肾上腺素能药物

• 1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙 醇硫酸盐 • 1-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-2(tertbutylamino)ethanol sulfate
硫酸沙丁胺醇 Salbutamol Hemisulfate
• 不易被硫酸酯酶和儿茶酚-O-甲基转 移酶破坏，故口服有效，作用持续 时间较长; • 支气管平滑肌的2 -激动剂; • 防治支气管哮喘、哮喘型支气管炎 和支气管痉挛
O CH3O CH3O N N NH2
CH3 OCH 2 C OH CH3 O CH OCH3
N
N C R
R=
O
;
O
; ;
;
CH3
O
• 这个R基团的不同，使它们的药动学性质 有很大的差异
(二) 影响储囊的药物
利舍平(Reserpine)——抗高血压药
8 11 1 13 7 3 14
CH3O
N H H
第十章
肾上腺素能药物
Adrenergic Drugs
肾上腺素 Epinephrine 去甲肾上腺素 Norepinephrine 属儿茶酚胺类 Catecholamines 邻苯二酚: 儿茶酚 Catechol
OH HO HO N HR
肾上腺素: R=CH3 去甲肾上腺素: R=H
肾上腺素 Epinephrine 希腊文[ epi- on + nephros- kidney ]
人的2受体: • 膜内: 7个亲脂性氨基酸残基区段; • 膜内外表面: 亲水性氨基酸残基
第二节 肾上腺素能激动剂 Adrenergic Agonists
一．作用于α-受体或 α-、β-受体的激动剂
(一) α-受体的激动剂
重酒石酸去甲肾上腺素 （Norepinephrine Bitartrate）
酚类药物的还原性 因介质的不同而不同:
•
• •
在碱性介质中，苯氧负离子使自动 氧化加快； 在酸性介质中，还原性减弱 去甲肾上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺 素易生成红色色素，并可进一步聚合成 棕色多聚物。
2. -碳原子的消旋化
HO HO OH C H CH2NHCH3 HO HO H C OH CH2NHCH3
• 去甲肾上腺素、肾上腺素的水溶液因发生 消旋化而降低药效； • 加热或酸性（pH4）条件下，消旋速度更 快
第三节
肾上腺素能拮抗剂 Adrenergic Antagonists
一. 与α-受体相关的药物
(一) 选择性1 -拮抗剂
• 1960年代后期, 选择性1 -拮抗剂 ——抗高血压药； • 它能选择性地阻断突触后膜 1 -受体， 松弛血管平滑肌
普萘洛尔: 用于治疗各种心血管疾病
• • • 最初用于心绞痛; 后来又作为抗心律失常药， 在临床实践中，发现具 抗高血压活性。
氧亚甲基（-OCH2 - ）的重要性
• 在芳环和侧链之间插入氧亚甲基 （-OCH2 - ），带来较高的-拮抗活性; • 从而导代的-拮抗剂 普拉洛尔 Practolol
N
15
4 21 20
H OCH3
18
H CH3OOC
16
17
OOC
OCH3 OCH3
OCH3
•
利舍平使囊胞中神经递质去甲肾上 腺素极度减少，肾上腺素能传递被抑 制，导致血管扩张
二． -拮抗剂
(一) -拮抗剂的发展
Cl CH3 CH CH2NHCH OH CH3
Cl
1950年代，将异丙肾上腺素中2个-OH 用2个-Cl取代，得二氯特诺（DCI）； 这是一个-拮抗剂
去甲肾上腺素的生物合成与代谢(1)
酪氨酸
COOH HO NH2 HO HO
多巴
COOH NH2
多巴胺
HO HO NH2
OH HO HO NHCH3 HO HO
OH NH2
去甲肾上腺素的生物合成与代谢（2）
OH HO HO OH HO HO CHO NHCH3 HO HO OH NH2
COMT MAO
Adrenaline 拉丁文[ad- near + ren- kidney ] Nor: 去甲基 INN的规定的名称为Epinephrine
肾上腺素能药物是对自主神经 系统施加药理作用的物质之一
自主神经系统: 包括神经和神经节，对心脏、 血管、腺体、呼吸系统、内脏器官 和运动肌提供神经支配。
20世纪初发现肾上腺素的活性;
(-)伪~ (1R,2R)
CH3 CH3HN C H
(+)麻黄碱 (+)伪~ (1S,2R) (1S,2S)
CH3 CH3HN HO C H C H HO CH3 H C NHCH3 C H
H C OH
药理活性: 1. 手性, 1R有活性，1R,2S活性较高; 2. 没有3,4-二羟基, 口服, 但活性低 用途与肾上腺素相似：支气管舒张；血管升压； 心脏兴奋剂；鼻充血治疗药
