rhIL-12治疗放射病

rhIL-12治疗放射病
1．放射病简介
放射病是机体在短时间内一次或多次受到大剂量(＞1Gy)电离辐射照射引起的全身性疾病。

根据辐射的剂量大小，急性放射病临床表现呈现三种形式。

①骨髓型急性放射病，辐射剂量小于10Gy，以骨髓造血组织损伤为基本病变，以白细胞数减少、感染、出血等为主要临床表现。

②肠型急性放射病，辐射剂量大于10Gy小于50Gy，以胃肠道损伤为基本病变，以频繁呕吐、严重腹泻以及水电解质代谢紊乱为主要临床表现，迄今未有治愈的病例。

③脑型急性放射病，辐射剂量大于50Gy，以脑组织损伤为基本病变，以意识障碍、定向力丧失、共济失调、肌张力增强、抽搐、震颤等中枢神经系统症状为特殊临床表现，一般在照射后2-3天死亡。

慢性放射病是指在较长时间内连续或间断受到超量的辐射作用，达到一定剂量累积后引起的多系统损害的全身性疾病，通常属于骨髓型放射病。

随着核能技术在国民经济中的广泛应用，放射性物质的泄漏及其造成人员伤亡的事故时有发生，如1986年切尔诺贝利核电站事，以及2011年日本大地震及其海啸造成了严重的核泄漏等，均对人民的生产生活造成严重威胁。

稀有金属冶炼、铀矿开采、铀矿加工、以及辐照加工业如辐射灭菌、辐射食品保鲜等，如管理不善，都存慢性辐射病的危险。

2．放射病的治疗
（1）骨髓型的治疗原则：
①轻度：一般不需特殊治疗，可采取对症处理，加强营养，注意休息。

②中度和重度：初期镇静、脱敏止吐、调节神经功能、改善微循环障碍。

假愈期(白细胞总数低于3.0×109/L，皮肤粘膜出血)预防性使用抗菌药物，预防出血，保护造血功能。

当白细胞总数低于2.0×109/L、血小板数低于50×109/L时，及早使用造血生长因子。

极期：抗感染，特别注意针对革兰氏阴性细菌的感染。

控制出血，减轻造血损伤。

纠正水电解质紊乱。

注意防止肺水肿。

恢复期:强壮治疗，促进恢复。

③极重度：可参考重度的治疗原则，特别注意抗感染、抗出血等措施。

注意纠
正水电解质紊乱，积极缓解胃肠和神经系统症状，注意防治肠套迭。

一般对受照9Gy以上的病人，可考虑骨髓移植。

（2）肠型的治疗原则：
迄今没有治愈的病例，根据病情，采对症治疗的原则，如纠正水、电解质、酸硷失衡，改善微循环障碍，调节植物神经系统功能，抗感染、抗出血、减轻病人痛苫，延长生命。

