体外诊断试剂相关标准和检验中存在的问题共67页文档
体外诊断试剂临床试验存在的问题与分析
体外诊断试剂临床试验存在的问题与分析摘要：为了确保药物的安全性和有效性，对药物的安全性和有效性进行全面的评估，必须确保药物的有效性和有效性，而对药物进行监测是对药物的有效性和有效性进行检验的一种管理方法。
文章通过对临床试验中出现的一些比较有代表性的问题，从临床试验的准备、伦理审查和临床试验的实施等几个角度进行了剖析，找出了这些问题存在的深层原因，从而为临床试验的规范化提供了一些对策。
关键词：体外诊断试剂；临床试验；监督检查1体外诊断试剂临床试验检查关注点1.1开展体外诊断试剂临床试验的医疗器械临床试验机构从事体外诊断试剂的，必须满足《医疗器械临床试验机构条件和备案管理办法》的要求，按照医疗器械管理的试剂临床试验应在二级甲等以上资质的医疗机构。
此外，还可以在中心血站、非医疗机构如血液中心、设区的市级以上疾病预防控制机构、戒毒中心等进行，但必须满足备案管理办法中的有关规定。
1.2伦理方面在体外诊断试剂的临床实验中，在进行伦理审核时，必须充分考量各种类型的实验所使用的样品给受试者带来的危险，以保证受试者（或其监护人）符合规定的知情同意书，并防止受试者承担不合理的实验风险。
此外，由于一些体外诊断试剂临床试验的检测样品来自于医院检测的残留样品，因此，在对这一类项目进行审核的时候，伦理委员会是否应当对其进行签字，以及怎样才能得到它的知情同意，以及签字知情同意书的方式，都应当与有关的法律法规相一致。
1.3临床试验试剂和仪器管理用于测试的体外诊断试剂、对照试剂、第三方试剂以及与之相配合使用的其它试剂和仪器、设备等，在运输、使用、储存等方面都要遵守有关规定。
用于实验的EBR，应当提供EBR和EBR的原产地证明，EBR和EBR在EBR和附件中的EBR的环境下制造；试剂的名称、规格型号、批号或者序列号、生产日期等信息，试剂的接收、储存、分发、使用、回收及剩余的数量具体的处理情况等应该有相应的记录，试剂的运输和储存应该与说明书及方案的要求相一致。
体外诊断试剂生产质量管理体系核查常见缺陷分析
体外诊断试剂生产质量管理体系核查常见缺陷分析【摘要】目的：分析和探讨体外诊断试剂生产企业体系核查过程中发现的常见缺陷及体系核查要点，为体外诊断试剂生产企业质量管理体系的改进方向提供对策，并为监管人员的关注重点提供参考。
方法：汇总整理近5年来本人参与的体外诊断试剂生产企业体系核查中发现的常见缺陷，分析并提出检查要点。
结果和结论：体外诊断试剂生产企业体系核查的常见缺陷主要集中在“厂房与设施”、“设备”等7大方面，分析并归整出现场检查关注重点11个。
【关键词】体外诊断试剂；体系核查；常见缺陷；检查要点0引言在我国，按照医疗器械管理的体外诊断试剂，是指在疾病的预测、预防、诊断、治疗监测、预后观察和健康状态评价的过程中，用于人体样本体外检测的试剂、试剂盒、校准品、质控品等产品，可以单独使用，也可以与仪器、器具、设备或者系统组合使用[1]。
按照规定，体外诊断试剂注册人、备案人应当应当建立与产品研制、生产有关的质量管理体系，并保持有效运行，加强体外诊断试剂全生命周期质量管理，对研制、生产、经营、使用全过程中的体外诊断试剂的安全性、有效性和质量可控性依法承担责任。
由于体外诊断试剂在疾病预防、临床诊断、治疗后疗效评价和不良反应监测等方面发挥着不可替代的作用，因此体外诊断试剂的质量，包括灵敏性、特异性、准确性和稳定性等方面对保障人民群众的安全健康至关重要[2]。
然而，由于体外诊断试剂产品种类多、技术门槛高、涉及交叉学科多，这些因素对体外诊断试剂产品的质量管理带来了一定的挑战[3]。