重酒石酸去甲肾上腺素 （Norepinephrine Bitartrate）
• 激动受体, 对受体的作用很弱; • 具很强的血管收缩作用; • 升压,治疗休克
• 本品(左旋体)的药效比右旋体大27倍;
• 120℃加热3分钟或在80～90℃与浓硫酸共 热2小时，均发生消旋化;
• 本品遇光或空气易被氧化变质，应避光保 存及避免与空气接触; • 本品在pH6.5的缓冲液中加碘液，氧化生 成去甲肾上腺素红，用硫代硫酸钠使碘色 消退，溶液显红色。
1940年代，认识到去甲肾上腺素 是交感神经系统末稍真正的神经递质。
第一节 去甲肾上腺素的生物合成、 代谢和作用机理
Biosynthesis， Metabolism， and Action Mechanism of Norepinephrine
一. 生物合成与代谢
去甲肾上腺素是肾上腺素能神经末梢 所释放的主要递质，末梢内的含量约为 细胞体内的3～300倍。 去甲肾上腺素与肾上腺素能或受 体可逆结合，激发生化级联反应，产生 效应器细胞的生理效应。
(二) α-、β-受体激动剂
1．肾上腺素 Epinephrine OH NHCH3 HO
HO
• R-4-[(甲胺基)-1-羟基乙基]-1,2苯二酚 • 肾上腺素虽然也没有口服活性， 但其临床用途比去甲肾上腺素要广得多
• α-激动剂， 收缩血管，升高血压， 用于抢救过敏性休克； • β1-激动剂， 兴奋心肌， 治疗心脏骤停;
CH2NH2 H C OH COOH H C OH HO C H OH OH COOH H2O
• R-(-)-4-(2-氨基-1-羟基乙基)-1,2-苯二酚 R,R-2,3-二羟基丁二酸盐一水合物 • R-(-)-4-(2-Amino-1-hydroxyethyl)-1,2benzenediol R,R-2,3-dihydroxy-butanedionate (1:1) salt monohydrate
丙萘洛尔 Pronethalol
CH3 CH CH2NHCH CH 3 OH
• 用碳桥替代DCI 中3,4二氯得丙萘洛尔， 1962年曾作为临床候选药物，因动物试 验发现致癌，1963年即被撤消
（二）第一个临床成功的-拮抗剂 普萘洛尔 Propranolol
CH3 O OH N H CH3
• 芳环和侧链之间插入 氧亚甲基（OCH2）， • 将侧链从萘环的位移至位
(二) 作用受体与活性
α 去甲肾上腺素 α/β 肾上腺素 α2 β1 β2 升压,休克 同上; 兴奋心脏; 舒张支气管 可乐定;甲基多巴 降压 多巴酚丁胺 强心药 沙丁胺醇 舒张支气管, 哮喘
(三) 稳定性 1. 自动氧化性
• 酚类药物，特别是多元酚类药物都有 较强的还原性； • 具儿茶酚胺类结构的肾上腺素能激动 剂有两个邻位酚羟基，苯环上电子密 度高，极易自动氧化而呈色
三. β1-受体激动剂
多巴酚丁胺 Dobutamine
HO HO CH2CH2NH CHCH2CH2 CH3 OH
• 多巴胺的衍生物; • 强心药; • 优于异丙肾上腺素, 安全
四． β2-受体激动剂
1.
HOCH2
HO
硫酸沙丁胺醇 Salbutamol Hemisulfate
1 H2SO4 2
CH CH2NHC(CH3)3 OH
CH3 O OH N H CH3
• 选择性抑制心脏的 兴奋； • 这个发现导致新的 认识：即-拮抗剂 并不都是一样的
HN O
CH3
通用规则：
4-取代药物是选择性-拮抗剂 • 一般-拮抗剂 (Genaral -antagonists) 有2 -受体拮抗活性，引起哮喘等副 作用； • 选择性-拮抗剂 (Selective -antagonists) 对心脏的1受体有高选择性
• β2 -激动剂， 支气管舒张， 缓解哮喘
2．麻黄碱 Ephedrine
• 是从几种麻黄属植物分离出来的 天然产物; • 1887年从中国草药麻黄中分离并 结晶出纯的麻黄碱，临床应用 早于去甲肾上腺素和肾上腺素
(-)麻黄碱* (-)伪~ (1R,2S) (1R,2R)
CH3 H C NHCH3 H C OH CH3HN CH3 C H
（四）-拮抗剂的结构特征 与选择性
CH3O HO OH NH2
MAO(Monoamine oxidase) 单胺氧化酶; • COMT(Catechol-O-methyltransferase) 儿茶酚-O-甲基转移酶; • AR 醛还原酶; AD 醛氧化酶
•
二. 受体的结构与分类
• 1948年Ahlquist将肾上腺素能受体分 为-受体和-受体; • -受体分为1和2亚型； • -受体分为1和2亚型
(+)麻黄碱 (+)伪~ (1S,2R) (1S,2S)