerging research data confirming the safety and tolerability ofthe 90-minute rapid infusion of rituximab. Therefore, based on evidences from evidence - based medicine athome and abroad, in order to improve the quality of patients' hospital visits and further save healthcare costs,this expert consensus recommends the use of 90-minute rapid infusion of rituximab for patients who have noobvious adverse reactions during the first cycle of infusion.【Keywords】Lymphoma, non-Hodgkin; Rituximab; Rapid infusion; Infusion related reactionsDOI ： 10.3760/l 15356-20201030-00259利妥昔单抗是一种靶向CD20的单克隆抗体，能 显著改善CD20阳性非霍奇金淋巴瘤（NHL)患者的预 后。
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利妥昔单抗注射液生物类似药临床试验指导原则（征求意见稿）一、概述利妥昔单抗（Rituximab）是一种采用基因工程技术合成的人鼠嵌合单克隆抗体，由人源IgG1 kappa恒定区和鼠源CD20抗体可变区组成，可在中国仓鼠卵巢（CHO)细胞中表达，利妥昔单抗能特异性结合B细胞表面跨膜蛋白CD20，通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒作用（CDC）两种途径杀伤CD20阳性的B淋巴细胞。
利妥昔单抗由Genentech公司原研，1997年获得美国FDA批准上市，通用名为利妥昔单抗（Rituximab），商品名为RITUXAN®，之后该药物在欧洲（商品名MabThera®）和日本等地相继上市，适应症为：(1) 非霍奇金淋巴瘤（NHL）；(2) 慢性淋巴细胞白血病（CLL）；(3) 类风湿性关节炎（RA）；(4) 多血管性肉芽肿（GPA）和显微镜性多发性血管炎（MPA）。
2000年利妥昔单抗在中国上市，商品名为美罗华®，批准的适应症[1]：（1）非霍奇金淋巴瘤：先前未经治疗的CD20阳性III-IV期滤泡性非霍奇金淋巴瘤患者,应与化疗联合使用；初治滤泡性淋巴瘤患者经美罗华联合化疗后达完全或部分缓解后的单药维持治疗；复发或化疗耐药的滤泡性淋巴瘤；CD20阳性弥漫大B 细胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）应与标准CHOP化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）8个周期联合治疗。
（2）慢性淋巴细胞白血病：与氟达拉滨和环磷酰胺（FC）联合治疗先前未经治疗或复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者。
利妥昔单抗注射液原研产品中国专利已于2013年到期，多家国内外制药企业加入其生物类似药的研发。
国家药品监督管理局（NMPA）于2019年2月批准上市的上海复宏汉霖生物制药有限公司的利妥昔单抗注射液（汉利康®），为国内首个获批的利妥昔单抗生物类似药。
为进一步明确技术审评标准，提高企业研发效率，本文在原国家食品药品监督管理总局已发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》基础上（以下简称“指导原则”）[2]，结合利妥昔单抗的特点，重点探讨当前普遍关注的临床研究策略和临床试验设计问题，以期为国内利妥昔单抗生物类似药的临床研发提供参考。
二、利妥昔单抗临床研究设计要点临床比对研究通常从药代动力学和/或药效学比对试验研究开始，根据其相似性评价结果再考虑后续开展临床有效性比对试验。
研究设计应当以证明候选药与原研药的相似性为目的，进行科学合理的研究设计，在有合理科学依据的前提下，尽可能的简化研究，降低成本。
当前国内外利妥昔单抗生物类似药的临床研发多为一项药代动力学比对研究和一项临床安全有效性比对研究。
1、药代动力学比对研究（PK比对研究）试验设计：利妥昔单抗在每周一次的给药方案下，单剂或多剂美罗华、单药或与CHOP联合治疗的NHL患者的群体药代动力学分析结果显示，其中位终末消除半衰期估计值为22天。
建议采用随机、两制剂、平行试验设计。
单次给药PK比对研究易于比较出组间差异，因而推荐进行单次给药的PK比对研究。
建议在完成单次给药PK比对研究判定相似性后，在开展临床有效性比对研究期间，同时考察多次给药的PK特征。
免疫原性的评价应当贯穿在整个临床比对研究中。
研究人群：健康志愿者是较为理想的均质性受试人群，能更好的反映出候选药与原研药之间的PK差异。
利妥昔单抗虽然是非细胞毒性药物，但考虑其会降低B淋巴细胞而对健康人免疫功能造成影响，因此通常选择CD20阳性B细胞淋巴瘤并经标准治疗按照非霍奇金淋巴瘤国际工作组标准评估达到CR/Cru的患者开展PK比对研究。
参照药来源:生物类似药临床比对研究设计应当以证明候选药与原研药的相似性为目的，进行科学合理的研究设计。
临床研究中应采用与国内进口相同来源的原研药。
如果选择其他来源的原研产品，应提供与国内进口利妥昔单抗原研药的可比性证据。
剂量及给药途径：原则上，不要求对每种治疗剂量均进行PK比对研究，应选择能检测出生物类似药与参照药的PK潜在差异的最敏感的剂量。
当前在研的产品中单次给药PK比对研究中最常选取的给药剂量为375mg/m2，为多个适应症推荐的利妥昔单抗单次给药剂量(见表1)。
给药途径选择静脉给药。
静脉给药时应注意控制输注速度，尽量使给药结束的时间一致，以避免对相似性评估造成非预期影响。