本文对2018年上半年以来，本人参加的历次体外诊断试剂生产企业体系核查进行了回顾性分析，对核查中的常见问题和检查要点进行探讨，以期为相关生产企业的改进方向提供对策，并为监管人员的关注重点提供参考。
1 体系核查数据分析体外诊断试剂作为相对特殊的医疗器械产品，监管人员在对其生产企业开展体系核查时，依据的是相对独立的检查依据。
自2015年《医疗器械生产质量管理规范附录体外诊断试剂》以及《医疗器械生产质量管理规范体外诊断试剂现场检查指导原则》发布并实施以来，本人近5年共参与了二十余次体系核查，共发现130个缺陷项，分布在“机构和人员”、“厂房与设施”、“设备”等十一大板块。
体外诊断试剂产品全生命周期监管常见问题分析与建议
体外诊断试剂产品全生命周期监管常见问题分析与建议随着我国医疗卫生事业的快速发展、医疗技术水平的不断提高及临床诊断的需要，体外诊断试剂及临床检验仪器得到了越来越广泛的应用，新产品、新技术层出不穷。
体外诊断试剂直接关系到疾病性质的定位、病情程度的把握、治疗方案的选择及治疗预后的评判，与民众生命安全和健康关系重大，因此，体外诊断相关产品的安全有效性显得尤为重要。
其中，上市前的技术审评、规范检查，上市后的不良事件监测、飞行检查及再评价等贯穿了产品全生命周期的监管过程。
本文站在监管者的角度，对体外诊断相关产品在全生命周期监管中遇到的常见问题进行了汇总分析，并提出了相应的监管建议。
1，体外诊断试剂相关产品上市前监管审评环节常见问题分析按照我国医疗器械监管法规要求，体外诊断试剂产品在上市前应进行注册审评审批，拟上市产品应符合《医疗器械监督管理条例》、《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局第5号）、《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局第6号）、国家食品药品监督管理总局《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（2014年第44号）等相关配套法规规章文件的要求。
在技术审评过程中，我们发现，我省的二类体外诊断试剂申报产品发现常见问题如下：（1）产品名称：不符合命名规则或习惯，夹杂英文表述。
（2）注册单元划分：多项联检项目协同诊断意义不明确；已获得注册证的多项联检项目，注册申请人试图通过许可变更途径新增与预期用途无关的检测项目；单项检测项目与多项检测项目混在一个注册单元中；单试剂与双试剂混在一个注册单元中；药敏、培养基等产品注册单元划分不够规范。
（3）综述资料：缺少有关生物安全性方面的说明及证明性文件。
（4）研究性资料：研究所用材料的来源不清，评价指标、计算和统计方法不明确；校准品溯源链断裂，质控品未提供在所有适用机型上的定值资料；阳性判断值或参考区间的样本选择与分类统计未依据产品特性充分考虑性别、年龄、地域等差异；参考区间验证结论与统计学分析结果不一致时，盲目追求与参考文献的一致性；稳定性研究资料中缺少运输稳定性、开瓶稳定性、复溶稳定性及多次冻融的研究资料；长期稳定性研究试验的起始时间为原材料采购时间或半成品检验时间，生产日期、效期、失效日期等概念不清。
体外诊断试剂与设备临床要求与常见问题
校准品
组成：含定 量的离子成 分。
用途：用于 血气工程检 测时校准曲 线的建立。
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IVD
伦理 要求
临床试验根本要
求
• 符合伦理学准那么，获得临床机构伦理委员会同意。