（3）脑型的治疗原则：
患者多在2-3天内死亡，治疗的目的是减轻病人痛苦，延长病人存活时间。

3．放射病治疗的药物
（1）盐酸胱胺：
近半个世纪以来，抗辐射药物的研究从未间断，然而不尽理想，有的药物效果差，有的时间短，有的毒性大，使用受限制。

辐射损伤的机制是自由基大量生成及其对生物大分子的破坏作用，目前的主要药物均基于抗自由基的作用。

品种如下：
①．半胱胺（mercaptoethylamine，MEA）：小鼠受致死剂量γ线照射前10～15分钟腹腔注射可以提高存活率80％。

临床静脉注射给药，可以减轻放射病的反应。

但此药有效防护期短，毒性大，口服效果差，在空气中不稳定。

②．胱胺（cystamine）：防护效力优于半胱胺，且可口服，化学性质比较稳定。

其副作用是对胃粘膜有一定刺激作用，胃肠病患者忌用。

③．氨乙基异硫脲（aminoethylisothiourea，AET）：其防护作用时间长，能口服，化学性质较稳定，预防效果好。

狗受5Gy γ线照射前静脉注射AET氢溴酸盐125mg/kg，存活90％，对照动物全部死亡。

但人无论口服或注射给药副作用均较大（恶心、呕吐、腹泻、皮肤潮红等），限制了它的使用。

④．氨基丙胺基乙基硫代磷酸单钠盐（WR-2721）：效果明显高于MEA和AET，有效时间约为3小时。

（2）已上市的生物制品
①. rhIL-11：
美国1997年上市，中国2003年上市，国内的商品有“特尔康”。

该产品可增加原始祖细胞向多能干细胞分化，促进红系、粒系、淋巴系的生成，对巨核系细
胞的作用尤为明显，作为临床促进血小板生成的细胞因子。

②. rhG-CSF：
美国1991年上市，中国1999年上市，国内的商品有“瑞血新”。

该产品作用靶点是刺激造血干细胞向定向干细胞分化，促进成熟粒细胞向外周血释放，激活成熟粒细胞功能，延长其寿命。

在临床上用于中性粒细胞减少症。

③rhTPO：
中国2005年上市，国内产品有“特比奥”。

rhTPO是刺激巨核细胞生长及分化的内源性细胞因子，对巨核细胞生成的各阶段均有刺激作用，包括前体细胞的增殖和多倍体巨核细胞的发育及成熟，从而升高血小板数目。

用于治疗实体瘤化疗后所致的血小板减少症。

④rhEPO：
美国1989年上市，中国1998年上市，国内产品有“益比奥”。

rhEPO刺激定向干细胞向成熟红细胞分化，促进成熟红细胞向外周血释放，激活成熟红细胞功能，临床适应症是肾功能不全所致贫血，包括透析及非透析病人、外科围手术期的红细胞动员以及治疗非骨髓恶性肿瘤应用化疗引起的贫血。

⑤rhIL-12治疗放射病的优势：
从以上的分析可以看出，目前的生物制品，作用的靶点在造血干细胞的下游，已经到了定向细胞阶段，特别是rhIL-11仅仅发挥动员剂的作用。

而rhIL-12的靶点在原始的造血多能干细胞，可以对血象进行全面提升。

另外，rhIL-12可结合到小肠粘膜上皮细胞的受体上，防止小肠粘膜脱落，对于极重型骨髓放射病和部分肠型放射病能够起到相关的作用，这是已上市生物制品所不具备的。

4．rhIL-12用于放射病的分析
（1）作用的靶点是造血干细胞
rhIL-11、rhG-CSF、rhTPO以及rhEPO等都不是直接作用于造血干细胞，它们的靶点位于定向阶段，甚至于成熟阶段。

最新的研究资料表明，造血干细胞存在rhIL-12的受体，rhIL-12与受体的结合直接促进造血干细胞的修复和重建。

所以从靶点分析，rhIL-12在抗放射病方面要优于现有的生物制品。

另外，rhIL-12的受体也存在于消化道粘膜，rhIL-12与消化道粘膜受体结合，防止受损的粘膜细胞脱落，改善消化道症状，提高生存几率。

（2）美国猴体试验证明rhIL-12能够提高生存率
美国Neumedicine公司是美国政府大力支持的企业，在IL-12治疗急性放射性疾病方面已经有了商品“HemaMax”。

临床前药效学实验显示HemaMax对致死剂量辐射的小鼠和恒河猴具有空前的生存保护作用。

小鼠8-9Gy全身照射后24小时给予最佳剂量20ng m-HemaMax /只，能明显增加小鼠存活率以及生存时间，我们和军事医学科学院的合作也得出相似的结果。

恒河猴试验表明，HemaMax能够增加血浆促红细胞生成素、IL-15、IL-18和新蝶呤水平。

恒河猴全身照射后24小时给予药能明显增加存活率。

对照组白细胞（中性粒细胞和淋巴细胞）、血小板和网织红细胞计数最低点在第12-14天，用药组显著高于对照组。

这些结果表明，IL-12通过促进造血、促进免疫功能恢复及改善胃肠道功能增加了受照射猕猴的生存率几率。

（3）rhIL-12治疗放射病的定位
rhIL-12有三大特点，即促进造血干细胞重建、保护消化道粘膜，及受辐射以后24小时给药有效。

可用于：
①紧急救治作用：在核辐射泄漏事故发生以后，受辐射照射的人员需在24小时以内用药，以达到紧急救治的作用。

24小时以后用药，随着时间的延移，紧急救治作用随之丧失。

②骨髓型放射病一线药：对于轻度放射病，临床上一般处理是加强营养，注意休息，在此基础上使用rhIL-12，可促进康复；对于中度、重度和极重度放射病，镇静、脱敏止吐、抗感染、防出血，纠正水电解质紊乱等是临床常规对症处理方案。

在对症治疗的基础上，使用rhIL-12可以加快消化道的康复，减轻消化道症状，另一方面促进骨髓造血干细胞的重建和恢复。

③肠型放射病：常规对症治疗和抗辐射药物治疗，迄今未有治愈的病例。

rhIL-12可结合到小肠粘膜上皮细胞的受体上，防止小肠粘膜脱落，改善消化道症状，所以期望在常规治疗的基础上，能够挽救肠型放射病的生命。