终点指标与界值：PK比对研究主要终点指标的选择是等效性评价的关键。
根据口服固体制剂的相关指导原则，AUC0-∞和Cmax是判断生物等效性的主要参数[3]。
但是在生物类似药的生物等效性评价中，选择AUC0-t 还是AUC0-∞作为终点，尚存在一定争议。
FDA在其生物类似药指导原则中静脉给药倾向于选择AUC0-∞作为主要研究终点[4]。
目前认为AUC0-t是通过实际测量值计算获得的，考虑到生物类似药的药代动力学特性和实际研究过程中取血点设计的相关性，推荐AUC0-t作为主要研究终点指标。
AUC0-∞和Cmax作为次要研究终点重点进行比较分析。
等效性界值根据常规建议设定为80%-125%。
样本量：样本量根据设定的等效性界值（80%-125%）、置信区间（90%）和把握度（通常80%以上）等参数计算，同时应结合原研药既往信息考虑药代参数变异情况综合考虑。
2、有效性比对研究试验设计：临床有效性比对研究的目的是证明与参照药临床疗效的相似性，因此，应选择最易检测出药物相关差异的最敏感患者人群和临床终点，同时控制与患者和疾病相关的因素至最小化。
研究应以原研药为对照，进行随机、双盲、平行对照设计，推荐采用等效性设计。
研究人群：应基于参照药已获得临床试验数据和获批适应症选择最敏感的均质患者人群（疾病严重程度和既往治疗线数不同的患者，预期对研究药物产生的应答也不同，增加研究的变异度）。
利妥昔单抗非霍奇金淋巴瘤适应症在中国获批时间较早。
中国非霍奇金淋巴瘤中，以弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）最为高发，因此，推荐DLBCL初治患者作为研究人群，这也是目前国内外在研产品常选择的研究人群。
如选择与其他化疗药物联合方案，应提供足够可靠的随机对照研究的数据支持，否则不利于等效界值的设置和评价。
给药方案/剂量：原研产品在不同适应症中，给药剂量和给药频率均有所不同。
临床有效性比对研究中尽可能选择与原研药国内获批的给药剂量一致。
对于弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）初治患者，应与CHOP化疗联合使用。
推荐剂量为375mg/m2 BSA ，每个化疗周期的第一天使用。
研究终点：主要研究终点的选择应基于能敏感甄别出候选药与参照药的临床疗效差异，而肿瘤新药临床研究中常用的疗效终点PFS、OS并不是最敏感的指标。
利妥昔单抗与CHOP化疗联合用于DLBCL初治患者时，每3周为一个治疗周期，共治疗6个周期，因此常选择18周(6个周期)的ORR作为等效性评价的主要疗效终点。
建议同时提供PFS、缓解持续时间（DOR）、OS等次要终点指标作为支持。
界值选择与样本量计算：目前国际上学术界计算设定界值时对使用候选药组与参照药组研究终点的差值（Risk Difference，RD）或者比值（Risk Ratio，RR）仍存在争议。
一般情况下，RD与RR在大部分情况下是相当的，但后者更易受研究终点自身变异性的影响，而前者更直接，推荐利用RD计算设定利妥昔单抗临床有效性比对研究的等效性界值。
等效界值可基于参照药治疗效应的置信区间下限估算得到，参照药治疗效应则是参照药组与对照组的疗效比值/差值。
根据国内外临床研究，在DLBCL受试者中R-CHOP的总缓解率ORR优于CHOP，绝对差值在18%~36%，考虑参照药治疗效应95%置信区间下限的一半，作为等效界值的确定原则，并参考国内首个获批利妥昔单抗生物类似药的III期比对研究设计，建议ORR的等效性界值按RD的95%置信区间设定为±12%。
把握度一般设置在80%以上，基于上述参数合理估算样本量。
如按全球开发策略，则需要考虑满足不同监管部门的要求。
3、安全性和免疫原性研究免疫原性研究是生物大分子药物特有且重要的研究项目，应贯穿在整个研发过程中。
免疫原性主要通过检测抗药抗体（ADA）和中和抗体(Nab)的发生率来评价。
免疫原性试验结果与检测方法的敏感性，特异性及药物耐受性高度相关，并且可能受以下几种因素的影响：血样的处理、取样的时间、合并用药以及合并的疾病等。
通常，临床免疫原性考察研究（包括ADA和Nab）与临床有效性比对研究在同一项临床试验中进行。
推荐所有受试者均应进行免疫原性的考察，以证实候选药在抗体阳性率、抗体滴度、抗体出现时间和中和抗体发生率等方面不高于原研药。
建议对出现异常情况的患者根据需要适时增加检测点，必要时应考察ADA滴度和中和活性等。
所涉及的研究应证明生物类似药与原研药在免疫原性方面应不具有临床意义的差别。
安全性考察在药代和有效性比对试验研究中均应进行考察，对不良反应发生的类型、严重性和频率等进行比较，尤其是特定的重点关注的不良反应。
四、小结利妥昔单抗生物类似药临床相似性研究应遵循生物类似药临床相似性评价的一般原则，即应当在有合理科学依据的前提下尽可能的简化，以能证实候选药与原研药相似性为目标，同时兼顾该品种的特性，进行有针对性的临床比对研究设计。
鼓励研发企业与管理部门进行沟通，探索更加简便高效的研究设计方法。
表1 利妥昔单抗注射液在美国、欧盟和国内批准的适应症678参考文献1.国家药品监督管理局。
利妥昔单抗注射液说明书.2019.2.国家药品监督管理局。
生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）。
/WS04/CL2138/300003.html.3.国家药品监督管理局。
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则。
/WS04/CL20424.U.S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry: Clinical Pharmacology Data to Support a Demonstration of Biosimilarity to a Reference Product [EB/OL]. (2016-12-29).https:///downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guida nces/ucm397017.pdf。