• 样本获得的带来的风险、试验结果带来的风险
• 保护受试者权益、平安、安康、隐私。
机构 人员
• 参考144号文。 • 三类3家；二类2家。 • 机构资质：总局资质认可。 • 能力匹配〔专业、人员、仪器设备〕。
保证样本量充分，样本分布相对均衡
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IVD
临床试验设计--新研制
产品
样
本
量
最低样本量要求〔产品注册〕：
三类：1000 其中
核酸扩增方法检测病原体：500
麻醉、精神、医用毒性药物检测：500流式试剂：500
组化试剂〔治疗用药相关、新的临床意义〕：1000
组化试剂〔多指标综合诊治的标志物之一，与辅助诊
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IVD 临床试验资料要 求
临床试验报告 〔一〕首篇 1.封面标题；
第三十二页，共81页。
IVDห้องสมุดไป่ตู้
临床试验资料要 求 临床试验报告
〔二〕正文内容和报告格式
引言
研究目的
试验管理
试验设计
试验总体设计及方案的描述
试验设计及试验方法选择
〔1〕样本量及样本量确定的依据。 〔2〕样本选择依据、入选标准、排除标准和剔除标准。
同类产品
阳性
阴性
a
b
c
d
a+c
b+d
合计 a+b c+d n（a+b+c+d）
体外诊断试剂风险分析报告
体外诊断试剂风险分析报告一、背景介绍体外诊断试剂是用于识别特定疾病或状况的一种医疗设备或物质，常被用于临床实验室过程中。
随着医疗技术的不断发展，体外诊断试剂在疾病预防、诊断和治疗中扮演着重要的角色。
然而，由于不当使用或制造不符合质量标准的体外诊断试剂，可能会存在一定的风险。
二、风险评估1.产品质量问题：由于制造过程中的质量控制不严格或原材料不符合要求，体外诊断试剂可能存在质量问题。
这可能导致诊断结果不准确，给患者带来误诊或延误诊断的风险。
2.指引与规范不合理：3.不当使用：三、风险控制措施为了减少体外诊断试剂使用过程中的风险，应采取以下措施：1.强化生产质量控制：企业在试剂的生产过程中应建立符合国家质量标准和国际认证要求的质量控制体系，确保原材料的合格性和产品的准确性。
2.加强指引与规范的制定和实施：有关体外诊断试剂的指引与规范应建立科学、严谨的标准，并定期更新和完善，确保其合理性和可操作性。
4.加强设备维护和管理：四、风险监控和管理1.进行风险识别和评估：定期对体外诊断试剂的使用过程进行风险识别和评估，及时发现潜在风险并进行处理。
2.建立风险管理措施：制定疾病防控制度和新技术应用规范，明确体外诊断试剂使用的管理要求和操作指南，并加强对相关人员的培训。
3.加强风险信息的收集和反馈：建立健全的风险信息收集和反馈机制，及时了解潜在的风险信息并采取相应措施。
4.加强监管和执法：加强对体外诊断试剂生产企业和使用者的监管，对不符合质量标准或存在安全风险的试剂进行严肃处理。
五、结论1.世界卫生组织（WHO），《体外诊断试剂和医疗器械安全性管理》2.中国食品药品监督管理总局，《医疗器械监督管理条例》3.美国药品和食品管理局（FDA）。
二类体外诊断试剂标准编写要求及常见问题
a
规范性引用文件
其它
YY/T0501-2004 尿液分析质控物 YY/T1195-2011 血清总蛋白参考测量程序 YY/T0638-2008 体外诊断医疗器械 生物样品中量的测量 校准 品和控制物质中酶催化浓度赋值的计量学溯源性 GB/T21415-2008 体外诊断试剂 生物样品中量的测量 校准品 和控制物质赋值的计量学溯源性
交叉反应物应当有可能存在于待测样本中
常见问题
有的交叉反应物规定没有实际意义 测试次数偏少
25
a
最低检测限
一般要求
零校准品或样本稀释液10次 以一定概率可被声明与零有差异的被测量的最低值 常见问题 注意两者区别
26
a
阴/阳性符合率
一般要求
建议使用国家参考品，若该诊断试剂没有国家标准品（参考 品），可以使用企业参考品，企业参考品的制备应有规范的质 量控制程序
举例：人绒毛膜促性腺激素检测试剂中重复性要求测最低检测限 浓度的质控品10次，有企业用高浓度质控品，不合理
检测次数：每个水平一般不少于10次，血红蛋白干化学法标准为 20次
常见问题
测试水平：未按国标、行标执行，如YY/T1194-2011 α-淀粉酶测定
试剂盒（连续监测法）规定浓度水平为参考范围上限的血清
比对试验：指定的对比系统应明确，质量较好的已上市同类试剂； 样本浓度应在方法的线性范围内，覆盖医学决定水平。
回收试验：加入待测物标准液（加入的待测物标准液体积一般在样本体积的10% 以内）或纯品
浓度水平：有国标、行标的按国标、行标规定，未规定的尽量接近医学决定水 平
部分产品有特殊规定，如YY/T1214-2013 HCG定量标记免疫分析试剂盒
常见问题
陕西省体外诊断试剂批发企业GSP认证中存在的问题及对策
Ｖｏ １ ． ２ ２ ， Ｎｏ ． ２ ２ ， Ｎｏ ｖ ｅ ｍｂ ｅ ｒ ２ ０， ２ ０１ ３
Ｃｈｉ ｎ ａ Ｐｈ ａ ｒ ｍａｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ ｓ
中回荔
・
食 品 药 品 监管 ・
Ｆ ｏ ｏ ｄ ａ ｎ ｄ Ｄ ｒ ｕ ｇ Ａｄ ｍｉ ｎ ｉ 用 水 验 证 的基 本 思 路 是 ， 证 明水系统在操 作情况下 ， 工 艺用水的质量与预期设计一致 。 因此 ， 验 证 必须 用 文 件证 明 ， 当根 据设 计 的 操 作 方 法 和 规 程 管 理 工 艺 用 水 系统 时 ， 系 统 能 稳 定 地 生
定 了医学实验室一般试剂配制 、 仪器及器械清洗用水的要求及试
验方 法 ， 相应体 外诊断试剂生产 中用水可参照 ， 且 标 准 规 定 了 用
产出一定数量和质量 的水 。 纯化水和注射用水 （ 包括 清洁蒸气 ） 是
两个独立 的系统 ， 应单独进 行验证 。 但 纯 化 水 和 注 射 用 水 制 备 系 统 的 预 处 理设 备 往 往 是 共 用 的 ， 故这些 预处理设备 的安装确认 、 运 行 确 认 可 以 一 起 完成 。 验 证 通 常 要 进 行 适 当 的挑 战 性 试 验 。 工 艺 用 水 系 统 最 大 的 问题 在 于 微 生 物 及 细 菌 内毒 素 ， 但 对 水 系统 人 为地 接 种 微 生 物 或 加 入 细 菌 内毒 素 是 不 切 实 际 的试 验 方 法 。 美 国
中图分类号 ： Ｒ ９ ５ ４ 文献标识码 ： Ａ 文章 编 号 １ ０ ０ ６— ４ ９ ３ １ （ ２ Ｏ １ ３ ） ２ ２—０ ０ ０ ７—０ ２
体外诊断试剂申报要求及常见问题课件
根本法律法规及知识储藏重要性
4．标准 GB/T 21415-2008?体外诊断医疗器械 生物样
品中量的测量 校准品和控制物质赋值的计 量学溯源性? GB/T 26124-2011?临床化学体外诊断试剂?等 约50几项。
根本法律法规及知识储藏重要性
5．指导原那么 C反响蛋白测定试剂盒注册技术审查指导原那么2016年修订版 β2-微球蛋白检测试剂盒〔胶乳增强免疫比浊法〕注册技术审查指导原那么 白蛋白测定试剂〔盒〕注册技术审查指导原那么 促甲状腺素检测试剂注册技术审查指导原那么 大便隐血〔FOB〕检测试剂盒〔胶体金免疫层析法〕注册技术审查指导原那
么2016年修订版 乳酸脱氢酶测定试剂盒注册技术审查指导原那么 糖化血红蛋白测定试剂盒〔酶法〕注册技术审查指导原那么 唾液酸检测试剂盒〔酶法〕注册技术审查指导原那么
资料申报前需准备的事项-产品命名
?方法?第二十一条中规定，体外诊断试剂的命名应当遵循以下原那 么：体外诊断试剂的产品名称一般可以由三局部组成。第一局部： 被测物质的名称；第二局部：用途，如诊断血清、测定试剂盒、 质控品等；第三局部：方法或者原理，如酶联免疫吸附法、胶体 金法等，本局部应当在括号中列出。大局部产品均应遵循此原那 么，如：载脂蛋白A1检测试剂盒〔免疫透射比浊法〕。
第44号) 关于医疗器械〔含体外诊断试剂〕注册申报有关问题的公告〔2014年第129
号〕 国家食品药品监视管理总局关于医疗器械临床试验备案有关事宜的公告
〔2015年第87号〕 关于发布医疗器械生产质量管理标准附录体外诊断试剂的公告〔2015年第
103号〕 关于医疗器械延续注册申请过渡期相关问题的公告〔2015年第143号〕
根本法律法规及知识储藏重要性
注册申报人员应具备的根本能力
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❖ 抗生素药敏纸片 ❖ 人绒毛膜促性腺激素（HCG ）定量测定试剂盒
（化学发光免疫分析法） ❖ 促卵泡生成激素（FSH ） 定量测定试剂盒（化学
发光免疫分析法） ❖ a ---淀粉酶 ❖ 血清总蛋白测定参考方法
❖ GB 19781 一2019医学实验室 安全要求
❖ GB/T 21415一2019体外诊断医疗器械—生物源性样 品中量的测量—校准品和质控物质赋值的计量学溯源性
❖ GB/T21919一2019检验医学—参考测量实验室的要 求
❖ GB /T22576一2019医学实验室—质量和能力的专用 要求
SAC /TC 136归口并已发布的 行业标准
❖ YY0027—1990电热恒温培养箱 ❖ YY0088—1992微量进样器 ❖ YY0156—1994微量振荡器 ❖ YY91037—2019电热恒温水浴锅 ❖ YY91038—2019恒温水槽 ❖ YY/T0456.1—2019血细胞分析仪应用试剂
第1部分：清洗液 ❖ YY/T0456.2—2019血细胞分析仪应用试剂
❖ YY /T 0639一2019体外诊断医疗器械 制造商为 生物学染色用体外诊断试剂提供的信息
❖ YY /T 0638 一2019体外诊断医疗器械—生物源性 样品中量的测量—校准品和质控物质中酶催化浓度 赋值的计量学溯源性
❖ YY /T 0653一2019血液分析仪 ❖ YY /T 0654一2019全自动生化分析仪 ❖ YY /T 0658一2019半自动凝血分析仪 ❖ YY /T 0659一2019全自动凝血分析仪 ❖ YY /T 0655一2019 干式化学分析仪 ❖ YY /T 0656一2019 自动化血培养系统 ❖ YY /T 0657一2019 医用离心机
条件 ❖ YY/T0501—2019尿液分析质控物
❖ YY /T0588一2019流式细胞仪通用技术条件
❖ YY0569 一2019生物安全柜
❖ YY /TO589一2019电解质分析仪通用技术条件
❖ YY /T0014一2019半自动生化分析
❖ YY 0648 一2019测量、控制和试验室用电气设备 的安全要求第2一101部分：体外诊断（IVD） 医 用设备的专用要求
❖ 前列腺特异性抗原定量测定试剂（盒） ❖ 体外诊断用蛋白质微阵列芯片 ❖ 生物芯片用醛基基片 ❖ 体外诊断用DNA 微阵列芯片 ❖ 激光共聚焦扫描仪 ❖ 人绒毛膜促性腺激素检测试剂（胶体金免 ❖ 疫层析法）的技术要求 ❖ 全自动发光免疫分析仪
SAC /TC136归口并已发布的 国家标准
❖ GB / T 18990一2019促黄体生成素检测试纸 （胶体金免疫层析法）
第2部分：溶血剂
❖ YY/T049—2019医用外科口罩技术要求 ❖ YY/T0032—2019血红蛋白计 ❖ YY/T0087—2019电泳装置 ❖ YY/T0475—2019尿液化学分析仪通用技术条件 ❖ YY/T0478—2019干化学尿液分析试纸条通用技术
❖ GB 19082 一2009医用一次性防护服技术要求 ❖ GB 19083 一2019医用防护口罩技术要求 ❖ GB/T 19634一2019体外诊断检验系统自测用血糖监测系
统通用技术条件 ❖ GB/T 19702一2019体外诊断医疗器械生物源性样品中
量的测量 参考测量程序的说明
❖ GB/T 19703一2019体外诊断医疗器械生物源性样品 中量的测量 参考物质的说明
2009—2019 年国家标准立项汇总
❖ 临床实验室检验和体外诊断医疗系统一制造商提供 的信息（标识）第一部分：术语、定义和通用要求
❖ 临床实验室检验和体外诊断医疗系统一制造商提供 的信息（标识）一第2部分：专业用体外诊断试剂
❖ 临床实验室检验和体外诊断医疗系统一制造商提供 的信息（标识）一第3部分：专业用体外诊断仪器
❖ 酶联免疫吸附法检测试剂盒 ❖ 流式细胞仪用单克隆抗体试剂 ❖ 医学实验室质量管理术语 ❖ 核酸扩增检测用试剂（盒） ❖ 聚合酶链反应分析仪 ❖ 人类白细胞抗原（HLA）分型测定试剂盒
（聚合酶链反应一序列特异性引物法）
❖ 糖类抗原CA15一3定量测定试剂（盒）（化学发光免 疫分析法）
❖ 糖类抗原CA19一g定量测定试剂（盒）（化学发光免疫 分析法）
交流的主要内容
❖ 体外诊断试剂的相关标准
2009年完成的行业标准 2019年申报的行业标准 2009-2019国家立项标准 SAC/TC的相关标准 行业标准的整理工作
❖ 检测中存在的问题
样品的准备、备案及送检 检测中存在的问题
2009年完成行业标准汇总
❖ 临床实验室检测和体外诊断系统― 感染病原体敏感性试验 与抗菌剂敏感性试验设备的性能评价第2部分：抗菌剂敏感 性试验设备的性能评价
❖ 半自动化学发光免疫分析仪
❖ 免疫组织化学试剂盒
❖ 糖类抗原CA50定量测定试剂（盒）
（化学发光免疫分析法）
❖ 糖类抗原CA72一4定量测定试剂（盒）（化学发光免 疫分析法）
❖ 肿瘤标志物定量测定试剂（盒）
（化学发光免疫分析法）
2019年申报行业标准汇总
❖ 呼吸防护设备---半罩式颗粒过滤防护口罩---要求 测试 标志中8.5泄露（口罩密合性）
❖ 临床实验室检验和体外诊断医疗系统一制造商提供 的信息（标识）一第4部分：自测用体外诊断试剂
❖ 临床实验室检验和体外诊断医疗系统一制造商提供 的信息（标识）一第5部分：自测用体外诊断仪器
❖ 医学实验室---ISO 15189: 2019实验室实施指南
❖ POCT---质量和能力的要求
2019年SAC /TC136报批标准 （尚未发布）
❖ 血红蛋白干化学测试系统通用技术要求 ❖ 凝血酶时间检测试剂（盒） ❖ 活化部分凝血活酶时间检测试剂（盒） ❖ 凝血酶原时间检测试剂（盒） ❖ 纤维蛋白原检测试剂（盒） ❖ 癌胚抗原定量测定试剂（盒） ❖ 肿瘤相关抗原CA125定量测定试剂（盒） ❖ 甲胎蛋白定量测定试剂（盒）（化学发光免
疫分析法）